Первичная иммунная тромбоцитопения | Compendium — довідник лікарських препаратів

Первичная иммунная тромбоцитопения

Про захворювання Первичная иммунная тромбоцитопения

Этиология и патогенез

Первичная иммунная тромбоцитопения (ранее известная как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура или болезнь Верльгофа) представляет собой приобретенное аутоиммунное заболевание. Основной характеристикой этого состояния является изолированная тромбоцитопения, то есть низкое количество тромбоцитов в периферической крови, которое может сопровождаться различными расстройствами.

Этиология заболевания остается неизвестной, но основные механизмы включают действие антитромбоцитарных аутоантител, выявляемых у 60–70% пациентов. Эти антитела способствуют уничтожению тромбоцитов и нарушению их нормального образования в костном мозге, а также могут вызывать аномальное созревание мегакариоцитов и повышение апоптоза. Тромбоциты, покрытые антителами, подвергаются фагоцитозу макрофагами, преимущественно в селезенке, что также способствует снижению их уровня в плазме крови. Антитела могут также реагировать с мегакариоцитами, что снижает тромбопоэз. Кроме того, у пациентов может отмечаться недостаток тромбопоэтина, который играет важную роль в процессе тромбоцитопоэза.

Понимание этих механизмов критично для разработки эффективных стратегий лечения и управления этим заболеванием.

Клиническая картина

Клинический анализ и течение заболевания подразделяются в зависимости от его длительности. Если течение болезни впервые выявлено, его классифицируют как начальное. Если симптомы сохраняются в период 3–12 мес, говорят о персистирующем течении. Течение, продолжающееся 12 мес и более, считается хроническим. Во взрослом возрасте хроническое течение часто бессимптомное, проявляясь периодами ремиссий и склонностью к повторным обострениям. У около 10% пациентов заболевание может самостоятельно исчезнуть в течение 1–2 лет.

Типичные симптомы включают носовые и десенные кровотечения, обильные и продолжительные менструации. В ряде случаев заболевание проявляется лишь кожными петехиями и повышенной предрасположенностью к образованию экхимозов, которые обычно заметны на слизистых оболочках и коже дистальных частей конечностей. При травмах отмечается повышенная кровоточивость. Кровотечения из желудочно-кишечного тракта и кровоизлияния в центральную нервную систему отмечаются редко. Также выявляют удвоенный риск венозного тромбоза по сравнению с общей популяцией.

Диагностика

Вспомогательные исследования

Диагностический подход к изучению состояния пациента включает ряд вспомогательных исследований:

Периферическая кровь: основные показатели включают изолированную тромбоцитопению, повышенный средний объем тромбоцитов и наличие гигантских тромбоцитов. В некоторых случаях может развиваться анемия, вызванная продолжительными кровотечениями.
Биопсия костного мозга: аспирационная биопсия и трепанобиопсия обычно показывают увеличение числа мегакариоцитов без признаков дисплазии. Эти методы особенно важны для пациентов в возрасте старше 60 лет для исключения миелодиспластического синдрома, а также в ситуациях, когда необходимо исключить другие причины тромбоцитопении.

Дополнительные исследования: включают тесты на наличие инфекций, таких как ВИЧ, острый вирусный гепатит С (HCV), H. pylori, парвовирус В19 и цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ). Также проводится анализ функции щитовидной железы, определяя уровень тиреотропного гормона (ТТГ) и антител против рецептора ТТГ для диагностики гипертиреоза. Исследуются антинуклеарные антитела для исключения системной красной волчанки и антифосфолипидные антитела. Определяются уровни иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA, что важно для выявления общего вариабельного иммунодефицита, отмечаемого у около 20% пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП). Проводятся тест на беременность и прямой антиглобулиновый тест, хотя диагностическая значимость антитромбоцитарных антител в рутинной диагностике остается ограниченной.

