Определение

Миастенический синдром Ламберта — Итона (МСЛИ; Lambert — Eaton myasthenic syndrome — LEMS) — это редкое аутоиммунное заболевание нервно-мышечного соединения, которое может проявляться как паранеопластический синдром, при котором нарушается высвобождение ацетилхолина из пресинаптических нервных окончаний.

МСЛИ подразделяется на 2 основные формы:

паранеопластическую, связанную с наличием злокачественных новообразований;
непаранеопластическую (неопухолевую) — обозначаемую как NT-LEMS (non-tumor LEMS), при которой онкологическая патология отсутствует.

Около 60% всех случаев МСЛИ обусловлены паранеопластическим процессом, при этом наиболее частой ассоциированной опухолью является мелкоклеточный рак легких (МРЛ).

Помимо МРЛ, МСЛИ может быть связан и с другими злокачественными новообразованиями, включая немелкоклеточный рак легких, смешанные формы рака легких, рак предстательной железы, тимому и лимфопролиферативные заболевания.

Интересно, что в ряде случаев МСЛИ предшествует диагностике МРЛ. Диагноз нейромышечного синдрома может устанавливаться за 5–6 лет до диагноза онкологического заболевания, что делает его потенциальным ранним паранеопластическим маркером.

Основным клиническим проявлением МСЛИ является прогрессирующая мышечная слабость, преимущественно затрагивающая проксимальные отделы конечностей.

МСЛИ является редким заболеванием нервно-мышечного соединения, которое диагностируют значительно реже, чем миастению гравис (МГ). Распространенность МСЛИ в около 46 раз ниже, чем у МГ, однако годовая заболеваемость только в 10–14 раз ниже. Среди всех случаев МСЛИ мужчины составляют 60–75% пациентов, что контрастирует с МГ, где чаще болеют женщины.

Средний возраст дебюта паранеопластического МСЛИ составляет около 58 лет, что соответствует возрасту пика заболеваемости МРЛ. В отличие от этого, идиопатический (неопухолевый) МСЛИ имеет возрастно-половое распределение, близкое к МГ. Первый пик заболеваемости отмечается в возрасте около 35 лет, а второй — в около 60 лет (Jayarangaiah A. et al., 2023).

Исторический аспект МСЛИ

МСЛИ назван в честь американских неврологов Э.Х. Ламберта (Edward H. Lambert) и Л.М. Итoна (Lee M. Eaton) из клиники Майо. В 1956 г. они описали 6 пациентов с нервно-мышечными нарушениями, напоминавшими МГ, но с отличительными признаками. У 3 больных выявлены злокачественные опухоли, а у 2 — предположительные интраторакальные новообразования.

Э.Х. Ламбертом и Л.М. Итоном была описана новая форма «миастенического синдрома, связанного со злокачественными опухолями», и до открытия антител к потенциалзависимым кальциевым каналам электрофизиологические критерии оставались основой диагностики, помогая дифференцировать МСЛИ от МГ.

В 1960–1970-х годах появились сообщения о связи МСЛИ с аутоиммунными заболеваниями, что привело к гипотезе иммуноопосредованного механизма. В 1983 г. пассивный перенос иммуноглобулина (Ig) G от пациентов на мышей воспроизвел электрофизиологические признаки синдрома. Позднее было установлено, что патогенетическую роль играют антитела к кальциевым каналам P- / Q-типа, направленные на пресинаптическую мембрану.

Благодаря этим исследованиям значительно улучшено понимание патофизиологии МСЛИ, разработаны программы скрининга и оптимизировано ведение пациентов (Ivanovski T. et al., 2019).

Причины МСЛИ

К числу значимых факторов риска развития МСЛИ относится курение в анамнезе, что коррелирует с эпидемиологией МРЛ.

Основным патогенетическим механизмом является выработка аутоантител класса IgG, направленных против потенциалзависимых кальциевых каналов на мембране пресинаптических окончаний двигательных нейронов.

Физиологический процесс нервно-мышечной передачи

В норме ацетилхолин синтезируется в пресинаптическом окончании мотонейрона и хранится в синаптических везикулах. При прохождении потенциала действия вдоль аксона происходит открытие потенциалзависимых кальциевых каналов, что вызывает вход ионов кальция (Ca²⁺) в нервное окончание. Повышение внутриклеточной концентрации Ca²⁺ инициирует высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель.

