Синдром Нетертона

Визначення

Синдром Нетертона — це рідкісне аутосомно-рецесивне генетичне захворювання шкіри, спричинене мутаціями у гені SPINK5, який кодує білок LEKTI. Дефіцит LEKTI порушує регуляцію активності епідермальних протеаз, насамперед калікреїн-пов’язаних пептидаз (kallikrein-related peptidases — KLK). У результаті порушуються цілісність шкірного бар’єру, процеси десквамації та формується виражена імунна дисрегуляція, що залучає шляхи Th2 та Th27.

Синдром Нетертона характеризується тріадою типових симптомів, які, як правило, виявляються вже в ранньому дитячому віці ураженням шкіри, аномаліями з боку волосся та імунною дисрегуляцією.

Синдром Нетертона належить до рідкісних, але потенційно життєзагрозливих генодерматозов, які часто супроводжуються імунодефіцитними станами.

У 1949 р. захворювання вперше описав Комель (Comèl). У 1958 р. Е.В. Нетертон (E.W. Netherton) детально описав характерні зміни волосся у вигляді інвагінацій, що нагадують бамбукові сегменти, у дівчинки з еритематозно-ексфоліативним дерматитом. Поступово на основі клінічних спостережень сформувалося сучасне визначення синдрому, що включає trichorrhexis invaginata, іхтіоз linearis circumflexa та імунну дисрегуляцію.

Згідно з результатами досліджень, поширеність синдрому Нетертона становить 1:200 000 живонароджених. Однак ці дані можуть недооцінювати реальну частоту захворювання. Низка авторів припускають, що фактична частота патології може досягати 1:50 000 новонароджених, що пояснюється труднощами діагностики. Клінічні прояви синдрому Нетертона часто перекриваються симптомами інших дерматозів, таких як атопічний дерматит, вроджені еритродермії та різні форми іхтіозу.

Число осіб із синдромом Нетертона, які живуть із цим захворюванням у популяції, становить 1–9:1 000 000 осіб. Передбачається, що до 18% випадків уродженої еритродермії можуть бути зумовлені синдромом Нетертона (Mocarska M. et al., 2025).

Причини синдрому Нетертона

Синдром Нетертона є аутосомно-рецесивним генодерматозом, викликаним мутаціями із втратою функції в гені SPINK5 (Serine Protease Inhibitor Kazal-Type 5). Цей ген локалізовано на хромосомі 5q31-32 і кодує білок LEKTI (Lympho-Epithelial Kazal-Type Inhibitor) — багатодоменний інгібітор серинових протеаз. Згідно з результатами досліджень, описано 129 патогенних варіантів SPINK5, асоційованих із синдромом Нетертона.

Білок LEKTI в нормі експресується в зернистому шарі епідермісу, волосяних фолікулах, багатошаровому плоскому епітелії шкіри та слизових оболонок, а також в тільцях Гассаля тимусу.

Молекулярний механізм патогенезу синдрому Нетертона

Втрата або дефіцит LEKTI призводить до дисрегуляції активності епідермальних серинових протеаз, головним чином калікреїн-подібних пептидаз (KLK5, KLK7, KLK14).

В нормальних умовах LEKTI пригнічує ці протеази в нижніх шарах рогового шару і розпадається при вищому pH верхніх відділів епідермісу, забезпечуючи контрольовану десквамацію. При синдромі Нетертона ця регуляція порушена — KLK5 стає гіперактивною, активуючи KLK7, KLK14 та еластазу-2 (ELA2). У результаті розвивається некерований протеолітичний каскад, що призводить до тяжких структурних пошкоджень бар’єру шкіри.

Порушення епідермального бар’єру

Надмірна активність KLK викликає деструкцію ключових структурних білків — передусім десмоглеїну-1, компонента корнеодесмосом, що призводить до передчасного відлущування рогового шару та характерної гіпердесквамації. Крім того, KLK зумовлює деградацію філагрину та порушення ліпідного складу рогового шару, що призводить до:

• підвищеної трансепідермальної втрати води (Transepidermal Water Loss — TEWL);
• зниження гідратації шкіри;
• підвищеної проникності шкіри для мікроорганізмів та алергенів.