Диагностические критерии

Диагностические критерии для выявления изолированной тромбоцитопении включают подтверждение низкого уровня тромбоцитов в крови пациента без других сопутствующих патологических состояний. Важным шагом в установлении диагноза является исключение всех возможных альтернативных причин тромбоцитопении, таких как другие заболевания крови, инфекции, аутоиммунные заболевания, хронические воспаления, а также воздействие определенных лекарственных средств, которые могут привести к снижению количества тромбоцитов.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика тромбоцитопении включает анализ ряда состояний и заболеваний, которые могут приводить к снижению уровня тромбоцитов в крови. Важно провести тщательное исследование для исключения следующих возможных причин:

Аутоиммунные заболевания — например, системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит, которые могут вызывать аутоиммунную тромбоцитопению.
Инфекционные заболевания — вирусные инфекции, такие как ВИЧ, острый вирусный гепатит C, или бактериальные инфекции, например, заражение Helicobacter pylori, могут приводить к тромбоцитопении.
Лекарственно-индуцированная тромбоцитопения — определенные лекарственные средства, такие как гепарин, квинин, сульфонамиды и другие, могут вызывать снижение уровня тромбоцитов.
Гематологические заболевания — лейкемия, миелодиспластический синдром, апластическая анемия и другие заболевания костного мозга, которые могут влиять на образование тромбоцитов.
Повышенное разрушение тромбоцитов — возможно в результате наличия антител, направленных против тромбоцитов, или механического повреждения тромбоцитов, например при искусственных сердечных клапанах.
Алкоголь и его влияние на костный мозг также могут быть причиной снижения уровня тромбоцитов.
Спленомегалия — увеличение селезенки может привести к повышенному захвату и разрушению тромбоцитов.

Тщательный анализ анамнеза, клинических симптомов, а также проведение лабораторных и инструментальных исследований помогают установить точную причину тромбоцитопении и выбрать соответствующую стратегию лечения.

Диагностическая тактика

Диагностическая тактика при подозрении на тромбоцитопению включает стандартизованный подход к исследованию, который начинается с базовых лабораторных тестов и расширяется в зависимости от выявленных результатов и клинических симптомов:

Общий анализ периферической крови: это первичное исследование, в котором оцениваются основные компоненты крови. Важно включить микроскопию мазка крови для оценки морфологии клеток, в том числе тромбоцитов, и определение количества ретикулоцитов, что поможет оценить костномозговую реактивность и наличие активной регенерации эритроцитов.
Исследование на инфекции: тесты на наличие антител к вирусу гепатита С, ВИЧ и бактерии Helicobacter pylori. Эти инфекции могут быть связаны с развитием тромбоцитопении, поэтому их исключение или подтверждение имеет важное значение для последующей коррекции терапевтического подхода.
Дополнительные исследования: они проводятся в случаях, когда основной анализ крови показывает аномалии или когда клинические симптомы указывают на возможные другие причины тромбоцитопении. К ним могут относиться анализы на аутоантитела, гормоны щитовидной железы, определение уровня витаминов и минералов, дополнительные маркеры воспаления, а также специфические тесты для выявления других гематологических и не только заболеваний.

С помощью этих подходов возможно систематически исключать различные причины тромбоцитопении, начиная с наиболее вероятных и переходя к редким, что обеспечивает точность диагностики и эффективность последующего лечения.

Лечение

Лечение тромбоцитопении зависит от уровня тромбоцитов и клинических симптомов. При количестве тромбоцитов выше 20 000–30 000/мкл и отсутствии проявлений геморрагического диатеза, то есть симптомов, связанных с повышенной кровоточивостью, активное лечение обычно не требуется. В таких случаях предпочтительны наблюдение и регулярный мониторинг состояния пациента, включая периодическое контрольное измерение уровня тромбоцитов и оценку общего состояния здоровья.

Тем не менее даже при относительно безопасных уровнях тромбоцитов важно обращать внимание на любые новые или усиливающиеся симптомы, которые могут указывать на прогрессирование состояния или развитие новых заболеваний. В таких случаях могут потребоваться дополнительное обследование или начало терапевтических мероприятий.

Если же количество тромбоцитов снижается ниже указанного порога или появляются клинические признаки геморрагического диатеза, необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью для оценки и возможного начала лечения, чтобы предотвратить серьезные осложнения, связанные с кровотечениями.