Молекулы ацетилхолина связываются с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами на постсинаптической мембране мышечного волокна, вызывая деполяризацию терминальной пластинки, которая запускает потенциал действия и приводит к сокращению мышцы. Затем фермент ацетилхолинэстераза гидролизует ацетилхолин, завершая цикл передачи сигнала.

Механизм нарушения при МСЛИ

Потенциалзависимые кальциевые каналы представляют собой сложные трансмембранные белковые комплексы, регулирующие приток Ca²⁺ в нервное окончание. При МСЛИ функциональная активность этих каналов снижается вследствие связывания антител IgG с их субъединицами, что препятствует нормальному поступлению Ca²⁺.

Наиболее часто поражается P- / Q-тип потенциалзависимых кальциевых каналов, против которого у 85% пациентов с МСЛИ диагностируют антитела. Реже, особенно при паранеопластических формах, диагностируют антитела к N-типу потенциалзависимых кальциевых каналов.

При паранеопластическом МСЛИ, ассоциированном с МРЛ, опухолевые клетки экспрессируют антигены, идентичные нейрональным потенциалзависимым кальциевым каналам. Это приводит к выработке аутоантител, перекрестно реагирующих как с опухолевыми, так и нервными кальциевыми каналами. В результате блокируется пресинаптическое поступление Ca²⁺ и снижается выделение ацетилхолина, что клинически проявляется прогрессирующей мышечной слабостью.

При неопухолевой форме (NT-LEMS) заболевание развивается на фоне генетической предрасположенности, связанной с HLA-аллелями B8 (класс I), DR3 и DQ2 (класс II). Эти генетические маркеры также диагностируют при других аутоиммунных расстройствах, включая МГ. В отличие от паранеопластического варианта, для NT-LEMS отсутствует ассоциация с МРЛ (Varon M. et al., 2024).

МСЛИ — это В-клеточно-опосредованная аутоиммунная болезнь, направленная против антигенов клеточной поверхности. Антитела потенциалзависимых кальциевых каналов IgG непосредственно нарушают нервно-мышечную передачу, вызывая снижение мышечной силы, особенно в проксимальных отделах конечностей, а также резкое ослабление сухожильных рефлексов.

Поскольку ацетилхолин играет ключевую роль и в вегетативной нервной системе, при МСЛИ нередко отмечают проявления вегетативной дисфункции, такие как:

запоры;
ортостатическая гипотензия;
сухость во рту;
атипичные зрачковые реакции на свет (Jayarangaiah A. et al., 2023).

Симптомы МСЛИ

К основным клиническим проявлениям МСЛИ относят:

проксимальную мышечную слабость;
вегетативную дисфункцию;
снижение глубоких сухожильных рефлексов.

Заболевание обычно начинается постепенно с медленным прогрессированием симптомов. При паранеопластическом варианте (МРЛ-МСЛИ) прогрессирование, как правило, происходит значительно быстрее.

Мышечная слабость

При мышечной слабости преимущественно поражаются проксимальные отделы нижних конечностей, что приводит к трудностям при вставании из положения сидя, подъеме по лестнице или удержании тела в вертикальном положении.

Поражение, как правило, симметричное с тенденцией к распространению от проксимальных к дистальным мышцам и восходящему распространению — от нижних конечностей к верхним и далее к окулобульбарной области.

Пациенты нередко отмечают тупую боль, чувство усталости или скованности в пораженных мышцах. При осмотре диагностируют гипорефлексию или арефлексию при минимальной выраженности мышечной атрофии, что отличает МСЛИ от других нейромышечных нарушений.

Характерным диагностическим признаком МСЛИ является так называемый феномен облегчения — восстановление или увеличение мышечной силы и сухожильных рефлексов после повторных мышечных сокращений или физической нагрузки. Этот эффект обычно становится заметен через несколько секунд после серии движений и может сохраняться несколько минут.

Окулобульбарные нарушения

У около 70% пациентов диагностируют поражение черепных нервов. Чаще всего проявляются птозом и диплопией, которые, в отличие от миастении, менее выражены и могут сочетаться с другими симптомами дисфункции ствола головного мозга.

На поздних стадиях патологии могут присоединяться дисфагия и дизартрия, что указывает на вовлечение бульбарных мышц (Kesner V.G. et al., 2019).

Вегетативные проявления

Вегетативная дисфункция является одним из наиболее частых и характерных проявлений МСЛИ, ее диагностируют у 80–96% пациентов. Наиболее распространенным симптомом является сухость во рту, обусловленная снижением секреции слюнных желез.

Другие типичные признаки включают:

эректильную дисфункцию у мужчин;
запоры;
ортостатическую гипотензию;
нарушения потоотделения (гипо- или ангидроз).

