Нефробластома (опухоль Вильмса — ОВ) — это распространенный рак почки, который диагностируют у детей. ОВ обычно выявляют у детей в возрасте младше 5 лет, средний возраст установления диагноза составляет 3,5 года.

У девочек вероятность развития ОВ немного выше, чем у мальчиков. Нефробластому чаще диагностируют у африканцев и афроамериканцев, реже — у жителей Восточной Азии.

ОВ связана с рядом специфических синдромов, включая синдром WAGR (Wilms tumor, aniridia, genitourinary anomalies, and range of developmental delays). В синдром WAGR входит нефробластома, аниридия, аномалии мочеполовой системы и умственная отсталость. У детей с синдромом WAGR вероятность развития нефробластомы составляет 50/50.

Другой синдром, связанный с нефробластомой, — это синдром Дениса — Драша (мужской псевдогермафродитизм и прогрессирующая почечная недостаточность, начинающаяся в младенчестве). Заболевание почек у новорожденных и детей грудного возраста начинается с простой протеинурии, которая со временем прогрессирует до нефротического синдрома и, в конечном итоге, до почечной недостаточности. У 90% больных разовьется нефробластома.

Другие синдромы, иногда связанные с ОВ, включают синдромы Беквита — Видемана, Сотоса, Перлмана, Эдвардса (трисомию по 18-й хромосоме), Фрейзера, Блума, Ли — Фраумени и Симпсона — Голаби — Бемеля.

Нефробластома у мальчиков может также проявляться крипторхизмом, варикоцеле или гипоспадией, и около 10% пораженных девочек имеют врожденные аномалии матки. Нередки и другие врожденные аномалии почек, такие как дупликация и эктопия почки.

Выявление перилобарных нефрогенных элементов у детей до года связано с выраженным повышением у них риска развития контралатеральной нефробластомы.

Причины нефробластомы

Причина развития нефробластомы точно не известна, но считается, что она обусловлена генетическими изменениями, которые связаны с нормальным эмбриологическим развитием мочеполового тракта. Некоторые из генетических маркеров, связанных с нефробластомой, включают изменения генов WT1, CTNNB1 и WTX, которые выявлены у около ¹/₃ всех случаев ОВ. Другие гены, связанные с нефробластомой, включают TP53 и MYNC. Худший прогноз связан с изменением гена TP53 и потерей гетерозиготности хромосом 1p, 1q, 11p15 и 16q.

Лишь около 1% всех пациентов с нефробластомой имеют родственника с этим заболеванием, который обычно не является родителем.

Считается, что нефробластома развивается из персистирующей метанефральной ткани или нефрогенных остатков. Они могут развиваться в 1% всех детских почек, но обычно регрессируют в детстве. Эти аномальные метанефральные клетки отмечают в 100% случаев билатеральных нефробластом и только в 35% односторонних нефробластом.

Гемигипертрофия и аниридия, а также различные урологические заболевания, такие как крипторхизм, подковообразная почка и гипоспадия, связаны со злокачественным новообразованием, хотя маловероятно, что они играют какую-либо роль в реальном канцерогенезе.

Двусторонняя патология составляет лишь около 5% всех пациентов с ОВ и чаще ее выявляют у девочек.

Стадии нефробластомы

Стадия I — опухоль локализируется внутри почки без каких-либо разрывов или выхода за пределы капсулы почки и без инвазии в сосуды. На эту стадию приходится 40–45% всех ОВ.

Стадия II — опухоль, которая в некоторой степени прорастает за пределы почки, например, в окружающую жировую ткань. Обычно опухоль полностью удаляется хирургическим путем, а результаты исследования регионарных лимфатических узлов отрицательные. Около 20% всех ОВ находятся на этой стадии.

Стадия III составляет около 20–25% всех ОВ и указывает на опухоль, которую невозможно полностью удалить хирургическим путем, например:

• онкопатология распространяется на регионарные лимфатические узлы;
• опухоль прорастает в близлежащие жизненно важные структуры, поэтому ее невозможно полностью удалить хирургическим путем;
• в брюшине выявляются метастазы;
• раковые клетки случайно «пролились» в брюшную полость во время операции;
• новообразование удалено отдельными кусочками хирургическим путем;
• перед хирургическим удалением была проведена почечная биопсия опухоли.

Стадия IV — опухоли, которые распространились через сосудистую систему на отдаленные органы (легкие, печень, мозг или кости) или на отдаленные лимфатические узлы. На их долю приходится около 10% всех ОВ.

Стадия V — это те случаи, когда на момент первоначального диагноза обе почки поражены опухолью. Около 5% всех ОВ составляют эту стадию.

