Определение

Синдром Ангельмана — это редкое нейрогенное генетическое заболевание, которое относится к нарушениям нейроразвития. Это классический пример геномного импринтинга — явления, при котором экспрессия определенных генов зависит от того, с какой хромосомы они были унаследованы. Основные проявления синдрома Ангельмана — интеллектуальные нарушения, атаксия, двигательная активность, схожая с «кукольными движениями», а также расстройства сна и гиперактивность.

Впервые синдром был описан в 1965 г. британским педиатром Гарри Ангельман (Harry Angelman). Он выделил три случая детей с общими признаками — трудности в обучении, отсутствие или минимальное развитие речи, атаксия, судорожные движения, а также выраженная жизнерадостность и дружелюбие. Эти симптомы послужили основой для дальнейших исследований и уточнений диагноза.

Одним из ключевых шагов в понимании патогенеза синдрома Ангельмана стало открытие 1987 г., когда с использованием метода высокоразрешающего бэндинга хромосом de novo была выявлена микроделеция в длинном плече 15-й хромосомы (регион 15q11–13). Эти делеции стали основным молекулярным маркером синдрома, но позднее было установлено, что кроме делеций существуют и другие механизмы, ведущие к развитию синдрома Ангельмана в этой же хромосомной области.

Частота синдрома Ангельмана составляет 1:20 000–1:12 000 живорождений. Синдром Ангельмана не имеет гендерных различий, мужчины и женщины болеют им в равной степени. Однако многие случаи синдрома Ангельмана могут оставаться недиагностированными из-за недостаточной регистрации случаев и неправильной диагностики (Madaan M. et al., 2023).

Причины синдрома Ангельмана

Синдром Ангельмана вызван патологическим отсутствием экспрессии гена UBE3A на материнской хромосоме в сочетании с физиологическим геномным импринтингом или подавлением экспрессии на отцовской хромосоме в нейронах.

Ген UBE3A является примером импринтированного гена, поскольку его экспрессия зависит от родительского происхождения хромосомы. Отцовский ген UBE3A импринтируется преимущественно в нейронах и имеет некоторый уровень экспрессии в остальных органах.

В большинстве случаев синдрома Ангельмана вызывается спорадической мутацией de novo на материнской хромосоме в области 15q11-q13, которая содержит ген UBE3A. В около 70–75% случаев причиной синдрома Ангельмана является материнская делеция в этой области хромосомы. 2–3% случаев обусловлены отцовской однородительской дисомией, в 3–5% случаев причиной являются дефекты в центре импринтинга, а около 5–10% случаев связаны с точечной мутацией в аллеле материнского гена UBE3A.

Ген UBE3A кодирует убиквитинлигазу, называемую E6-ассоциированным белком (E6-associated protein (E6-AP)). E6-AP критически важен для функционирования убиквитин-протеасомного пути, который необходим для нормального функционирования нейронов и синаптической пластичности. Мутация, приводящая к потере функции, в гене UBE3A вызывает нарушение убиквитин-протеасомной деградации многих белков.

Основные мишени E6-AP включают такие белки, как p53, p27, Arc и эффексин-5:

P53 и p27 играют ключевую роль в регуляции выживания нервных клеток;
повышение уровня Arc — усиливает интернализацию AMPA-рецепторов на поверхности клеток, что нарушает постсинаптическую передачу;
повышенная экспрессия эффексин-5, который регулирует формирование синапсов, может снижать плотность синапсов, что, в свою очередь, нарушает процесс синаптической пластичности и ремоделирования синапсов.

Повышение уровня Arc и эффексина-5 нарушает синаптическую активность, что приводит к неврологическому дефициту и объясняет когнитивные и двигательные нарушения при синдроме Ангельмана.

Результаты исследований на мышиных моделях синдрома Ангельмана, в которых проводится нокаут материнского гена UBE3A, демонстрируют атаксию, судороги, уменьшение размера головного мозга и двигательные нарушения. Эти модели также показывают дефицит долговременной потенциации гиппокампа, что объясняет нарушения памяти и обучения у пациентов с синдромом Ангельмана. Кроме того, в нескольких подобных экспериментах выявлены аномалия дендритов и снижение плотности дендритных шипиков. Это может также объяснять двигательные и когнитивные нарушения при синдроме Ангельмана.

