Київ
Нозологічний довідник лікаря

Гиперэозинофильные синдромы

Содержание

Термин «гиперэозинофилия» (ГЭ) используется для обозначения состояний, при которых в периферической крови отмечают чрезвычайно высокое содержание эозинофилов (более 1500/мкл) или когда в тканях выявляют эозинофильные инфильтраты. Если фиксируют поражение органов, то применяют термин «гиперэозинофильный синдром» (ГЭС). ГЭ и связанные с ней состояния могут иметь неопухолевый (реактивный, врожденный или идиопатический) или опухолевый (клональный) характер. Хронический эозинофильный лейкоз (ХЭЛ) является миелопролиферативным заболеванием и подтипом ГЭС, характеризующимся неконтролируемой клональной пролиферацией прекурсоров эозинофилов, что приводит к эозинофилии в костном мозге, периферической крови и тканях. В последней классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г. исключены типичные случаи с перегруппировкой гена PDGFRA из категории ХЭЛ, не специфицированного иным образом, хотя они составляют большую часть диагнозов ХЭЛ.

Эпидемиология

ГЭС и ХЭЛ выявляют довольно редко. Чаще всего эти заболевания диагностируются у людей в возрасте 20–50 лет. При этом ХЭЛ фиксируют значительно чаще у мужчин, чем у женщин.

Этиология и патогенез

В случаях ХЭЛ часто отмечают уникальную генетическую аномалию — специфическое сочетание генов FIP1-PDGFRA. Эта аномалия возникает из-за делеции участка на 4-й хромосоме, обозначаемой как del(4)(q12q12). Она включает в себя часть гена рецептора-α к тромбоцитарному фактору роста (PDGFRA) и фрагмент гена FIP1L1. В результате этого сочетания образуется белок, имеющий значительно повышенную активность тирозинкиназы, что приводит к неопластической пролиферации гемопоэтических клеток. В более редких случаях ГЭС опухолевого типа, связанного с нарушениями генов PDGFRB или FGFR1, также происходит формирование патологически активных тирозинкиназ.

Эозинофилы, которые являются важной частью иммунной системы, начинают свое развитие в костном мозге. Независимо от причины их появления, прекурсоры эозинофилов созревают в течение около 5 дней под воздействием различных цитокинов, включая IL-5, IL-3 и GM-CSF. После этого периода созревания они попадают в периферическую кровь, где остаются около суток. Затем эозинофилы перемещаются в различные периферические ткани, где после активации они высвобождают различные активные медиаторы. К этим медиаторам относят провоспалительные цитокины, метаболиты арахидоновой кислоты, энзимы, свободные радикалы, а также вещества, оказывающие токсическое действие на окружающие ткани, такие как арил-сульфосафаноза, основной базовый белок, эозинофильный катионный белок (оба обладают прокоагулянтными свойствами), нейротоксин и эозинофильная пероксидаза.

Образование эозинофильных инфильтратов в различных органах может привести к их повреждению и нарушению функций.

Клиническая картина

Когда болезнь впервые выявляют у пациента, он обычно не предъявляет никаких жалоб. Симптомы, связанные с поражением органов, редко фиксируют при легкой эозинофилии и они могут проявляться в различных формах, независимо от причины развития ГЭ.

Общие симптомы развиваются вследствие высвобождения большого количества цитокинов из эозинофилов. К ним относят:

  1. Утомляемость, отмечают у около 26% больных.
  2. Лихорадка и повышенное потовыделение, фиксируют у 12% пациентов.
  3. Потеря аппетита и снижение массы тела.

Симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы, отмечают у около 20% пациентов, связаны с некрозом и фиброзом миокарда и эндокарда, а также с образованием пристеночных тромбов в сердечных камерах. К ним принадлежат:

  1. Симптомы недостаточности клапанов, в основном митрального и трикуспидального.
  2. Симптомы рестриктивной кардиомиопатии.
  3. Нарушения ритма и проводимости сердца.
  4. Тромбоэмболические события, связанные с высвобождением прокоагулянтов из эозинофилов.
  5. Сердечная недостаточность.

