Алкогольная болезнь печени (АБП) охватывает спектр заболеваний, начиная от жировой дистрофии печени, иногда прогрессируя до алкогольного гепатита (АГ) и завершаясь алкогольным циррозом печени (АЦП), который является наиболее тяжелой и необратимой формой поражения печени, связанной с употреблением алкоголя.

Распространенность алкогольной болезни печени самая высокая в европейских странах. Ежедневное употребление 30–50 г алкоголя в течение 5 лет может спровоцировать развитие АБП (Seitzm H.K. et al., 2018).

Стеатоз диагностируют у 90% лиц, употребляющих более 60 г алкоголя в день, а АЦП — у 30% лиц с долгосрочным употреблением алкоголя более 40 г/день.

В группу риска развития АБП входят лица, употребляющие алкоголь:

• мужчины в возрасте старше 22 лет: более 14 порций алкоголя (1 порция — 10 мл (8г)) в неделю или более 4 порций за раз;
• женщины в возрасте старше 21 года и лица в возрасте старше 65 лет: более 7 порций алкоголя в неделю или более трех порций за раз (Patel R. et al., 2023).

Классификация АБП

Выделяют три гистологические стадии алкогольной болезни печени:

• алкогольная жировая болезнь печени (АЖБП) или стеатоз (липиды накапливаются в паренхиме печени);
• алкогольный гепатит (воспаление гепатоцитов);
• АЦП — поражение печени на этой стадии необратимо, возможны такие осложнения как ЦП и портальная гипертензия (Patel R. et al., 2023).

АГ может быть легкой, средней и тяжелой степени.

Патогенез алкогольной болезни печени

Патогенез АБП разделяют на поражение печени, опосредованное этанолом, воспалительный иммунный ответ на повреждение и изменения кишечной проницаемости и микробиома (Dunnm W. et al., 2016).

Метаболизм алкоголя в печени осуществляется в основном посредством двух ферментов: алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы.

Алкогольдегидрогеназа превращает спирт в ацетальдегид, а альдегиддегидрогеназа превращает ацетальдегид в ацетат. При метаболизме алкоголя увеличивается выработка никотинамид аденин динуклеотида и гидрогена (nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) + hydrogen (H)  — NADH) за счет снижения никотинамид аденин динуклеотида (nicotinamide adenine dinucleotide — NAD) в организме.

Это смещение метаболического баланса в сторону выработки NADH приводит к образованию глицеринфосфата, который соединяется с жирными кислотами и превращается в триглицериды, которые накапливаются в печени, что приводит к «жировой болезни печени».

В результате продолжительного употребления алкоголя интерлейкины с помощью нейтрофилов атакуют гепатоциты и происходит набухание гепатоцитов. Это приводит к развитию «алкогольного гепатита» и необратимому повреждению печени — АЦП (Lamas-Paz A. et al., 2018).

При АБП диагностируется уменьшение количества Bacteroidaceae и пробиотических бактерий, таких как Lactobacillus. В результате нарушается моторика кишечника (Dunnm W. et al., 2016).

Гистопатология при различных стадиях алкогольного гепатита

Первая стадия — стеатоз печени. Он включает накопление триглицеридов вокруг клеток печени. Изменение окислительно-восстановительного потенциала внутри гепатоцитов приводит к накоплению внутриклеточных липидов. Ожирение печени обычно считается обратимым состоянием.

Вторая стадия — АГ. При дальнейшем прогрессировании алкогольного гепатита отмечают выраженный стеатоз, гепатоцеллюлярный некроз и острое воспаление. При АГ диагностируется выраженная дольковая инфильтрация полиморфно-ядерными лейкоцитами (нейтрофилами). Гистопатология АГ отличается от большинства других типов гепатита, при которых мононуклеарные клетки локализуются вокруг портальных триад.

Конечная стадия заболевания печени — АЦП. На этой стадии фиброзные перегородки печени охватывают регенеративные узелки в печени. Отложение коллагена обычно происходит вокруг терминальной печеночной вены (перивенулярный фиброз) и вдоль синусоидов, что приводит к своеобразному типу фиброза при АЦП так называемой проволочной сетки.

Совмещение вышеуказанных стадий и особенности всех трех гистологических стадий могут отмечать у одного человека, длительно злоупотребляющего алкоголем. Прекращение употребления алкоголя может вызвать регресс всех вышеперечисленных стадий (Patel R. et al., 2023).

Причины алкогольной болезни печени

В развитии АБП играют роль метаболические, генетические, экологические и иммунологические факторы.

