Сидеробластна анемія: визначення

Сидеробластна анемія — це гетерогенна група захворювань крові, що характеризуються наявністю кільцеподібних сидеробластів у кістковому мозку, які є аномальними еритробластами з патологічним відкладенням заліза в мітохондріях, що кільцеподібно розташовані навколо клітинного ядра, та порушенням біосинтезу гема.

Сидеробластна анемія: класифікація

У таблиці наведена класифікація сидеробластних анемій.

Сидеробластна анемія: етіологія та патогенез

Необхідно знати і розуміти етіологію та патогенез сидеробластних анемій, біосинтез гема і наслідки вад генів, що кодують білки-ферменти та білки-транспортери.

Перш ніж гліцин з’єднається із сукциніл-коензимом А (сукциніл-КоА), він надходить до мітохондрій за допомогою мітохондріального білка — транспортера гліцину, який кодує ген SLC25A38.

Першим етапом синтезу гема є з’єднання гліцину із сукциніл-КоА з утворенням амінолевулінової кислоти (АЛК) у мітохондріях. АЛК синтезується за допомогою ферменту 5′-амінолевулінатсинтази. Надалі АЛК транспортується до цитозолю.

Неможливість синтезу АЛК унаслідок вади ферменту 5′-амінолевулінатсинтази, що каталізує цю реакцію, призводить до дефіциту гема та розвитку сидеробластної анемії.

Мутації генів ABCB7 та GLRX5 також спричиняють дефіцит гема, але внаслідок порушення інших механізмів, про які буде сказано нижче.

Спадкові сидеробластні анемії виникають унаслідок мутацій генів, локалізованих в аутосомних хромосомах, Х-хромосомах та мітохондріальній ДНК.

Захворювання, які спричинені мутаціями цих генів, класифікують на несиндромальні та синдромальні.

Несиндромальні спадкові сидеробластні анемії

Сидеробластна анемія-1 (anemia sideroblastic, type 1 — SIDBA1). Причиною цієї анемії є різноманітні мутації, включаючи місенс-мутації, нонсенс-мутації та мутації промоторних та енхансерних ділянок ДНК. Зазначені мутації мають Х-зчеплений тип успадкування.

Необхідно зазначити, що сидеробластна анемія, яка належить до цієї категорії, є викликаною дефіцитом ферменту 5′-амінолевулінатсинтази, розвивається у жінок унаслідок набутої незбалансованої ліонізації, яка є причиною гетерозиготної мутації гена ALAS2, що кодує 5′-амінолевулінатсинтазу.

Сидеробластна анемія-2 (anemia sideroblastic, type 2 — SIDBA2) спричинена мутаціями гена, що кодує білок — мітохондріальний транспортер гліцину SLC25A38. Є інформація щодо різних мутацій, включаючи зсув рамки зчитування, нонсенс-мутації та місенс-мутації.

Сидеробластна анемія-3 (anemia sideroblastic, type 3 — SIDBA3) виникає внаслідок мутації гена GLRX5, що кодує білок глутаредоксин 5. Цю сидеробластну анемію діагностують вкрай рідко, оскільки вона зареєстрована лише у двох сім’ях. Вона спричинена гомозиготною мутацією, яка перешкоджає сплайсингу матричної РНК, що кодує білок глутаредоксин 5, внаслідок чого знижується його функція, яка полягає в продукції залізо-сірчаних кластерів у мітохондріях.

Сидеробластна анемія-4 (anemia sideroblastic, type 4 — SIDBA4) спричинена різноманітними мутаціями гена HSPA9, що кодує білок морталін. Фіксують різні мутації цього гена, включаючи місенс-мутації, нонсенс-мутації, зсув рамки зчитування та делецію всередині рамки зчитування. Є повідомлення, що відсутність HSPA9 у лініях еритроїдних клітин інгібує диференціювання еритроїдних клітин.

Синдромальні спадкові сидеробластні анемії

X-зчеплена сидеробластна анемія зі спиноцеребелярною атаксією (X-linked sideroblastic anemia and spinocerebellar ataxia — XLSA/A) спричинена мутацією гена ABCB7, що кодує білок — мітохондріальний АТФ-зв’язувальний касетний транспортер. Цей білок бере участь у біогенезі залізо-сірчаних кластерів, які сприяють транспорту заліза до цитозолю під час біосинтезу гема. Місенс-мутація в зазначеному гені спричиняє X-зчеплену сидеробластну анемію зі спиноцеребелярною атаксією.

Кістковомозковий-панкреатичний синдром Пірсона (Pearson marrow–pancreas syndrome — PMPS) виникає внаслідок делеції в мітохондріальній ДНК. Механізм, що спричиняє появу сидеробластної анемії, є невідомим, але є повідомлення, що делеція в мітохондріальній ДНК спричиняє вади мітохондріального дихального ланцюга, що, у свою чергу, викликає анемію. Зазначена вада призводить до розвитку рефрактерної сидеробластної анемії, а також екзокринної недостатності підшлункової залози.

Тіамінзалежна мегалобластна анемія (thiamine–responsive megaloblastic anemia syndrome — TRMA) спричинена мутацією гена SLC19A2, що кодує білок, який бере участь у транспорті тіаміну. Тіамін є необхідним для біосинтезу сукциніл-КоА. Вада цього білка призводить до розвитку мегалобластної анемії, цукрового діабету та глухоти.

Міопатія, лактатацидоз та сидеробластна анемія-1 (myopathy, lactic acidosis and sideroblastic anemia, type 1 — MLASA1) спричинені місенс-мутацією гена PUS1, що кодує білок — псевдоуридинсинтазуؘ 1, який допомагає трансляції мітохондріального дихального ланцюга. Механізм розвитку цього типу сидеробластної анемії є невідомим.