Лечение первой линии

Первая линия лечения тромбоцитопении может включать следующие подходы, основанные на применении глюкокортикоидов (ГК) и управлении связанными с ними состояниями:

ГК. ГК часто применяются в качестве первой линии терапии:

дексаметазон в дозе 40 мг перорально или внутривенно на протяжении 4 дней каждые 14 или 28 дней в течение 3–6 циклов. С помощью этого метода можно быстро увеличить количество тромбоцитов;
преднизон (преднизолон) перорально в дозе 1 мг/кг массы тела в сутки на протяжении 1–2 нед. Можно также применять метилпреднизолон в дозе 0,8 мг/кг массы тела в сутки до достижения уровня тромбоцитов выше 50 000/мкл, после чего дозу постепенно снижают.

Цель терапии — не нормализация уровня тромбоцитов, а достижение уровня, обеспечивающего адекватный гемостаз. Обычно лечение ГК прекращают после достижения этой цели, обычно не позднее 3 мес из-за риска побочных эффектов. Если же при низкой дозе преднизолона (до 10 мг/сут) удается поддерживать тромбоциты на безопасном уровне, ее можно применять долгосрочно, особенно если попытки отмены препарата приводят к опасному снижению уровня тромбоцитов. Для пациентов, получающих ГК более 3 мес, рекомендуется профилактика остеопороза, включая диетические добавки/препараты кальция и витамина D.

Эрадикационная терапия при инфекции H. pylori.

В случае подтверждения инфекции H. pylori необходимо провести эрадикационную терапию, поскольку эрадикация этой бактерии может способствовать нормализации уровня тромбоцитов у инфицированных пациентов.

Всегда следует рассматривать индивидуальные особенности пациента при выборе метода лечения, учитывая возможные побочные эффекты и общее состояние здоровья.

Терапия второй линии

Лечение второй линии тромбоцитопении, особенно при ИТР, рассматривается после неэффективности или непереносимости ГК. Рассмотрение вариантов второй линии включает индивидуальный подход, учитывая множество факторов, таких как возраст пациента, его образ жизни, пожелания, коморбидные состояния, доступность и стоимость методов лечения. Один из таких методов — спленэктомия.

Спленэктомия. Ее рассматривают для пациентов с ИТП, которые не реагируют на лечение ГК в течение 6–12 мес или нуждаются в продолжительном применении ГК для поддержания адекватного уровня тромбоцитов. Процедура может быть эффективной, с ремиссией в 66–72% случаев. Однако она сопряжена с риском осложнений, таких как инфекции и флеботромбоз.

Подготовка к спленэктомии

Применение иммуноглобулинов: внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) или иммуноглобулин анти-D применяются для временного повышения уровня тромбоцитов перед операцией.
Вакцинация: профилактика инфекций важна из-за повышенного риска после удаления селезенки. Пациентам рекомендуется делать прививки против Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis и Haemophilus influenzae. Вакцинация должна быть проведена не позднее чем за 2 нед до спленэктомии; если это невозможно, то сразу после операции. Повторные прививки следует проводить каждые 5 лет.

При неэффективности спленэктомии

Продолжение ГК: если спленэктомия не приводит к стабильной ремиссии, следует применять ГК в самой низкой эффективной дозе для поддержания уровня тромбоцитов.
Переход на лекарственные средства второй линии: в случаях, когда при применении спленэктомии и ГК нет желаемого результата, можно рассмотреть другие опции второй линии, такие как ритуксимаб, тромбопоэтинрецепторные агонисты или другие иммуносупрессивные средства.

Такой подход позволяет максимально индивидуализировать лечение и минимизировать риски, связанные с продолжительной терапией и оперативным вмешательством.

Лекарственные средства второй линии для лечения тромбоцитопении представляют собой альтернативы для пациентов, у которых нет эффективного ответа на ГК или спленэктомию, или когда эти методы лечения противопоказаны.

Вот основные опции

ВВИГ.

