Аутоиммунная гемолитическая анемия: определение

Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) — это группа редких заболеваний крови, в основе которых лежит преждевременная деструкция эритроцитов, вызванная связыванием аутоантител и/или комплемента с эритроцитами.

Гемолитические анемии: классификация, причины

В таблице представлены классификация и причины развития гемолитических анемий (Schwartz R., 2012).

АИГА: этиология и патогенез

АИГА с тепловыми антителами обусловлена наличием тепловых антител, которые в большинстве случаев представляют собой иммуноглобулины класса G (IgG), вступающие в реакцию с антигенами на поверхности эритроцитов при температуре ≥37 °С.

АИГА с тепловыми антителами может быть как первичной (идиопатической), так и вторичной.

Вторичная АИГА с тепловыми антителами может быть обусловлена различными заболеваниями: хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), различными лимфомами, тимомой, миеломной болезнью, вирусными инфекциями (вирус Эпштейна — Барр, цитомегаловирус, вирус ветряной оспы, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и др.), протозойными инфекциями (бабезиоз), различными заболеваниями соединительной ткани.

Холодовая аутоиммунная гемолитическая анемия (ХАИГА), или холодовая агглютининовая болезнь, обусловлена наличием холодовых антител, которые в большинстве случаев представляют собой иммуноглобулины класса М (IgМ) или комплемент. Холодовые антитела активны при температуре <37 °С.

ХАИГА может быть как идиопатической, или первичной, так и вторичной, то есть вызванной различными инфекционными агентами (микоплазмами, вирусом  Эпштейна — Барр и др.), лимфопролиферативными заболеваниями (Rathore B., 2022).

Патогенез АИГА представляет собой сложный многоэтапный процесс, включающий в себя не только действие аутоантител, но и различных эффекторов иммунной системы, включая комплемент, макрофаги, Т- и В-лимфоциты. Несмотря на то что механизмы, приводящие к гемолизу, частично установлены (антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность и комплемент-зависимая цитотоксичность), в настоящее время отсутствует полное понимание механизмов, приводящих к нарушению аутотолерантности.

Аутоантитела — представители класса IgG, вызывают деструкцию эритроцитов за пределами кровотока — внесосудистый гемолиз. Напротив, когда в деструкции эритроцитов участвуют белки системы комплемента, они приводят к ней непосредственно в циркулирующей крови (внутрисосудистому гемолизу) и/или в печени.

При АИГА с тепловыми антителами, действие которых направлено на эритроциты, аутоантитела класса IgG относят к изотипу IgG₁. Указанные антитела могут связываться с F_c-гамма-рецепторами макрофагов, поэтому внесосудистый гемолиз происходит преимущественно в ретикулоэндотелиальной системе селезенки.

Аутоантигенами, находящимися на мембранах эритроцитов, на которые направлено действие аутоантител, являются (в порядке убывания):

1. Резус-фактор (в ≈¹/₃ случаев);
2. Трансмембранный белок полосы 3;
3. Гликофорин А, мембранный гликопротеин эритроцитов.

В других случаях антитела обладают специфичностью к антигенам систем групп крови Келл или Даффи и крайне редко — к антигенам системы групп крови АВО.

Менее чем в 10% случаев специфичность АИГА с тепловыми антителами установить не удается.

В отличие от тепловых антител, холодовые агглютинины представляют собой аутоантитела класса IgM, вступающими в реакцию при низких температурах с полисахаридами на поверхности эритроцитов, в основном с антигенами i и I, реже — с гликопротеином Pr и сиалированными полисахаридами. Холодовые агглютинины, ассоциированные с микоплазменной инфекцией, обладают специфичностью к антигенам I, тогда как холодовые агглютинины, ассоциированные с вирусом Эпштейна — Барр, обладают специфичностью к антигенам i.

При ХАИГА холодовые агглютинины почти всегда представляют собой моноклональные антитела IgM, к антигену I, в составе которых имеется тяжелая цепь VH4-34 с антигенсвязывающей поверхностью, которая преимущественно связывается с полисахаридами (Michel M., 2020).

АИГА: симптомы

Симптомы АИГА с тепловыми антителами вызваны анемией. При тяжелом течении АИГА с тепловыми антителами пациенты жалуются на наличие лихорадки, боли в грудной клетке, обмороки. У них отмечают симптомы и признаки развития печеночной или сердечной недостаточности, возможна незначительная спленомегалия.

АИГА с тепловыми антителами редко осложняется печеночной недостаточностью, которая развивается в результате массивной агглютинации эритроцитов.

У пациентов с ХАИГА отмечают следующие симптомы: общее недомогание, повышенная утомляемость, бледность кожи и видимых слизистых оболочек, головокружение. Иногда у них диагностируют иктеричность кожных покровов и/или склер. У этих пациентов иногда выявляют незначительную спленомегалию.

Другими симптомами ХАИГА являются: акроцианоз, синдром Рейно, связанные с холодом окклюзионные изменения.

АИГА: диагностика

АИГА с тепловыми антителами. При АИГА с тепловыми антителами в периферической крови идентифицируют ретикулоциты и сфероциты (эритроциты сферической формы).

При тяжелом гемолизе костный мозг может вырабатывать ядросодержащие эритроциты.