Міопатія, лактатацидоз та сидеробластна анемія-2 (myopathy, lactic acidosis and sideroblastic anemia, type 2 — MLASA2) зумовлені мутацією в гені YARS2, що кодує білок — мітохондріальну тирозил-тРНК-синтазу. Мутація гена, що кодує цей білок, призводить до зменшення його кількості. Механізм розвитку цього типу сидеробластної анемії є невідомим.

Вроджена сидеробластна анемія з В-клітинним імунодефіцитом, періодичною лихоманкою та затримкою розвитку (congenital sideroblastic anemia, B-cell immunodeficiency, periodic fevers, and developmental delay — SFID) виникає внаслідок мутації гена TRNT1, що кодує білок — CCA-тРНК-нуклеотидилтрансферазу. Механізм розвитку цього типу сидеробластної анемії є невідомим.

Нормоцитарна сидеробластна анемія, зумовлена дефіцитом білка — субодиниці B11 убіхінон-оксидорекдуктази, що виникає внаслідок мутації — делеції 3 нуклеотидів у гені NDUFB11, який його кодує, результатом якої є делеція амінокислоти фенілаланіну в кодованому білку (Ashorobi D., Chhabra A., 2023).

Сидеробластна анемія: симптоми

У пацієнтів із сидеробластною анемією відзначають загальні для всіх анемій симптоми: загальне нездужання, стомлюваність, задишку, прискорене серцебиття та головний біль. Під час фізикального обстеження можна виявити блідість шкірних покривів та видимих слизових оболонок. У деяких пацієнтів шкіра може мати бронзовий відтінок унаслідок перевантаження залізом.

У пацієнтів із синдромальною спадковою сидеробластною анемією можуть діагностувати неконтрольований цукровий діабет та глухоту, як, наприклад, у разі тіамінзалежної мегалобластної анемії.

Спадкові типи сидеробластної анемії відзначають у молодих пацієнтів з їх наявністю в сімейному анамнезі, тоді як набуті сидеробластні анемії зазвичай виникають у літніх пацієнтів із можливим мієлодиспластичним синдромом.

Сидеробластна анемія: діагностика

У загальному аналізі крові досить часто визначається анемія середнього ступеня тяжкості. Також є повідомлення про випадки тяжкої анемії.

У пацієнтів із сидеробластною анемією можуть діагностувати мікроцитарну, нормоцитарну, макроцитарну або диморфну (одночасна наявність як нормоцитів, так і макроцитів) анемію поряд із наявністю в сидероцитах тілець Паппенгеймера (дрібних базофільних гранул гемосидерину).

У пацієнтів із сидеробластною анемією відзначають:

• високий рівень заліза в сироватці крові;
• низький рівень трансферину з підвищеним насиченням трансферину залізом;
• високий рівень феритину в сироватці крові.

У кістковому мозку визначаються підвищене відкладення заліза, а також кільцеподібні сидеробласти, які не виявляються в кістковому мозку у здорових осіб. Сидеробласти — це аномальні еритробласти з патологічним відкладенням заліза в мітохондріях, кільцеподібно розташованих навколо клітинного ядра.

Також відзначають ознаки неефективного еритропоезу, такі як підвищення концентрації непрямого білірубіну, зниження концентрації гаптоглобіну, підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ), а також нормальна або підвищена кількість ретикулоцитів.

Пацієнтам з X-зчепленою сидеробластною анемією та спиноцеребелярною атаксією також виконують магнітно-резонансну томографію задньої черепної ямки (Mukkamalla S.K.R., 2022).

Сидеробластна анемія: лікування та профілактика

Лікування сидеробластної анемії залежить від її тяжкості. Пацієнти з безсимптомним та легким перебігом сидеробластної анемії повинні спостерігатися амбулаторно.

Доведено, що прийом піридоксину всередину в дозі 50–100 мг/добу пацієнтами із X-зчепленою сидеробластною анемією та спиноцеребелярною атаксією може частково або повністю купірувати анемію. Пацієнтам із тяжким перебігом анемії, які не реагують на фармакотерапію піридоксином, показане переливання крові.

Для пацієнтів, які потребують постійного переливання крові, слід розглянути можливість призначення препаратів — хелаторів заліза, коли рівень феритину в сироватці крові перевищує 1000 нг/л. Перевантаження залізом, якщо його не лікувати, може призвести до несприйнятливості терапії піридоксином. Тому пацієнтам з нормальним рівнем гемоглобіну після проведеного курсу фармакотерапії піридоксином рекомендується виконати кровопускання з метою усунення перевантаження залізом.

Усунення перевантаження залізом є вкрай важливим заходом, оскільки в дослідженнях продемонстровано поліпшення стану пацієнта з анемією завдяки низькому рівню заліза та кращій реакції пацієнтів на фармакотерапію піридоксином.

У пацієнтів із вродженою синдромальною сидеробластною анемією може розвинутися цукровий діабет, тому таким пацієнтам слід ретельно контролювати рівень глікемії, не допускаючи станів як гіперглікемії, так і гіпоглікемії.

У разі вторинної набутої сидеробластної анемії, спричиненої відомими лікарськими засобами або токсинами, зазначені лікарські засоби не слід застосовувати, а медичним працівникам — їх призначати.

Пацієнтам із дефіцитом міді слід її вживати разом з продуктами харчування (Ashorobiؘ D., Chhabra A., 2023).