Эти симптомы отражают вовлечение вегетативных ганглиев, где также происходит нарушение выделения ацетилхолина.

Дыхательная функция

При МСЛИ редко диагностируют дыхательную недостаточность, и обычно она развивается на поздних стадиях заболевания, преимущественно у пациентов с паранеопластической формой или при сочетании с другими неврологическими расстройствами (Jayarangaiah A. et al., 2023).

Диагностика МСЛИ

При диагностике МСЛИ клиницист должен обращать внимание на наличие триады — проксимальной мышечной слабости, арефлексии и вегетативной дисфункции. Диагноз подтверждается определением антител к кальциевым каналам P- / Q-типа (потенциалзависимым кальциевым каналам) и проведением электродиагностических тестов.

Серологические исследования

У около 85–95% пациентов с МСЛИ диагностируют антитела к P- / Q-типа потенциалзависимым кальциевым каналам, определяемым радиоиммунным методом. Эти антитела не являются специфичными для этого синдрома — они могут отмечаться и при других аутоиммунных и неврологических заболеваниях.

Антитела к N-типу потенциалзависимых кальциевых каналов выявляют значительно реже — у около 30–40% больных. Кроме того, у 64% лиц с МСЛИ, ассоциированным с МРЛ, диагностируют антитела к SOX1 — высокоспецифичному онкоантигену для МРЛ (специфичность составляет около 95%).

Электродиагностические исследования

При подозрении на МСЛИ электромиографическое обследование (ЭМГ) играет ключевую роль в подтверждении диагноза:

исследование нервной проводимости — диагностируют нормальные сенсорные потенциалы, выраженное уменьшение амплитуд двигательных ответов;
тест с повторной стимуляцией нервов — при низкочастотной стимуляции (2–3 Гц) отмечается декрементный ответ — уменьшение амплитуды потенциала. При высокочастотной стимуляции (20–50 Гц) или после короткой мышечной нагрузки появляется инкрементный ответ — увеличение амплитуды на >60–100%, что является диагностическим признаком МСЛИ;
с помощью игольчатой ЭМГ можно диагностировать нестабильные потенциалы двигательных единиц;
ЭМГ одиночных волокон — наиболее чувствительный метод для диагностики нарушений нервно-мышечной передачи (Kesner V.G. et al., 2019).

Скрининг злокачественных новообразований

Из-за высокой ассоциации МСЛИ с МРЛ всем пациентам с установленным диагнозом необходимо немедленно провести онкологическое обследование:

компьютерную (КТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ) грудной клетки;
при отрицательных результатах показано выполнение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ-КТ) для поиска мелких или метастатических очагов;
если опухоль не выявлена, повторное обследование рекомендуется каждые 3–6 мес в течение минимум 2 лет. Пациенты с высоким риском МРЛ, особенно при индексе DELTA-P >2 или наличии антител SOX1, должны проходить скрининг каждые 3 мес.

Индекс DELTA-P учитывает возраст, анамнез курения и другие клинические факторы, позволяя стратифицировать риск онкологической патологии у больных МСЛИ и индивидуализировать частоту обследований.

Дифференциальная диагностика МСЛИ

Дифференциальная диагностика МСЛИ в первую очередь проводится с МГ.

Отличительными клиническими признаками МСЛИ являются:

арефлексия или выраженная гипорефлексия;
вегетативная дисфункция (сухость во рту, ортостатическая гипотензия, запоры, эректильная дисфункция и др.);
феномен облегчения — улучшение мышечной силы и восстановление рефлексов после физической нагрузки или тетанической стимуляции.

При МГ характерно утомление мышц без признаков уменьшения выраженности симптомов.

В дифференциальную диагностику также включают первичные миопатии, которые могут проявляться сходной проксимальной мышечной слабостью, однако при них отсутствуют электрофизиологические признаки нарушения нервно-мышечной передачи.

Кроме того, отсутствие сенсорных симптомов при МСЛИ является показателем того, что возможно исключить полинейропатию и полирадикулопатию, при которых обычно диагностируют чувствительные расстройства (Jayarangaiah A. et al., 2023).

Лечение МСЛИ

В случаях МСЛИ, ассоциированного с МРЛ, приоритетной задачей является терапия основного онкологического заболевания, поскольку устранение опухолевого процесса нередко приводит к частичному или полному регрессу неврологических симптомов.