Імунні та запальні наслідки

Гіперактивність KLK5 активує рецептор PAR-2 (Protease-Activated Receptor-2) на кератиноцитах, що ініціює вивільнення прозапальних медіаторів — інтерлейкіну (IL)-8, фактор некрозу пухлини-альфа (Tumor Necrosis Factor alpha — TNF) та ICAM-1, що збільшують вираженість запальної реакції.

KLK5-PAR2 вісь також стимулює продукцію стромального лімфопоетину тимусу (thymic stromal lymphopoietin — TSLP) — ключового цитокіну, що активує Th2-відповідь. Підвищена експресія TSLP індукує диференціювання Th2-клітин, підвищує синтез цитокінів IL-4, IL-5, IL-13 та підвищує рівень імуноглобуліну (Ig) E у плазмі крові, що пояснює атопічні прояви — екзему, бронхіальну астму та алергії. Крім того, IL-1 і TNF-α додатково підвищують секрецію TSLP, створюючи самопідтримувальний запальний каскад.

Порушення бар’єру шкіри сприяє активації Th27-шляху, що супроводжується продукцією IL-6, IL-17C, IL-36, яка зближує імунопатогенез синдрому Нетертона з механізмами атопічного дерматиту (Th2-опосередкованого) та псоріазу (Th27-опосередкованого).

Екстрадермальні прояви: тимус та системний імунітет

LEKTI експресується не тільки в шкірі, а й тільцях Гассаля в тимусі, що беруть участь у дозріванні регуляторних Т-клітин (Treg). Це дозволило висунути гіпотезу, що дефіцит LEKTI може порушувати процеси Т-клітинного диференціювання, зумовлюючи розвиток вторинного імунодефіциту.

Однак дані про системні імунні порушення залишаються суперечливими:

• у деяких пацієнтів діагностовано зниження числа та функціональну незрілість NK-клітин, дефіцит В-клітин пам’яті та ослаблену відповідь на полісахаридні вакцини;
• інші дослідження не підтверджують наявності вираженого первинного імунодефіциту, виявляючи лише незначні зміни, наприклад, зниження рівня Th2-клітин.

Так, основною причиною інфекційної та алергічної вразливості пацієнтів із синдромом Нетертона, ймовірно, є порушення бар’єру шкіри, а не виражений системний дефект імунної системи (Mocarska M. et al., 2025).

Симптоми синдрому Нетертона

Клінічно синдром Нетертона характеризується тріадою ознак, як-от:

• вроджена іхтіозиформна еритродермія, що часто переходить в іхтіоз linearis circumflexa;
• патогномонічні аномалії волосся (trichorrhexis invaginata), так зване «бамбукове волосся»;
• атопічні прояви з підвищеним рівнем IgE у плазмі крові та схильністю до алергічних реакцій.

Вроджена іхтіозиформна еритродермія характеризується генералізованою еритемою та рясним лущенням шкіри.

Іхтіоз linearis circumflexa — розвивається у деяких пацієнтів з віком і проявляється кільцеподібними, поліциклічними вогнищами з випнутими краями, що лущаться. Перебіг захворювання часто варіює залежно від сезону та кліматичних умов (Kashif Saleem H.M. et al., 2018).

Trichorrhexis invaginata, або «бамбукове волосся» — патогномонічна ознака синдрому Нетертона. Це структурне порушення стрижня волосся, що характеризується нерівномірним стоншенням та ділянками інвагінації.

У хворих із синдромом Нетертона рідко діагностують повну алопецію, проте часто відзначають рідке волосся, особливо в латеральних частинах брів. З віком стан волосся зазвичай покращується, а в деяких випадках може наступати повна нормалізація росту волосся (Herz-Ruelas M.E. et al., 2021).

При мікроскопічному дослідженні можна діагностувати:

• волосся типу «підставка під м’ячик для гольфу» — з чашоподібним кінцем, що формується після розриву стрижня на рівні інвагінації;
• «знак сірника» — волосся з опуклим, потовщеним кінцем після перелому;
• інші структурні аномалії — pili torti, trichorrhexis nodosa, спіралеподібне волосся.

Подібні дефекти виявляють не тільки на шкірі голови, а й на бровах, віях та інших ділянках тіла (Kostova P. et al., 2024).

Імунна дисрегуляція

Синдром Нетертона супроводжується вираженою атопічною схильністю та підвищенням рівня IgE у плазмі крові. У частини пацієнтів діагностують дефіцит В-клітин, селективний дефіцит антитіл та підвищену сприйнятливість до інфекцій.