Существует 4 основных механизма, которые могут привести к потере функции гена UBE3A. К ним относятся делеция, мутация, импринтинг и однородительская дисомия (унаследование двух копий хромосомы от одного родителя).

Из всех этих механизмов делеция приводит к наиболее тяжелым клиническим проявлениям. К ним относят глобальную задержку развития, микроцефалию, судороги, отсутствие речи и окулокутанную гипопигментацию. Повышенная предрасположенность к судорогам объясняется тем, что при делеции удаляются некоторые гены, связанные с гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)-ергической системой, которая регулирует нейронную активность. Гипопигментация кожи и глаз может быть связана с удалением генов OCA1, а также с регуляторным воздействием гена UBE3A на ген MC1R, который отвечает за пигментацию (Madaan M. et al., 2023).

Симптомы синдрома Ангельмана

У большинства пациентов с синдромом Ангельмана пренатальный и родовой анамнез обычно нормальны, без серьезных врожденных пороков развития. Окружность головы при рождении также часто находится в пределах нормы.

Основные признаки синдрома Ангельмана:

нарушения движений и равновесия (атаксия);
нарушения речи (отсутствует или минимальный уровень);
задержка психомоторного развития;
неадекватные приступы смеха с хлопаньем руками (по типу «счастливой куклы»);
судороги.

Задержка психомоторного развития выявляется в возрасте 6–12 мес. Важно отметить, что у большинства пациентов с синдромом Ангельмана отсутствует регресс в развитии — потеря ранее приобретенных навыков не отмечается. В возрасте младше 3 лет возможна микроцефалия, однако не всегда. Это состояние чаще диагностируют у пациентов при делеционном подтипе синдрома Ангельмана.

Нарушение речи

Нарушения речи у пациентов с синдромом Ангельмана могут проявляться в виде минимального использования слов или их полного отсутствия. В то же время рецептивные языковые навыки (способность воспринимать и понимать речь) и невербальное общение развиваются значительно лучше, чем экспрессивные языковые навыки (умение говорить и использовать слова). Это подчеркивает важность работы с речевыми нарушениями в рамках логопедической терапии.

У детей с синдромом Ангельмана речевые навыки развиваются с задержкой. В возрасте 10–18 мес может появиться одно слово, например, «мама», но оно часто используется неразборчиво. Гуление и лепет у младенцев часто отсутствуют или сильно снижены.

Дети старшего возраста и взрослые с синдромом Ангельмана способны общаться с помощью жестов, например указывая на объекты или части тела, а также используя коммуникационные доски.

Нарушения движений и равновесия

Большинство детей с синдромом Ангельмана не способны самостоятельно передвигаться в возрасте младше 3 лет, а некоторые не начинают ходить вовсе и остаются прикованными к инвалидной коляске. При ходьбе отмечается атактическая походка, часто на цыпочках, с резкими движениями рук, иногда с руками, поднятыми и согнутыми в локтях.

В возрасте младше 12 мес может фиксироваться тремор, который связан с усилением глубоких сухожильных рефлексов. Дети с легкими нарушениями могут ходить довольно нормально или иметь легкие формы нарушения походки — походку на цыпочках или подпрыгивающую походку. В некоторых случаях отмечается наклон вперед при ходьбе. Положение стоя может вызывать тревогу или ригидность.

Средний возраст начала ходьбы составляет 2,5–6 лет. Дети с тяжелой степенью нарушения имеют дергающуюся, роботоподобную, скованную походку с широко расставленными ногами, поднятыми и согнутыми руками, с пронированными предплечьями.

Часто у пациентов с синдромом Ангельмана появляются нерегулярные произвольные движения, которые могут быть слабо координированы. В легкой форме такие движения могут проявляться как легкие подергивания, в более тяжелых случаях — как некоординированные и грубые движения, что мешает доставанию предметов, приему пищи и ходьбе.

Неспособность к самостоятельной ходьбе может быть следствием нестабильности, вызванной тремором, эпилепсией, нарушением зрения, нарушением мышечного тонуса или проблемами с равновесием. Около 10% детей не могут самостоятельно передвигаться.

Судороги

Начало приступов обычно приходится на возраст 1—3 года, но может происходить в любом возрасте. Большинство приступов проявляется к 5-летнему возрасту. У 90% пациентов диагностируют эпилепсию, особенно у тех, у кого есть делеция 15q11.2-q13.