Пересмотренная классификация опухолей почек у детей SIOP (2001)

К новообразованиям низкого риска относят:

• частично дифференцированную кистозную нефробластому;
• полностью дифференцированную нефробластому;

К опухолям промежуточного риска относят:

• нефробластому эпителиального типа;
• стромального типа;
• смешанного типа;
• регрессивного типа;
• нефробластому с очаговой анаплазией;

К онкопатологии повышенного риска относят:

• нефробластому бластематозного типа;
• нефробластому с диффузной анаплазией;
• светлоклеточную саркому почки;
• рабдоидную опухоль почки (Illade L. et al., 2018).

Симптомы нефробластомы

ОВ обычно проявляется как бессимптомное образование в брюшной полости.

Иногда нефробластома проявляется:

• болью в животе;
• вздутием живота;
• макрогематурией;
• инфекцией мочевыводящих путей;
• варикоцеле;
• артериальными гипертензией или гипотензией (у ¹/₃ больных с ОВ будет диагностироваться артериальная гипертензия. Артериальное давление нормализуется после нефрэктомии);
• гипертермией;
• анемией;
• если у больного выявлены метастазы в легких, может развиться одышка или тахипноэ.

Диагностика нефробластомы

Для диагностики нефробластомы рекомендованы:

• общий анализ крови (для выявления анемии);
• биохимический анализ крови;
• общий анализ мочи;
• коагулограмма;
• цитогенетическое исследование на наличие делеции 1p и 16q.

Инструментальные методы исследования:

• ультразвуковое исследование (УЗИ) почек — дает информацию об органе, распространении в почечную и нижнюю полую вену или мочевыводящую систему, контралатеральную почку и связанных с ней урогенитальных аномалиях, а также врач может выявить метастазы в печень или лимфатические узлы;
• рентгенография грудной клетки (для выявления метастазов);
• компьютерная томография (КТ) брюшной полости и грудной клетки;
• магнитно-резонансная томография (МРТ) брюшной полости.

При осмотре врач может обнаружить безболезненное большое образование на боку, которое не перемещается при дыхании, в отличие от спленомегалии (Illade L. et al., 2018).

Биопсия не рекомендуется, за исключением некоторых случаев, поскольку биопсия повышает стадию опухоли до стадии III, на которой необходимо проводить лучевую (ЛТ) и химиотерапию (ХТ).

Лечение нефробластомы

Терапия ОВ представляет собой нефрэктомию с последующей системной ХТ, но в некоторых протоколах сначала начинается ХТ, а затем выполняется нефрэктомия (рекомендации National Wilms Tumor Study Group — NWTSG/Children’s Oncology Group — COG and The International Society of Paediatric Oncology — SIOP). После нефреэктомии хирургам необходимо взять образцы из лимфатических узлов вокруг аорты для определения стадии заболевания.

Различия между протоколами лечения COG и SIOP

Хирургическое вмешательство

Рекомендации COG:

• проведение первичной операции перед ХТ;
• при резектабельных опухолях не проводится предоперационная или интраоперационная биопсия;
• радикальная нефрэктомия и забор лимфатических узлов выполняются через трансабдоминальный разрез;
• чтобы избежать распространения опухоли, можно выполнить резекцию единым блоком;
• следует рассмотреть возможность резекции первичной опухоли почки, даже если заболевание находится на IV стадии (обычно метастазы в легкие); хирургическое вмешательство с сохранением почки не рекомендуется, за исключением у детей с единственной почкой, предрасположенностью к двусторонним опухолям, подковообразной почки или младенцев с синдромами Дени — Драша или Фрейзера (для отсрочки необходимости диализа).

Рекомендации SIOP:

• выполнять радикальную нефрэктомию при опухоли после предоперационной ХТ;
• отбор лимфатических узлов важен для установления стадии, а для точного ее установления необходим отбор 7 локорегионарных лимфатических узлов;
• нефроносберегающая хирургия применяется при несиндромальных односторонних ОВ, например, при небольшом объеме опухоли (<300 мл) и ожидании значительной остаточной функции почек у больных, у которых никогда не выявляли поражения лимфатических узлов.

Предоперационная ХТ

Рекомендации COG:

• хирургическое вмешательство в качестве начальной терапии перед ХТ;
• предоперационная ХТ показана только при неоперабельной ОВ; больной с единственной почкой; при синхронной двусторонней опухоли; наличии опухолевого тромба в нижней полой вене, распространяющийся выше уровня печеночных вен; опухоли, затрагивающей прилегающие структуры, при которой при удалении опухоли почки требуется удаление других органов, таких как селезенка, поджелудочная железа или толстая кишка, и при обширных метастазах в легкие;
• предоперационная ХТ имеет 4 режима. Агентами для ХТ обычно являются доксорубицин с дактиномицином и винкристином; если имеется анапластическая гистология, то ХТ включает режим I.