Симптомы, связанные с поражением дыхательной системы, выявляют у около 44–50% пациентов с ГЭ. Эти симптомы обусловлены наличием эозинофильных инфильтратов в легких, пневмофиброзом, сердечной недостаточностью или тромбоэмболией легочной артерии (ТЕЛА). К ним относят:

  1. Хронический сухой кашель, отмечают у 24% пациентов.
  2. Одышка, фиксируют у 16% пациентов.

Кожные проявления заболевания, фиксируемые у 55–69% пациентов, включают в себя:

  1. Ангионевротический отек.
  2. Гиперемию кожи.
  3. Крапивницу, папулы и подкожные узелки.
  4. Кожный зуд.

Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) выявляют у 20–38% пациентов, они связаны с такими состояниями, как язвы слизистой оболочки, кровотечения, перфорации, холецистит, эозинофильный гастрит или энтероколит. К этим симптомам относят:

  1. Диарею.
  2. Боль в животе.

Неврологические симптомы, которые отмечают у около 55% пациентов с ГЭ, могут включать в себя:

  1. Изменения в поведении и нарушения памяти.
  2. Атаксию.
  3. Симптомы периферической полинейропатии.

К другим частым проявлениям заболевания принадлежат:

  1. Гепатомегалия или спленомегалия, которые могут быть вызваны инфильтрацией эозинофильных клеток-прекурсоров в органы гемопоэза.
  2. Боль в мышцах и суставах, возникающая из-за высвобождения провоспалительных цитокинов из эозинофилов.
  3. Нарушения зрения, связанные с тромбозом сосудов сетчатки.

Это заболевание обычно характеризуется хроническим течением. Иногда оно может протекать в легкой форме, однако чаще всего фиксируют его прогрессирующее развитие. В некоторых случаях заболевание может быстро привести к летальному исходу, особенно из-за органных изменений, в первую очередь, из-за сердечной недостаточности или вследствие его трансформации в острый лейкоз. Если ГЭС не лечить, то около 80% пациентов умирают в течение 2 лет после установления диагноза.

Диагностика

Вспомогательные исследования

В диагностике заболеваний, связанных с ГЭ, важную роль играют следующие методы:

  1. Общий анализ периферической крови, который включает:
  • выявление увеличенного количества эозинофилов. Эозинофилия может быть классифицирована как легкая (500–1500/мкл), умеренная (1500–5000/мкл) или тяжелая (более 5000/мкл);
  • в случаях ХЭЛ дополнительно могут отмечать анемию (у около 50% пациентов), тромбоцитопению (около 30%) или тромбоцитоз (около 15%), а также умеренный лейкоцитоз.

2. Аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга:

  • аспирационная биопсия обычно выявляет повышенный процент эозинофилов и иногда диспластические изменения мегакариоцитов и гранулоцитов;
  • трепанобиопсия может выявить при ХЭЛ и клональных нарушениях увеличенную клеточность, пролиферацию мегакариопоэтической и нейтрофилопоэтической линий, а также увеличение количества ретикулиновых волокон.

Эти методы особенно рекомендуются пациентам с персистирующей гипереозинофилией неизвестной этиологии, особенно при эозинофилии более 5000/мкл, и при подозрении на первичные (неопластические) формы заболевания или лимфоцитарный вариант ГЭС.

Для диагностики и определения характера заболеваний, связанных с ГЭ, используются следующие методы исследования:

  1. Гистологическое исследование биоптатов пораженных органов, которое помогает идентифицировать эозинофильные инфильтраты.
  2. Исследование иммунофенотипа клеток периферической крови или костного мозга.

В лимфоцитарном варианте ГЭС выявляют популяцию клональных лимфоцитов Th2 с иммунофенотипом, включающим CD3–, CD4+, (CD2+TCRα/β–), HLA-DR+ или CD25+, CD45RO+.