Приступы обычно связаны с генерализованными, несколько специфическими изменениями на электроэнцефалограмме (ЭЭГ):

пробежками высокоамплитудной дельта-активности с прерывистыми спайковыми и медленноволновыми разрядами (иногда отмечаемыми как зазубренный дельта-паттерн);
пробежками ритмической тета-активности на широкой области;
пробежками ритмической острой тета-активности 5–6 Гц/с в задней трети головы, образующей комплексы с небольшими спайками.

Эти приступы обычно слабо выражены или фиксируются только при закрытии глаз.

Типы приступов у пациентов с синдромом Ангельмана могут быть очень разнообразными. Наиболее часто выявляют:

миоклонические приступы (быстрые подергивания);
атонические приступы (потеря тонуса мышц, падение);
генерализованные тонико-клонические приступы (судороги);
атипичные абсансы (периоды потери сознания без двигательных нарушений).

Множественные типы приступов фиксируются у 50% пациентов. Инфантильные спазмы отмечают редко. Приступы могут сохраняться и во взрослом возрасте.

У детей и взрослых может возникать бессудорожный эпилептический статус. Этот тип состояния может быть не распознан клинически, но может быть связан с потерей навыков развития и снижением сознания и длиться часами или даже днями. Наиболее распространенным является атипичный абсанс или миоклонический тип неэпилептического судорожного синдрома, проявляющийся снижением бдительности, атипичным абсансным статусом, атоническим запрокидыванием головы, гипотонией и/или миоклоническими движениями.

От истинных эпилептических приступов следует отличать неэпилептический миоклонус (НЭС), также называемый кортикальным миоклонусом. НЭС может включать подергивания, тикоподобные или судорожные движения без явного нарушения сознания и без эпилептиформных изменений на ЭЭГ. НЭС обычно диагностируют у подростков и молодых людей.

Нарушение сна

У пациентов с синдромом Ангельмана также могут быть расстройства сна:

частые и ранние пробуждения;
диссомнии (трудности с засыпанием или поддержанием сна);
фрагментированные и нерегулярные циклы сна и бодрствования;
деструктивное ночное поведение, такое как периоды смеха, и связанные со сном судороги.

На проблемы со сном также влияют запоры, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и сколиоз. Нарушения сна могут улучшаться с возрастом. У ряда пациентов с синдромом Ангельмана, несмотря на возраст, по-прежнему сохраняется потребность в совместном сне, что способствует улучшению качества сна и уменьшению ночных пробуждений.

Трудности при кормлении и нарушения работы желудочно-кишечного тракта

У младенцев с синдромом Ангельмана могут развиваться затруднения при кормлении грудью или кормлении из бутылочки, что связано с нарушением сосания и гипотонией. У около 50% детей фиксируются такие трудности, особенно у детей с делецией 15q11.2-q13. У около 10–15% больным необходима гастростомическая трубка или назогастральный зонд.

У 45–65% детей диагностируют гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), что приводит к плохому увеличению массы тела и рвоте у младенцев. Родители могут сначала заметить затрудненное глотание или срыгивание, затрудненное дыхание, рвотные позывы, выгибание спины, отказ от приема пищи, боль и дискомфорт во время кормления.

Также у пациентов с синдромом Ангельмана возможна циклическая или прерывистая рвота. При всех генетических подтипах синдрома Ангельмана с распространенностью 20–50% характерна гиперфагия (повышенный аппетит). Другие симптомы нарушения работы желудочно-кишечного тракта — твердый или жидкий стул, плохой или ухудшенный аппетит, боль в животе.

Косоглазие и другие нарушения зрения

Частота косоглазия составляет 40–50%, независимо от молекулярной причины. Косоглазие также чаще выявляют при генетических заболеваниях, которые вызывают гипопигментацию глаз, поскольку пигмент сетчатки имеет критическое значение для нормального развития зрительного пути. У пациентов с синдромом Ангельмана могут диагностировать гипопигментацию радужной и сосудистой оболочки, но не центральной ямки.

Другие возможные офтальмологические нарушения:

астигматизм;
миопия;
гиперметропия;
нистагм;
атрофия зрительного нерва или бледность диска зрительного нерва;
ретинохороидальная атрофия;
птоз;
амблиопия.