Описание схемы ХТ:

• Схема EE-4A — винкристин, дактиномицин • 18 нед после нефрэктомии;
• Схема DD-4A — винкристин, дактиномицин, доксорубицин • 24 нед, исходная нефрэктомия или биопсия с последующей нефрэктомией;
• Схема I — винкристин, доксорубицин, циклофосфамид, этопозид • 24 нед после нефрэктомии;
• Схема М — винкристин, дактиномицин, доксорубицин, циклофосфамид и этопозид с последующей ЛТ.

Рекомендации SIOP:

• предоперационная ХТ всем пациентам после установления диагноза;
• пациентам с односторонней локализованной опухолью назначают 4-недельное предварительное лечение винкристином (еженедельно) и дактиномицином (1 раз в 2 нед);
• пациентам с двусторонними опухолями рекомендуется винкристин + дактиномицин в течение не более 9–12 нед (некоторым пациентам для усиления эффекта добавляют доксорубицин);
• пациентам с метастазами назначается схема, включающая винкристин + дактиномицин в течение 6 нед (как указано выше) и доксорубицин на 1-й и 5-й нед.

Послеоперационная ХТ

Рекомендации COG:

• регулярно применять послеоперационную ХТ у всех больных с нефробластомой, за исключением пациентов с очень низким риском: ребенок в возрасте младше 2 лет при установлении диагноза с I стадией благоприятной гистологии — была взята проба опухоли весом <550 г и подтверждены отрицательные результаты в лимфатических узлах.

Рекомендации SIOP:

• послеоперационная ХТ всем пациентам с ОВ, за исключением пациентов с опухолью I стадии низкого риска.

Послеоперационное облучение

Рекомендации COG — послеоперационное облучение ложа опухоли всем пациентам с опухолью III стадии.

Рекомендации SIOP — проводить всю брюшную ЛТ больным с гистологическими опухолями среднего или повышенного риска с крупным предоперационным или интраоперационным разрывом опухоли или макроскопическими перитонеальными отложениями. ЛТ легких показана при метастазах в легкие, при отсутствии полного ответа до 10-й нед после операции. Пациенты с полным ответом после индукционной ХТ с хирургическим вмешательством или без нее не нуждаются в ЛТ легких. Пациентам с жизнеспособными метастазами во время операции или результатами гистологического анализа повышенного риска требуется ЛТ легких. Облучение всего легкого рекомендуется пациентам, которые не получали облучение легких во время лечения первой линии независимо от результатов гистологического исследования (Wang J. et al., 2019).

Детям с двусторонним заболеванием немедленную нефрэктомию не выполняют. Некоторые эксперты пытаются использовать высокие дозы ХТ, чтобы убить опухолевые клетки, и надеются таким образом спасти почку. При двусторонней (билатеральной) нефрэктомии немедленно необходим диализ. Выполнение повторных биопсий необходимо, чтобы определить, реагирует ли опухоль на терапию. В отдельных случаях может быть выполнена нефросохраняющая операция.

При терапии нефробластомы у пациента может развиться печеночная веноокклюзионная болезнь. Она характеризуется болью в правом подреберье, желтухой, асцитом, увеличением массы тела и/или гепатомегалией. Лечение веноокклюзионных заболеваний печени в основном поддерживающее.

Прогноз нефробластомы

Пациенты, у которых диагностируют рецидив после первоначальной комбинированной терапии, как правило, имеют худший прогноз, чем пациенты, у которых недавно выявлена ОВ.

Прогноз зависит от стадии опухоли и результатов гистологического анализа. Выживаемость при благоприятном результате составляет 99–86%, а при неблагоприятной — колеблется в пределах 84–38% в зависимости от стадии.

Терминальная стадия почечной недостаточности развивается у около 1% всех пациентов вследствие метахронных двусторонних опухолей.

Наиболее неблагоприятный прогноз пациента при нефробластоме связан со следующими характеристиками:

• анапластическая гистология опухолей II–IV стадий;
• диффузная анаплазия;
• потеря гетерозиготности по хромосомам 1p, 1q, 11p15 и 16q или наличие TP53;
• более высокая плотность положительных лимфатических узлов;
• большой размер опухоли.

Даже небольшие очаги новообразования могут иметь худший прогноз из-за устойчивости к ХТ (Leslie S.W. et al., 2023).