При АИГА с тепловыми антителами концентрация непрямого билирубина в сыворотке крови повышена, а концентрация гаптоглобина — снижена.

У ≈10% пациентов с АИГА с тепловыми антителами диагностируют сопутствующую иммунную тромбоцитопению — синдром Фишера — Эванса.

Для диагностики АИГА с тепловыми антителами используют как прямую, так и непрямую пробы Кумбса.

Прямая проба Кумбса — это антиглобулиновый тест, который лежит в основе диагностики АИГА с тепловыми антителами.

Реактив Кумбса представляет собой антитела класса IgM, полученные из сыворотки крови кролика при введении ему человеческих антител класса IgG или белков системы комплемента.

Прямую пробу Кумбса проводят путем смешивания эритроцитов пациента с предполагаемой АИГА с тепловыми антителами и реактива Кумбса с последующим поиском агглютинации эритроцитов, выявление которой указывает на наличие антител класса IgG или белков системы комплемента на поверхности эритроцитов пациента.

Непрямая проба Кумбса предназначена для определения свободных антител класса IgG (аутоантител или аллоантител) в сыворотке крови пациента с предполагаемой АИГА с тепловыми антителами.

Непрямую пробу Кумбса выполняют в 2 этапа.

На 1-м этапе смешивают исследуемую сыворотку крови пациента с предполагаемой АИГА со стандартными эритроцитами.

На 2-м этапе после инкубации сыворотки крови пациента и стандартных эритроцитов к ним добавляют реактив Кумбса с последующим поиском агглютинации эритроцитов, выявление которой указывает на наличие свободных антител класса IgG (аутоантител или аллоантител) в сыворотке крови пациента.

ХАИГА. При ХАИГА обычно у пациента диагностируют анемию в легкой форме, ретикулоцитоз. Сфероциты при ХАИГА идентифицируют редко.

В мазке крови, выполненном при комнатной температуре (18–20ؘ–22 °С) отмечают агглютинацию эритроцитов. В мазке крови, выполненном при температуре тела (37 °С), агллютинация эритроцитов не определяется.

Прямая проба Кумбса будет положительной только по отношению к белкам системы комплемента.

С помощью электрофореза белков сыворотки крови пациентов с ХАИГА в ней часто выявляют моноклональные антитела класса IgM. Их наличие подтверждают путем проведения иммуноэлектрофореза сыворотки крови.

Во время гемолиза у пациентов с ХАИГА концентрация непрямого билирубина в сыворотке крови повышена, а концентрация гаптоглобина — снижена.

При внутрисосудистом гемолизе повышается уровень свободного гемоглобина в сыворотке крови и часто диагностируют гемоглобинурию (Damonؘ L.E., 2023).

АИГА: лечение и профилактика

АИГА с тепловыми антителами. Пациентам с АИГА с тепловыми антителами назначают преднизон в дозе 1–2ؘ мг/кг массы тела/сут, которую разделяют на 2–3 приема и принимают в утреннее и дневное время суток до 14 ч дня.

Постепенное снижение дозы глюкокортикостероидов (ГКС) начинают через 2–3 нед после достижения устойчивого ответа пациента на лечение. Прием ГКС прекращают через 3–6 мес после достижения устойчивого ответа на лечение.

В 2 клинических рандомизированных исследованиях зафиксировано улучшение результатов терапии АИГА с тепловыми антителами и увеличение продолжительности ответа на проводимую фармакотерапию при сочетанном применении ГКС и ритуксимаба.

У пациентов с рецидивами АИГА с тепловыми антителами или невосприимчивостью к начальной фармакотерапии ГКС применение ритуксимаба в большинстве случаев заменяет спленэктомию.

В настоящее время спленэктомию чаще используют при лечении пациентов с АИГА с тепловыми антителами, которые невосприимчивы как к ГКС, так и ритуксимабу.

Применение других иммуносупрессантов или иммуноглобулинов рекомендуется в случае неэффективности вышеуказанных фармакотерапевтичечких средств в отношении достижения адекватной ремиссии.

Иммуносупрессанты (азатиоприн, циклофосфамид) могут положительно влиять на течение АИГА с тепловыми антителами, но эти фармакотерапевтические средства показаны только при развитии многократных рецидивов АИГА с тепловыми антителами.

ХАИГА. Применение ГКС обычно является неэффективным при ХАИГА, а частота ответа на проводимую терапию ГКС значительно ниже, чем при лечении АИГА с тепловыми антителами.

Пациентам с первичной ХАИГА назначают сочетанную терапию ритуксимабом и бендамустином, пациентам пожилого возраста — только ритуксимаб.

При вторичной ХАИГА проводят лечение основного лимфопролиферативного заболевания или инфекции.

У пациентов с тяжелым течением ХАИГА внутривенное введение иммуноглобулина или плазмаферез используют в качестве временных терапевтических мер до тех пор, пока с помощью иных, более эффективных методов лечения будет достигнута устойчивая ремиссия.

Также при тяжелом течении ХАИГА пациенту могут ввести экулизумаб — моноклональные антитела, обладающие высокой аффинностью к С5-компоненту терминального комплекса комплемента человека.

Спленэктомия является неэффективным методом лечения при ХАИГА, поскольку элиминация сенсибилизированных эритроцитов происходит преимущественно в печени (Rathore B., 2022).