Помимо противоопухолевого лечения, основой терапии МСЛИ остается симптоматическое воздействие на нервно-мышечную передачу, направленную на увеличение пресинаптического высвобождения ацетилхолина.

Симптоматическая терапия:

амифампридин (3,4-диаминопиридин, 3,4-ДАП) — препарат первой линии при лечении МСЛИ. Он блокирует пресинаптические калиевые каналы, удлиняя потенциал действия и способствуя повышенному входу ионов Ca²⁺ в нервное окончание, что обусловливает увеличение высвобождения ацетилхолина. Рекомендуемая доза для взрослых: 15–30 мг 3 р/сут. С помощью терапии улучшается мышечная сила и рефлексы;
ингибиторы ацетилхолинэстеразы (пиридостигмин) — замедляет разрушение ацетилхолина в синаптической щели, повышая его концентрацию. Хотя эффект у пациентов с МСЛИ обычно менее выражен, чем при МГ, препарат можно назначать как дополнительное средство. Доза: 30–120 мг каждые 3–6 ч;
гуанидин — стимулирует высвобождение ацетилхолина после нервного импульса. Однако его применение ограничено из-за выраженной токсичности (включая нефротоксичность). Назначение препарата рекомендовано только при недоступности амифампридина. Доза: до 1 г/сут.

Иммуномодулирующая и иммуносупрессивная терапия

При рефрактерных формах МСЛИ, когда при симптоматической терапии не достигнут адекватный терапевтический эффект, возможно применение методов, направленных на снижение аутоиммунной активности:

внутривенный Ig — является наиболее эффективным вариантом среди иммуномодулирующих средств. Он, вероятно, нейтрализует аутоантитела и модулирует активность В-лимфоцитов. Стандартный режим: 2 г/кг массы тела в течение 2–5 дней, клинический эффект обычно отмечается в течение 1–2 нед;
глюкокортикостероиды и цитостатические препараты (азатиоприн, микофенолата мофетил и циклоспорин) — назначают в отдельных случаях, особенно при хроническом течении заболевания. Эффективность препаратов ниже, чем у внутривенного Ig, а побочные эффекты ограничивают длительное применение;
ритуксимаб (моноклональное антитело к антигену CD20 на поверхности В-клеток) — эффективен при всех заболеваниях, опосредованных В-лимфоцитами, включая МСЛИ, однако клинические данные пока ограничены. Применение рассматривается при резистентных формах заболевания.

Плазмаферез — показан в тяжелых или рефрактерных случаях для удаления циркулирующих аутоантител, обеспечивая временное увеличение мышечной силы. Обычно применяется как дополнительная мера к иммуномодулирующей терапии (Jayarangaiah A. et al., 2023).

Осложнения МСЛИ

Осложнения при МСЛИ можно условно подразделить на 2 группы:

осложнения, связанные с самим заболеванием, — падения и обусловленные ими переломы; аспирационная пневмония, развивающаяся вследствие дисфагии и слабости дыхательной мускулатуры; сухость во рту, запор, дисфагия, эректильная дисфункция, которые в совокупности могут приводить к уменьшению массы тела и истощению;
осложнения, обусловленные проводимой терапией. При применении 3,4-диаминопиридина (амифампридина) возможно развитие парестезий (покалывания и онемения); при применении иммунодепрессантов и глюкокортикоидов повышается риск цитопений, инфекций и других системных осложнений (Jayarangaiah A. et al., 2023).

Прогноз МСЛИ

Пациенты с МСЛИ нередко испытывают существенное снижение качества жизни вследствие выраженной мышечной слабости, вегетативной дисфункции и возможных побочных эффектов проводимой терапии. Тем не менее при своевременной диагностике и адекватном лечении заболевание, как правило, хорошо поддается симптоматической и иммуносупрессивной терапии.

После установления диагноза около 60% больных сохраняют самостоятельность в повседневной деятельности, а в течение года лечения этот показатель повышается до около 85%.

Продолжительность жизни пациентов с МСЛИ определяется формой заболевания:

при непаранеопластической МСЛИ — прогноз благоприятный и выживаемость сопоставима с общей популяцией;
в случае паранеопластического МСЛИ прогноз зависит от течения основного онкологического процесса.

Примечательно, что у пациентов с МСЛИ-МРЛ характерен лучший прогноз, чем у лиц с изолированным МРЛ. Медиана общей выживаемости составляет 17 мес по сравнению с 7 мес у больных без МСЛИ. Это может отражать более раннее выявление опухоли и активный иммунный ответ у этой категории пациентов (Jayarangaiah A. et al., 2023).