На начальной стадии в гепатоцитах накапливаются липиды, развиваются жировая дистрофия печени или стеатоз. Если на этом этапе полностью не прекратить употребление алкоголя, это приводит к АГ, повреждению гепатоцитов, развитию АЦП (прогрессирующему фиброзу печени и наличию узелков).

Факторы риска АБП

Количество и продолжительность употребления пациентом алкоголя являются высокими факторами риска развития болезней печени.

Женщины более восприимчивы, чем мужчины, к развитию АБП. Согласно данным Американского колледжа гастроэнтерологии, женщины, которые употребляют более 2 порций алкоголя в день, и мужчины, которые употребляют более 3 порций алкоголя в день в течение более 5 лет, подвергаются повышенному риску алкогольного заболевания печени.

Женщины, которые употребляют большое количество алкоголя и имеют избыточную массу тела, подвержены более высокому риску развития хронического заболевания печени. Ожирение также является фактором риска для мужчин.

Наличие гепатита С у пациента связано с более молодым возрастом начала АБП, более выраженными гистологическими повреждениями и снижением выживаемости. Генетические изменения также могут повлиять на риск. Если у человека возникают изменения в генетическом профиле определенных ферментов, которые являются ключевыми для метаболизма алкоголя, таких как алкогольдегидрогеназы (АДГ), альдегиддегидрогеназы (АЛДГ) и CYP2E1, у него повышается вероятность развития АБП (Patel R. et al., 2023).

Симптомы алкогольной болезни печени

Для диагностики АБП важно узнать, сколько пациент употребляет алкоголя. Учитывая отсутствие уникального диагностического теста на определение АБП, важно исключить другие причины поражения печени.

Пациентов следует расспросить о факторах риска хронических заболеваний печени, таких как вирусный гепатит.

При алкогольной болезни печени возможны такие симптомы:

• тошнота и рвота;
• боль или дискомфорт в животе;
• потеря аппетита;
• уменьшение или увеличение массы тела;
• повышенная жажда;
• желтуха;
• слабость;
• лихорадка (при АГ);
• нарушение уровня сознания;
• изменение цикла «сон — бодрствование»;
• перепады настроения;
• обморок.

При АГ характерным признаком является желтуха; часто отмечаются лихорадка и болезненная гепатомегалия.

АБП клинически проявляется у пациентов в возрасте 40–50 лет на фоне злоупотребления алкоголем. Пациенты часто сообщают об употреблении в анамнезе не менее 30–50 г алкоголя в день, хотя часто и более 100 г/день. У пациентов с тяжелым АГ врач может диагностировать энцефалопатию.

Диагностика АБП

Физикальное обследование

При физикальном обследовании пациента можно диагностировать:

• увеличенную и болезненную печень при пальпации;
• желтуху;
• гепатомегалию;
• спленомегалию;
• звездчатые телеангиэктазии;
• контрактуры Дюпюитрена;
• атрофию яичек;
• снижение либидо;
• увеличение околоушных и слезных желез;
• линии Мюке на ногтях;
• астериксис (непроизвольные движения кисти, гиперкинез);
• признаки портальной гипертензии (асцит, отек стоп, энцефалопатия, caput-medusae (растянутые и набухшие поверхностные вены живота)).

Лабораторные исследования

• Общий анализ крови (важно обратить внимание на осложнения цирроза печени: анемию, тромбоцитопению, лейкемоидную реакцию (количество нейтрофилов в плазме крови >50 000/мкл (>50·10⁹/л), не вызванное злокачественной трансформацией гемопоэтических стволовых клеток) при АГ);
• биохимический анализ крови: аспартатаминотрансфераза (АсАТ) заметно повышается по сравнению с аланинаминотрансферазой (АлАТ) при алкогольном заболевании печени. Отмечаются гипоальбуминемия, гипербилирубинемия и гипертриглицеридемия. Кроме того, обычно повышается уровень гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП); определяется низкий уровень калия, магния и фосфора в плазме крови, что характерно для почечной недостаточности и нарушений электролитного баланса;
• протромбиновое время (ПВ) и международное нормализованное отношение (МНО): повышенное значение указывает на тяжесть заболевания;
• скрининговые анализы крови на вирусный гепатит;
• определение плазменного асцитического альбуминового градиента (Serum ascites albumin gradient — SAAG) — разницы между уровнями альбумина в плазме крови и в асцитической жидкости;
• определение онкомаркера СА-125. Согласно результатам исследования повышенные уровни CA-125 отмечены у 85% пациентов с циррозом печени. Чем выше степень декомпенсации по шкале модели для оценки терминальной стадии заболеваний печени (MELD), классификации Чайлдса Теркотта-Пью и шкале ALBI, тем выше показатель CA-125 (Patel R. et al., 2023).