Характерні:

• екзематозні ураження з вираженим свербежем;
• рецидивні інфекції шкіри та верхніх дихальних шляхів;
• множинні харчові алергії та непереносимості;
• періодичні загострення з інфікуванням уражених ділянок шкіри.

У новонароджених та немовлят захворювання може супроводжуватися тяжкими формами системних ускладнень, включно із:

• затримкою росту;
• гіпернатріємічною дегідратацією внаслідок втрати рідини через пошкоджений шкірний бар’єр та порушену терморегуляцію;
• бронхопневмонію та сепсис, які можуть загрожувати життю.

Крім того, у пацієнтів можливі хронічна діарея, низький ріст, неврологічні порушення та розумова відсталість. У старшому віці відзначається підвищений ризик розвитку раку шкіри (Mocarska M. et al., 2025).

Діагностика синдрому Нетертона

Діагностика синдрому Нетертона ґрунтується на комплексній оцінці клінічної картини, детальному дослідженні структури волосся, а також даних лабораторних та генетичних досліджень.

Для встановлення діагнозу, як правило, необхідна наявність 3 основних ознак — іхтіозиформної еритродермії, характерної аномалії стрижня волосся — інвагінованого трихорексису, а також підвищеного рівня IgE у плазмі крові з проявами атопії.

Додатково можуть діагностувати периферичну еозинофілію. Для підтвердження діагнозу при клінічній картині, схожій на синдром Нетертона, рекомендовано генетичне тестування шляхом ідентифікації патогенних варіантів у гені SPINK5. Патогенні мутації гена SPINK5 можуть бути діагностовані вже на 10–12 тижні вагітності (Mocarska M. et al., 2025).

Диференційна діагностика синдрому Нетертона

Диференційна діагностика синдрому Нетертона охоплює 3 основні групи захворювань (таблиця).

Для проведення точної диференційної діагностики вирішальне значення мають ретельна клінічна оцінка, трихоскопічне дослідження з виявленням trichorrhexis invaginata, імуногістохімічне забарвлення на LEKTI, а також цілеспрямоване генетичне тестування (Mocarska M. et al., 2025).

Лікування синдрому Нетертона

На сьогодні специфічної таргетної терапії синдрому Нетертона немає. Враховуючи складний патогенез захворювання, лікування спрямоване на корекцію порушень шкірного бар’єру, контроль ступеня тяжкості запалення, профілактику інфекцій та зменшення вираженості атопічних проявів.

Місцева терапія

Основою лікування синдрому Нетертона є інтенсивний місцевий догляд за шкірою. Для профілактики бактеріальних та грибкових інфекцій рекомендується регулярне застосування антисептиків (хлоргексидину, калію перманганату, полігексаніду, октенідину) 2–3 р/тиж.

Кілька разів на добу, переважно відразу після купання, рекомендовано використовувати емоленти, щоб відновити ліпідний шар, зволожити шкіру та зменшити трансепідермальну втрату води.

Також при синдромі Нетертона призначають топічні глюкокортикостероїди. Переважно рекомендують препарати слабкої активності, короткочасним курсом та з обробкою лише активних вогнищ ураження. Локально при загостреннях, особливо на чутливих ділянках шкіри, можна застосовувати інгібітори кальциневрину (такролімус, пімекролімус).

Крім того, кальципотріол (синтетичний аналог вітаміну D) може сприяти нормалізації епідермального диференціювання та зниженню гіперпроліферації кератиноцитів. Слід враховувати, що при синдромі Нетертона посилена абсорбція шкіри підвищує ризик системних побічних ефектів, тому важливо бути обережним при підборі доз препаратів.

Фототерапія

За допомогою фототерапії (вузькосмуговий УФ-B, ПУВА, УФА-1) можна забезпечувати короткочасне поліпшення стану шкіри. Однак її використання обмежене через підвищений ризик канцерогенезу, особливо при тривалому застосуванні. У більшості рекомендацій фототерапія не рекомендується як метод тривалого лікування.

Системні методи лікування

В окремих клінічних спостереженнях призначення внутрішньовенних імуноглобулінів виявляло позитивний ефект та належну переносимість. Однак через обмежену кількість даних та відсутність довгострокових досліджень їх застосування не рекомендоване у стандартній практиці (Mocarska M. et al., 2025).