Пациенты с синдромом Ангельмана имеют уникальный поведенческий фенотип. У них радостное настроение, неуместный и чрезмерный смех, часто фиксируется дрожание конечностей и отмечается хлопанье руками. Они легко отвлекаются из-за плохой концентрации внимания. Они также легко возбудимы (Dagli A. et al., 2025).

Другие признаки синдрома Ангельмана:

высунутый язык;
выталкивание языка;
расстройства сосания/глотания в младенчестве, что затрудняет кормление;
гипотония туловища;
прогнатия (выступающие зубы);
широкий рот и широко расставленные зубы;
частое слюнотечение;
чрезмерное жевание/заглатывание;
гипопигментация — светлая кожа, волосы и цвет глаз по сравнению с семьей (отмечается только в случаях делеции);
гиперактивные глубокие сухожильные рефлексы нижних конечностей;
походка с широкой опорой, пронированные или вальгусно согнутые лодыжки;
приподнятое, согнутое положение рук, особенно во время ходьбы;
повышенная чувствительность к теплу;
нарушения сна;
влечение к воде;
аномальное пищевое поведение;
ожирение (в детском возрасте) (Madaan M. et al., 2023).

У около 10–20% детей с синдромом Ангельмана развивается сколиоз. У 30–50% взрослых выявляют грудной сколиоз. Усиление поясничного лордоза отмечается у 20–25% взрослых. Пациентам с тяжелой формой сколиоза может потребоваться хирургическая коррекция. К дополнительным ортопедическим осложнениям относят дисплазию тазобедренного сустава и низкую минеральную плотность костной ткани. Остеопению, по-видимому, чаще диагностируют у пациентов, принимающих противосудорожные препараты (Dagli A. et al., 2025).

Диагностика синдрома Ангельмана

Диагностика синдрома Ангельмана начинается на пренатальном этапе, если у плода выявляется задержка роста. Современные методы, такие как неинвазивное пренатальное тестирование (НИПТ), показали высокую точность в выявлении синдрома Ангельмана, позволяя диагностировать генетические аномалии, связанные с этим синдромом.

НИПТ — это методика анализа внеклеточной ДНК плода, которая циркулирует в крови беременной, для скрининга с целью выявления трисомии по 21-й хромосоме (синдром Дауна) и некоторых других анеуплодий. Может выполняться начиная с 10-й недели беременности. С помощью НИПТ можно выявить генетические аномалии без инвазивных вмешательств, таких как амниоцентез или биопсия ворсин хориона.

Исследование метилирования

После рождения при подозрении на синдром Ангельмана обследование следует начинать с исследования метилирования:

в норме на материнской хромосоме 15q11-13 область/промотор экзона 1 гена SNRPN метилирована, а на отцовской — неметилирована. У большинства пациентов с синдромом Ангельмана (включая случаи с делецией, дефектом импринтингового центра и родительской дисомией) материнский аллель не метилируется, что позволяет легко диагностировать синдром. Исследование метилирования позволяет выявить отклонения в метилировании, что свидетельствует о наличии патологии;
у 80% пациентов с синдромом Ангельмана (включающим делецию, дефект импринтингового центра и родительскую дисомию) этот материнский метилированный аллель выявить не удается.

FISH-тест

Если исследование метилирования дает отрицательный результат, следующим этапом является FISH-тест (флуоресцентная гибридизация in situ). Этот тест направлен на выявление делеций в материнской хромосоме 15q11-13. В случае отрицательного результата FISH-теста необходимо исключить другие возможные причины, такие как дефекты импринтингового центра или отцовская дисомия.

Секвенирование ДНК

Если у пациента отрицательный результат исследования метилирования, но подозрение на синдром Ангельмана высокое, можно провести секвенирование ДНК. Это позволяет исключить мутацию в гене UBE3A, которая может быть пропущена при исследовании метилирования. При отрицательном результате следует рассмотреть другие альтернативные диагнозы.

На ЭЭГ можно диагностировать характерный паттерн синдрома Ангельмана, а также эпилептическую активность, что может помочь в диагностике.