  1. Цитогенетические исследования:

При ХЭЛ обычно не выявляются хромосомные аберрации при кариотипировании. В случаях, когда их выявляют, чаще всего это трисомия 8-й хромосомы, моносомия 7-й хромосомы, транслокации длинного плеча 5-й или 17-й хромосомы, а также частичная потеря длинного плеча 6-й хромосомы, особенно в лимфоцитарном варианте. Инактивация хромосомы X может помочь в диагностике заболеваний клонального характера у женщин. В миелоидных и лимфоидных новообразованиях, сопровождающихся эозинофилией и нарушениями PDGFRA, PDGFRB и FGFR1, могут быть отмечены транслокации, особенно в областях 4q12 (исследование методом FISH), 5q31-q33 и 8p11-p13.

В рамках диагностики ГЭС и ХЭЛ проводят следующие молекулярные и лабораторные исследования:

  1. Молекулярные исследования:

В случаях ХЭЛ часто выявляют наличие специфического гена FIP1L1-PDGFRA в периферической крови или костном мозге пациентов.

  1. Другие лабораторные исследования включают:
    1. Измерение уровня иммуноглобулина E (IgE), который обычно повышен, хотя при ХЭЛ он может находиться в нормальных пределах.
    2. Определение активности фосфоалкалиновой гликопротеиназы (FAG), которая часто повышена (>100 ЕД) при ХЭЛ.
    3. Измерение уровня сердечных тропонинов, которые могут быть повышены.
    4. Определение концентрации триптазы и витамина B12, которые могут быть повышены при неопластических формах ГЭС.

Для комплексной диагностики заболеваний, связанных с ГЭ, применяются разнообразные вспомогательные исследования:

Другие вспомогательные исследования:

  1. Эхокардиография (ЭхоКГ) и/или магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца могут выявить указанные изменения в сердечной ткани.
  2. Компьютерная томография (КТ) высокого разрешения легких может выявить паренхиматозные изменения, такие как участки «матового стекла» или мелкие узелки. КТ брюшной полости и таза может выявить спленомегалию и/или увеличенные лимфатические узлы.
  3. Функциональные исследования дыхательной системы, например, спирометрия или пикфлоуметрия, для оценки функции легких.
  4. Другие исследования, подбираемые индивидуально в зависимости от клинической картины, направлены на выявление возможной причины эозинофилии и оценку поражения различных органов и систем.

Лечение

При лечении заболеваний, связанных с ГЭ, подходы к терапии зависят от уровня эозинофилов и наличия органных изменений:

  • у пациентов, у которых количество эозинофилов не превышает 5000/мкл и при этом не выявлено органных изменений, нет необходимости в экстренном снижении уровня эозинофилов (циторедукции);
  • однако если эозинофилия превышает 5000/мкл, это состояние представляет собой серьезную угрозу для здоровья, поскольку может привести к необратимому повреждению органов, и поэтому в таких случаях требуется незамедлительное лечение.

Для быстрого снижения уровня эозинофилов применяют следующие методы:

  • глюкокортикоидная терапия (ГК-терапия) является одним из наиболее эффективных способов быстрого уменьшения количества эозинофилов;
  • лечебный лейкаферез применяют значительно реже, но он также может быть эффективным в определенных случаях.

У пациентов с ХЭЛ и наличием гена FIP1L1-PDGFRA используют следующий подход к лечению:

  • применяют иматиниб в дозе 100–400 мг/сут до достижения гематологического ответа. После этого пациенты переходят на поддерживающую терапию с дозой 100 мг/сут или 1 р/нед;
  • если гематологический ответ не достигается, рекомендуется повышение дозы до 400 мг/сут;
  • у пациентов с поражением сердца в первые 7–10 дней терапии иматинибом одновременно назначают глюкокортикоиды (ГК), чтобы предотвратить ухудшение функции сердца из-за массового высвобождения токсичных белков в результате дегрануляции эозинофилов;
  • резистентность к лечению иматинибом может быть связана с мутацией Т674I гена FIP1L1-PDGFRA;
  • при перегруппировке гена PDGFRB также применяют иматиниб в дозе 400 мг/сут;
  • некоторые пациенты с ГЭС и признаками миелопролиферации, не имеющие перегруппировок PDGFRA или PDGFRB, также могут отвечать на лечение иматинибом в дозе 400 мг/сут.