Инструментальные исследования

• Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости — для выявления обструкции желчевыводящих путей и опухолей печени. Для пациентов с АБП, АЦП рекомендовано проводить скрининг гепатоцеллюлярной карциномы и скрининг варикозно-расширенных вен пищевода с помощью УЗИ каждые 6 мес;
• эндоскопия — для выявления варикозно-расширенных вен пищевода вследствие портальной гипертензии у больных с циррозом печени;
• биопсия печени — чаще всего проводят биопсию для оценки тяжести, прогноза, стадии и мониторинга терапии. Для точной диагностики фиброза необходим образец ткани печени длиной не менее 1,5–2 см. Биопсия печени сопряжена с риском осложнений, включая опасное для жизни кровотечение, поэтому ее применяют в тех случаях, когда результаты биопсии могут повлиять на план лечения (Patel R. et al., 2023).

Лечение алкогольной болезни печени

Медикаментозное лечение

Для терапии АБП важно:

• воздержаться от употребления алкоголя (у около 10–20% пациентов с алкогольным гепатитом ежегодно развивается АЦП, а у 10% людей с алкогольным гепатитом отмечают регресс поражения печени при воздержании от употребления алкоголя);
• качественное питание (употреблять овощи, фрукты, нежирное, приготовленное на пару, вареное или запеченное мясо, нежирные молочные продукты, фруктовые или овощные соки, смузи);
• лечение сопутствующих заболеваний печени, таких как вирусный гепатит B и C.

Пациентам с тяжелым АГ, с печеночной энцефалопатией или без нее назначают преднизолон (40 мг/сут в течение 28 дней). Преднизолон предпочтительнее преднизона.

Пациентам, которые не могут принимать преднизолон, можно назначить метилпреднизолон по 32 мг внутривенно ежедневно на протяжении 4 нед (дозу препарата важно отменять постепенно в течение 3 нед со снижением первичной дозы).

Эффективность кортикостероидной терапии оценивается по индексу Лилль. Для его расчета необходимо исследовать уровни билирубина, креатинина, альбумина, протромбиновое время в плазме крови до начала терапии и на 7-й день применения кортикостероидов. Индекс Лилль более 0,45 ассоциируется с плохим прогнозом. Дальнейшая терапия кортикостероидами считается неэффективной, и ее продолжение нецелесообразно. При коэффициенте Лилль меньше 0,45 прогнозируется хороший ответ на кортикостероидную терапию, что служит основанием для ее продолжения в течение 28 дней.

Часто у пациентов с АБП после прекращения употребления алкоголя диагностируется алкогольный абстинентный синдром. Для терапии алкогольной абстиненции назначают лоразепам в дозе 3 мг в сутки (разделенной на 3 приема).

Также эффективен баклофен (агонист ГАМК-Б-рецепторов). Назначение баклофена начинают с дозы 5 мг 3 раза в сутки, следует повышать дозу с интервалом 3–5 дней до максимальной дозы 20 мг на 10-12-й день терапии 3 раза в сутки, при необходимости дозу препарата можно повысить (Singal A.K. et al., 2019).

Нефармакологические методы лечения

Другим важным подходом к стимулированию или поддержанию воздержания от алкоголя у пациентов с АБП являются:

• терапия повышения мотивации;
• когнитивно-поведенческая терапия (структурированная целенаправленная форма психотерапии, в которой пациенты узнают, как их мыслительные процессы влияют на их поведение);
• мотивационное интервьюирование (повышение осведомленности пациента о потенциальных проблемах, возникающих последствиях и рисках при чрезмерном употреблении алкоголя).

Комплексный подход к лечению АБП с когнитивно-поведенческой терапией и медикаментозной терапией снижает рецидив чрезмерного употребления алкоголя (Singal A.K. et al., 2019).

Хирургическое лечение

Трансплантация печени рекомендована для пациентов, не реагирующих на прием стероидов, и при MELD более 26.

Профилактика АБП

Профилактика АБП включает:

• принятие здорового образа жизни (поддержание нормальной массы тела, здоровое питание, регулярные занятия спортом, избегание употребления алкоголя);
• скрининг заболеваний печени;
• оптимизация ухода при состояниях, которые могут привести к заболеванию печени (наличие гепатита В, С, НАСГ);
• поддержка факторов риска заболеваний печени.

Самый эффективный способ предотвратить АБП — отказаться от употребления алкоголя. Даже если пациент злоупотребляет алкоголем на протяжении нескольких лет, сокращение или прекращение его употребления принесет важную кратко- и долгосрочную пользу для регенерации печени и общего состояния здоровья.