Для диагностики нарушений сна, которые часто сопровождают синдром Ангельмана, рекомендуется провести полисомнографию. С помощью этого метода можно оценить структуру сна и выявить нарушения его продолжительности или качества (Madaan M. et al., 2023).

Дифференциальная диагностика синдрома Ангельмана

При диагностике синдрома Ангельмана важно исключить другие нарушения нейроразвития, которые могут иметь схожие симптомы, включая микроделеционные синдромы и заболевания одного гена.

Микроделеционные синдромы:

синдром Фелана — МакДермида (делеция 22q13.3). Этот синдром включает задержку развития, расстройства поведения, атаксию и другие нейрологические симптомы. В отличие от синдрома Ангельмана, отмечаются выраженная неонатальная гипотония, диспластические ногти и снижение активности потоотделения. Выявление делеции в области 22q13.3 позволяет подтвердить диагноз;
синдром гаплонедостаточности MBD5 (делеция 2q23.1). При делеции в 2q23.1 появляются симптомы, схожие с синдромом Ангельмана, включая задержку развития и поведенческие расстройства. Однако эти симптомы не сопровождаются гиперактивностью и частыми приступами смеха;
синдром гаплонедостаточности KANSL1 (делеция 17q21.31). Этот синдром также вызывает умственную отсталость и задержку развития, а также может включать двигательные расстройства, схожие с таковыми при синдроме Ангельмана. Однако отсутствие других ключевых признаков помогает отличить его от синдрома Ангельмана.

Заболевания одного гена:

синдром Питта — Хопкинса (гаплонедостаточность гена транскрипционного фактора 4, TCF4). Этот синдром характеризуется умственной отсталостью, задержкой развития и поведенческими расстройствами, включая гипервозбудимость и беспокойство. Однако отсутствие специфических признаков, таких как атаксия и гиперактивность, помогает исключить синдром Ангельмана;
синдром Кристиансона (мутация SLC9A6). Мутация в гене SLC9A6 может вызывать схожие симптомы с синдромом Ангельмана, такие как задержка развития, атаксия и эпилептические припадки. Однако при синдроме Кристиансона обычно отсутствуют характерный «счастливый» смех и гиперактивность;
синдром Моуата — Вилсона (гаплонедостаточность ZEB2). Этот синдром также сопровождается задержкой развития, нарушением речи и двигательными расстройствами, что может напоминать синдром Ангельмана. Отличительные признаки — характерные особенности лица и другие морфологические признаки (выступающий заостренный подбородок, гипертелоризм глазных яблок, сходящееся косоглазие, закругленный кончик носа и повернутая назад ушная раковина);
синдром Ретта (мутации гена метилсвязывающего протеина 2, MECP2), Ключевые отличия от синдрома Ангельмана — регресс в развитии (особенно в области моторных навыков и речи) и наличие характерных моторных стереотипий (например стереотипные движения рук). Регрессирование умственного развития у больных манифестирует после 6–18 мес жизни и сопровождается приступами крика, плача, безутешности, паники, аутистическими расстройствами. Эпизодически возникает апноэ и прогрессирует апраксия;
синдром Клифстра или синдром делеции хромосомы 9q34.3 (мутация EHMT1) — это редкое генетическое заболевание также может проявляться задержкой развития и нарушениями двигательной активности. Характерные проявления синдрома Клифстра — гипоплазия средней части лица, плоское лицо, гипертелоризм глазных яблок, синофриз, короткий вздернутый нос, прогнатизм, вывернутая нижняя губа, приоткрытый рот, приступы аутоагрессии и агрессивного поведения (Dagli A. et al., 2025).

Лечение синдрома Ангельмана

Лечение синдрома Ангельмана в основном симптоматическое, поскольку до сих пор не разработано эффективного метода лечения. Тем не менее существует ряд рекомендаций по терапии и ведению пациентов, которые помогают улучшить качество жизни и уменьшить выраженность симптомов.

Нарушение кормления:

рекомендуется использование специальных сосок для помощи при кормлении;
важно контролировать увеличение массы тела ребенка и направлять родителей на обучение правильному кормлению;
при гастроэзофагеальном рефлюксе рекомендовано применение карбоната магния и гидроксид железа, с соблюдением вертикального положения после кормления;
при запорах необходимы повышенное потребление жидкости, а также диета, богатой клетчаткой и слабительными средствами;
при ожирении для контроля массы тела рекомендуются регулярное наблюдение за массой тела и индексом массы тела (ИМТ), а также физическая активность;
диета — доказана эффективность кетогенной диеты при синдроме Ангельмана.