Доза: 1 г/кг массы тела в течение 1–2 дней. Этот метод может быть особенно эффективен у пациентов, которые хорошо реагируют на ГК, поскольку ВВИГ могут усиливать их действие.

Агонисты рецептора тромбопоэтина.

Препараты: ромиплостим и эльтромбопаг. Эти лекарственные средства стимулируют мегакариоциты в костном мозге для повышения производства тромбоцитов. Они применяются для долгосрочного управления уровнем тромбоцитов у пациентов с хронической тромбоцитопенией.

Другие иммуносупрессивные и химиотерапевтические средства.

Ритуксимаб: обычно применяется в дозе 375 мг/м² внутривенно 1 раз в неделю в течение 4 нед. Может применяться в качестве монотерапии или сочетанно с дексаметазоном.

Циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин, микофенолата мофетил (ММФ): эти иммуносупрессивные средства могут применяться в случаях, когда другие методы неэффективны или противопоказаны.

Винкристин, винбластин: применяются в химиотерапии для снижения аутоиммунной активности, вызывающей разрушение тромбоцитов.

Даназол и дапсон: применяются для подавления аутоиммунного ответа в случаях, когда стандартные методы неэффективны.

Рассмотрение выбора терапии

При выборе лекарственных средств второй линии важно учитывать ряд факторов, таких как толерантность пациента к различным препаратам, потенциальные побочные эффекты, общее состояние здоровья, а также доступность и стоимость лечения. Обсуждение всех доступных опций с врачом поможет определить наиболее подходящий план лечения, ориентированный на улучшение качества жизни и управление состоянием.

Неотложные состояния

В случае неотложных состояний, связанных с тромбоцитопенией, таких как подготовка к хирургическому вмешательству, инвазивным диагностическим процедурам или после массивного кровотечения, требуется немедленное и интенсивное лечение для управления и стабилизации состояния пациента. Вот ключевые подходы к лечению:

Метилпреднизолон.

Применение: внутривенно доза 1 г/сут на протяжении 3 дней. Метилпреднизолон является сильным ГК, который может быстро увеличить количество тромбоцитов и уменьшает выраженность воспаления.

ВВИГ.

Применение: 1 г/кг массы тела пациента в сутки в течение 2 дней. С помощью ВВИГ можно эффективно и быстро повысить уровень тромбоцитов, блокируя иммунные механизмы, которые приводят к их разрушению.

Комбинированное лечение.

В случаях опасных геморрагических осложнений возможно одновременное применение метилпреднизолона и ВВИГ, чтобы усилить эффект и быстрее стабилизировать уровень тромбоцитов.

Трансфузия тромбоцитов.

Применение: в экстремальных и угрожающих жизни ситуациях, таких как обильные кровотечения или перед операциями, где риск кровотечения особенно высок. Трансфузии тромбоцитов, особенно в сочетании с ВВИГ, могут быть жизненно важны для обеспечения адекватного гемостаза.

Эти меры должны быть применены с учетом индивидуальных особенностей пациента, и в идеале под наблюдением специалистов в условиях стационара. Эффективность лечения зависит от скорости реагирования на развитие геморрагических осложнений и от точности дозы препаратов.

Лечение в период беременности

При лечении тромбоцитопении у беременных требуется особый подход, чтобы минимизировать риски как для матери, так и для ребенка. Вот рекомендации для обработки различных уровней тромбоцитопении в период беременности:

Очень низкое количество тромбоцитов (<10 000/мкл).

Применение ВВИГ: их обычно применяют для быстрого повышения уровня тромбоцитов, особенно когда их количество критически низкое. ВВИГ считаются безопасными в период беременности и с их помощью можно эффективно предотвратить геморрагические осложнения.

Умеренно низкое количество тромбоцитов (10 000–30 000/мкл).

Применение преднизолона: пероральный прием преднизолона может быть рекомендован для увеличения количества тромбоцитов. Преднизолон применяется из-за его относительной безопасности и эффективности, однако необходимо тщательно контролировать состояние как матери, так и плода, поскольку у всех стероидов есть побочные эффекты.