Біологічна терапія

Інгібітори IL-17 (секукінумаб) — зменшують вираженість свербежу при застосуванні місцевих кортикостероїдів. Крім того, застосування препарату підвищувало швидкість росту у дітей під час їх 6-місячного спостереження. Секукінумаб — людське моноклональне антитіло, яке зв’язує IL-17A і запобігає його взаємодії з рецептором, що дозволяє зменшувати вираженість запальної активності. Незважаючи на перспективність, дані обмежені невеликими серіями випадків та відсутністю контрольованих досліджень.

Клінічні спостереження призначення секукінумабу:

• описано застосування секукінумабу підшкірно у 4 пацієнтів, 2 з яких були дітьми з іхтіозиформною еритродермією. Дозу препарату підбирали, виходячи з їхньої маси тіла — 75 мг при <25 кг, 150 мг при 25–50 кг та 300 мг при >50 кг на вихідному рівні та на 1–4-му тижні, потім щомісяця. Пацієнти зберігали стандартний догляд за шкірою та застосовували місцеві стероїди лише при загостреннях. Оцінку ефективності проводили через 3 та 6 міс за допомогою індексу площі та ступеня тяжкості іхтіозу (Ichthyosis Area and Severity Index — IASI; Dermatology Life Quality Index — DLQI), дитячого DLQI та 5-D шкали свербежу. Через 3–6 міс відзначалося зменшення вираженості всіх проявів, з найбільшим ефектом у дітей. Також фіксувалося зменшення вираженості свербежу, частоти застосування стероїдів та підвищення темпів росту у 2 дітей до 6-го місяця терапії;
• описано випадок 16-річного пацієнта з еритематозними бляшками, що лущаться, на обличчі, тулубі та кінцівках. Секукінумаб вводили підшкірно 300 мг щотижня протягом 4 тиж, потім 300 мг щомісяця. Через 4 тиж відмічалося помітне зменшення вираженості еритеми на обличчі, а повне розрішення — через 3 роки лікування.

Інгібітори IL-12/23 (устекінумаб). Рецептор IL-12β1 експресується на поверхні кератиноцитів та активується IL-12 та IL-23. Зв’язування з IL-12 запускає імунну відповідь Th2, тоді як IL-23 ініціює відповідь Th27. Устекінумаб — людське моноклональне антитіло, що зв’язує субодиницю p40, загальну для IL-12 та IL-23, запобігаючи їх взаємодії з рецептором IL-12β1 та пригнічуючи відповідні імунні каскади. У медичній літературі описана терапія устекінумабом 15-річної пацієнтки з генералізованим дрібним лущенням та поліциклічними бляшками на тулубі та нижніх кінцівках, резистентними до стандартної терапії. Пацієнтка отримувала підшкірні ін’єкції устекінумабу в дозі 45 мг (0,75 мг/кг маси тіла) на початковому рівні, на 4-му тижні, а потім кожні 12 тиж. Автори дослідження відзначили зменшення вираженості шкірних проявів після 2-ї дози та стійку ремісію через 1 рік терапії.

Омалізумаб, моноклональне антитіло проти IgE — сприяє зменшенню вираженості алергічних проявів у дорослого пацієнта.

Вплив на IL-4Rα та IL-13. IL-4 та IL-13 відіграють ключову роль у Th2-опосередкованій імунній відповіді при синдромі Нетертона. Дупілумаб взаємодіє з альфа-субодиницею рецептора IL-4, яка входить до складу рецепторів як IL-4, так і IL-13, тим самим блокуючи сигнальні шляхи, що опосередковуються цими цитокінами.

Інгібітори TNF-α (інфліксимаб) не рекомендовані при синдромі Нетертона через підвищений ризик шкірних неоплазій та інфекцій. У сучасних рекомендаціях з лікування вродженого іхтіозу застосування біологічних агентів пропонується лише за тяжких еритродермічних форм (Pontone M. et al., 2022).

Перспективні напрямки терапії

Враховуючи гіперактивацію серинових протеаз (особливо KLK5) при синдромі Нетертона, проводиться розробка селективних інгібіторів KLK5, спрямованих на відновлення балансу протеазної активності.