Психомоторная задержка развития:

при общей задержке развития рекомендована организация ранней, индивидуальной и активной программы вмешательства. Для оценки развития следует использовать шкалу Бейля;
при задержке развития крупной и мелкой моторики для развития двигательных навыков, коррекции осанки и коррекции контрактур необходимы физиотерапия, ортезирование и эрготерапия;
при нарушении активной коммуникации — логопедическая терапия с использованием вербальных и невербальных методов общения.

Судороги:

для лечения судорог у пациентов с синдромом Ангельмана наиболее эффективными препаратами являются вальпроевая кислота, клоназепам и фенобарбитал;
карбамазепин и вигабатрин — не показали эффективности и могут приводить к увеличению выраженности судорожной активности. Поэтому они не рекомендуются для лечения при синдроме Ангельмана.

Нарушения сна:

для нормализации сна рекомендовано соблюдение гигиены сна (например создание стабильной и комфортной среды для сна);
для коррекции нарушений сна может быть эффективным мелатонин, так как способствует регуляции циркадных ритмов и улучшает качество ночного отдыха.

Нарушения зрения

Для лечения косоглазия используются стандартные методы лечения, включая очки, наложение повязок и хирургическое вмешательство при необходимости. Гипермоторная активность может затруднять соблюдение рекомендаций. В около 30% случаев требуется хирургическое вмешательство по поводу косоглазия, но в целом результаты успешны.

Новые терапевтические подходы

Поскольку у всех пациентов с синдромом Ангельмана имеется одна функциональная, но подавленная копия отцовского аллеля UBE3A, было предпринято множество попыток активировать отцовский аллель UBE3A. Аллель UBE3A подавляется транскриптом SNHG14, который вызывает транскрипционную интерференцию. В таком случае одним из способов активации отцовского аллеля было бы предотвращение образования транскрипта SNHG14. Это было успешно реализовано у мышей с топотеканом, ингибитором топоизомеразы.

Другим перспективным методом являются антисмысловые олигонуклеотиды (аntisense oligonucleotides — ASO), которые действуют через РНК-интерференцию против SNHG14, вызывая его деградацию и восстановление экспрессии гена UBE3A (Madaan M. et al., 2023).

Осложнения синдрома Ангельмана

Основные осложнения, развивающиеся у людей с синдромом Ангельмана, обусловлены сопутствующими заболеваниями. Из-за судорог и атаксии пациент может получить травмы во время этих эпизодов. Сочетание гиперактивности, исследовательского поведения и умственной отсталости у пациентов с синдромом Ангельмана приводит к повышенному риску несчастных случаев. Эти факторы в значительной степени приводят к получению травм и летальному исходу у пациентов с синдромом Ангельмана.

У 20–80% пациентов могут выявлять трудности с приемом пищи, в этих случаях необходимы оценка процесса приема пищи или даже хирургическое вмешательство, включая установку назогастрального зонда, в зависимости от тяжести нарушения приема пищи. Задержка развития обычно отмечается в разных диапазонах, но большинство пациентов в будущем не смогут обслуживать себя самостоятельно (Madaan M. et al., 2023).

Прогноз синдрома Ангельмана

У всех пациентов с синдромом Ангельмана отмечается задержка развития, речевые и двигательные нарушения. Однако выраженность этих симптомов может значительно варьировать. Это зависит от генетической причины синдрома Ангельмана (большие делеции имеют худший прогноз), времени установления диагноза и проведенного лечения.

У большинства пациентов с синдромом Ангельмана продолжительность жизни такая же, как и у обычных людей. Однако большинство пациентов остаются зависимыми и нуждаются в постоянном уходе и внимании.

Прогноз значительно улучшается при ранней диагностике, а также при работе с логопедом, физиотерапии и трудотерапии. У большинства пациентов с возрастом снижаются частота приступов, гиперактивность и улучшается сон. Однако с возрастом у них может развиться ожирение, которое может привести к сколиозу и снижению подвижности. Половое созревание, по-видимому, не нарушается при нормальном половом развитии (Madaan M. et al., 2023).