Для лечения ГЭС в случаях, когда не выявлены перегруппировки генов PDGFRA и PDGFRB, применяют следующую терапевтическую стратегию:

  • применение ГК, например, преднизона в дозе 1 мг/кг массы тела. Это продолжается до момента снижения уровня эозинофилов до нормы и устранения симптомов;
  • после этого доза преднизона постепенно снижается до наименьшей эффективной поддерживающей дозы. Общий процент положительного ответа на такое лечение составляет около 80%;
  • в случаях реактивного ГЭС терапия направлена на основное заболевание;
  • у пациентов, у которых вероятной причиной ГЭС является стронгилоидоз, одновременно с ГК необходимо назначить ивермектин для предотвращения развития синдрома гиперинвазии.

В случаях, когда пациенты с ГЭС резистентны к терапии ГК или стероидозависимы (например при дозе преднизона >10 мг/сут), применяют методы лечения, такие как:

  • цитостатическая терапия с применением гидроксимочевины в дозе 0,5–2 г/сут;
  • в случае отсутствия ответа на гидроксимочевину применяется интерферон-альфа (ИНФ-α) подкожно в дозе 1–4 млн ЕД 3 р/нед;
  • последующие этапы лечения могут включать винкристин внутривенно в дозе 1,5–2 мг каждые 2 нед или этопозид перорально 50 мг/сут.

Если вышеуказанные методы оказываются неэффективными, можно применить экспериментальные методы лечения:

  1. Меполизумаб (моноклональное антитело против IL-5) в дозе 1 мг/кг массы тела однократно.
  2. Алемтузумаб (моноклональное антитело против CD52) в дозе 20–30 мг/нед.

Кроме того, у пациентов, резистентных к вышеперечисленным методам лечения, успешно применяют аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК).

Мониторинг

Мониторинг и управление отдельными клиническими ситуациями при лечении ГЭС включает следующие аспекты.

Мониторинг

  1. Общий анализ крови: необходимо контролировать количество эозинофилов, которое должно поддерживаться на уровне <500/мкл.
  2. Проведение исследований для выявления органных изменений, например ЭхоКГ.
  3. Молекулярные исследования, такие как полимеразная цепная реакция в реальном времени (ПЦР-РВ), проводимые каждые 3 мес у пациентов с наличием гена FIP1L1-PDGFRA с целью мониторинга ответа на лечение.

Особые ситуации

Беременность

  • В период беременности допускается применение ГК и ИФН-α.
  • При необходимости быстрого снижения уровня эозинофилов рекомендован лейкаферез с использованием клеточного сепаратора.

Прогноз

У большинства пациентов с идиопатическим ГЭС отмечают положительный ответ на терапию. Стратегии лечения включают:

  • монотерапию ГК или их комбинацию с гидроксимочевиной;
  • пациенты, резистентные к этим лекарственным средствам, часто отвечают на другие методы терапии, упомянутые выше;
  • уменьшение количества эозинофилов и клиническое улучшение являются признаками благоприятного прогноза. Процент 5-летней выживаемости при ХЭС составляет 80–90%.

В случае пациентов с ХЭЛ и наличием гена FIP1L1-PDGFRA:

  • при лечении иматинибом обычно у пациентов фиксируют очень хороший ответ;
  • прогноз при ХЭЛ, неспецифицированном иным образом, менее благоприятный. У 50% таких больных отмечают трансформацию в гранулоцитарно-моноцитарный лейкоз (ГМЛ), а средняя продолжительность жизни составляет около 22 мес.
ГоловнаКошикОбране