Крім того, отримані обнадійливі результати при експериментальній генній терапії, заснованій на застосуванні аутологічних кератиноцитів, трансдукованих лентивірусним вектором, що несе ген SPINK5. У дослідженні I фази продемонстровано безпеку методу та здатність відновити експресію білка LEKTI. Хоча цей підхід поки що знаходиться на ранньому етапі розробки, він є перспективним напрямом таргетної терапії синдрому Нетертона, спрямованим на корекцію його першопричини — дефіциту LEKTI (Mocarska M. et al., 2025).

Ускладнення синдрому Нетертона

Синдром Нетертона асоційований із множинними системними та локальними ускладненнями, які можуть виникати на різних етапах життя пацієнта:

• інфекції шкіри — внаслідок вади епідермального бар’єру відзначається підвищена сприйнятливість до бактеріальних (Staphylococcus aureus), вірусних (Herpes simplex, Molluscum contagiosum) та грибкових інфекцій;
• системні інфекції — новонароджені та немовлята з тяжкою формою еритродермії схильні до сепсису, бронхопневмонії та інфекцій верхніх дихальних шляхів;
• рецидивні інфекції — пов’язані з комбінацією імунної дисрегуляції та порушеного бар’єрного контролю шкіри;
• затримка росту та дефіцит маси тіла — діагностують у дітей з тяжкою формою захворювання, що зумовлено хронічною втратою рідини через пошкоджений шкірний бар’єр та підвищені метаболічні витрати;
• гіпернатріємічна дегідратація — можлива в ранньому віці при широкій еритродермії;
• атопічні прояви — екземоподібні ураження шкіри, алергічний риніт, бронхіальна астма, харчова алергія;
• імунодефіцит;
• хронічна еритродермія та лущення зберігаються протягом усього життя, хоча ступінь тяжкості симптомів може знижуватися з віком;
• підвищений ризик раку шкіри, особливо при тривалому запаленні та використанні фототерапії або системних імунодепресантів;
• при тяжких формах захворювання — хронічна діарея та мальабсорбція.

Профілактика синдрому Нетертона

Синдром Нетертона є генетичним захворюванням, тому первинна профілактика (запобігання розвитку хвороби) неможлива. Однак існують заходи профілактики ускладнень та підтримувальної терапії, які допомагають зменшити вираженість проявів та підвищити якість життя пацієнтів:

• генетичне консультування — для сімей з відомими випадками синдрому Нетертона рекомендовано консультування перед плануванням вагітності;
• пренатальна діагностика — можливе виявлення патогенних варіантів у гені SPINK5 на 10–12 тижні вагітності за допомогою амніоцентезу або неінвазивного пренатального тестування;
• передімплантаційна діагностика — для сімей, що проходять екстракорпоральне запліднення (ЕКО), можна використовувати генетичний скринінг ембріонів на SPINK5;
• систематичний догляд за шкірою — регулярне використання зволожувальних засобів та оклюзійних емолентів для підтримки бар’єрної функції шкіри;
• антисептичні процедури — обробка шкіри хлоргексидином, полігексанідом або октенідином 2–3 р/тиж для запобігання розвитку інфекцій;
• контроль вираженості запалень — короткочасне застосування низькоактивних місцевих стероїдів чи інгібіторів кальциневрину при загостреннях;
• захист від ультрафіолету — обмеження тривалого перебування на сонці та обережне використання фототерапії, щоб знизити ризик фотопошкодження та раку шкіри;
• профілактика інфекцій: регулярний моніторинг імунного статусу, рівня IgE та еозинофілів у плазмі крові; своєчасне лікування інфекцій; вакцинація;
• запобігання дегідратації у немовлят та дітей з великою еритродермією;
• регулярне спостереження педіатром, ендокринологом та дієтологом при затримці росту;
• навчання сім’ї — інструктаж щодо щоденного догляду за шкірою, розпізнавання ознак інфекції та загострень;
• онкологічний контроль — регулярне спостереження дерматолога для ранньої діагностики потенційних злоякісних змін шкіри.

Прогноз синдрому Нетертона

Дисфункція шкіри та аномалія волосся при синдромі Нетертона зберігаються протягом усього життя, проте вираженість симптомів часто зменшується з віком. Патологія у дитячому віці може ускладнюватися тяжким перебігом інфекцій, електролітними порушеннями та іншими життєзагрозними станами, що призводять до високої летальності в перші роки життя.