Недиференційована плеоморфна саркома

Содержание

Визначення

Недиференційована плеоморфна саркома (НПС), раніше відома як злоякісна фіброзна гістіоцитома — це одна з найпоширеніших високозлоякісних сарком м’яких тканин у дорослих, становить близько 5–10% усіх випадків. Приблизна щорічна захворюваність на саркоми м’яких тканин у США становить близько 13 000 випадків, з яких близько 650–1300 припадає на НПС.

Згідно з визначенням саркоми — це злоякісні пухлини тканин, що походять з мезодерми та пов’язані з онкогенною трансформацією мезенхімальних стовбурових клітин. Два основних типи сарком — саркоми кісток і м’якотканинні саркоми. Саркоми м’яких тканин зазвичай проявляються глибокими ураженнями, але можуть уражувати шкіру та підшкірну клітковину. Їх класифікують на основі подібності клінічної та гістопатологічної картини. Однак вони мають різне клітинне походження. НПС — це пухлина, гістогенез якої досі не чітко визначений (Gonçalves de Paiva A.C. et al., 2018).

Найчастіше НПС розвиваються у глибоких м’яких тканинах кінцівок, особливо стегон. Рідше пухлину діагностують у ділянці тулуба та заочеревинного простору (ретроперитонеуму).

НПС переважно розвивається у пацієнтів зрілого та літнього віку, з піком захворюваності у віці 50–70 років (Chen S. et al., 2019). У дітей захворювання діагностують дуже рідко. Характерне незначне переважання у чоловіків, проте достовірних відмінностей у наслідках патології між особами обох статей не встановлено.

Завдяки вдосконаленій гістопатологічній класифікації та розвитку молекулярної діагностики кількість діагнозів НПС останніми роками зменшилася — частина раніше діагностованих випадків була перекласифікована на інші, молекулярно визначені підтипи сарком (Menon G. et al., 2025).

Причини НПС

Молекулярні механізми захворювання залишаються остаточно не вивченими. З молекулярної точки зору, НПС не має характерної драйверної мутації, що ускладнює її точну класифікацію та обмежує можливості таргетної терапії.

НПС розвивається з примітивних мезенхімальних клітин, у яких відбулися генетичні зміни, що призводять до неконтрольованого клітинного поділу, втрати диференціювання та стійкості до апоптозу.

НПС, як правило, мають складні каріотипи з численними змінами кількості копій генів і мутаціями в генах — супресорах пухлин — TP53, RB, PTEN. Також часто порушена регуляція клітинного циклу через зміни в генах CCNE1 (регулятор клітинного циклу) та ATRX (бере участь у підтримці теломер та клітинному старінні). Ці молекулярні порушення призводять до геномної нестабільності та неконтрольованого росту пухлини.

На відміну від багатьох інших сарком, для НПС нехарактерна якась специфічна «драйверна» мутація, що ускладнює діагностику та таргетну терапію на молекулярному рівні.

Найчастіше захворювання розвивається спорадично без виявлених чинників ризику. Іноді НПС асоціюється з впливом іонізуючого випромінювання, і такі пухлини, як правило, відрізняються особливо агресивним клінічним перебігом.

Також у науковій літературі описані випадки розвитку НПС на тлі хронічного пошкодження тканин, наприклад, у ділянках раніше перенесеної травми, у зоні рубців після операцій, при хронічному запаленні (Menon G. et al., 2025).

Симптоми НПС

Клінічні прояви НПС розвиваються поступово. Найчастіше пацієнти звертаються зі скаргами на безболісне поступово збільшуване в розмірах утворення в м’яких тканинах. Найчастіша локалізація — глибокі відділи м’яких тканин кінцівок, особливо стегна. Рідше пухлина локалізується в ділянці тулуба (Gonçalves de Paiva A.C. et al., 2018) і дуже рідко — у заочеревинному просторі.

Симптоми можуть бути відсутніми протягом тривалого часу. Пухлину нерідко діагностують випадково або коли вона досягає розмірів, що викликає дискомфорт, біль або функціональні порушення. Больовий синдром або неврологічні симптоми можуть розвиватися через тиск на прилеглі судинно-нервові структури.

Системні (загальні) прояви — гарячка, зменшення маси тіла, слабкість — бувають рідко і, зазвичай, пов’язані з метастатичним процесом.

При фізикальному огляді НПС зазвичай проявляється як щільне безболісне малорухливе утворення, розташоване в глибині під фасцією. Шкіра над пухлиною не змінена — без виразок, почервоніння або змін кольору. На момент діагностики пухлина часто має великі розміри (нерідко >5 см), що пов’язано з її глибокою локалізацією та повільним ростом (Munuswamy N. et al., 2024).

Ураження сусідніх структур (наприклад нервів чи судин) можна запідозрити за наявності слабкості кінцівок, порушень чутливості (парестезій), ослаблення пульсації.

Регіонарну лімфаденопатію діагностують рідко, оскільки НПС зазвичай метастазує гематогенним шляхом у легені. Для оцінки функціонального стану пацієнта перед початком лікування важливо зробити повний неврологічний та ортопедичний огляд (Menon G. et al., 2025).

Діагностика НПС

Оцінка пацієнта з підозрою на НПС повинна проводитися міждисциплінарною командою та включати радіологічне дослідження, морфологічне підтвердження та стадіювання відповідно до рекомендацій Національної онкологічної мережі США (National Comprehensive Cancer Network — NCCN), Європейського товариства медичної онкології (European Society for Medical Oncology — ESMO) та інших міжнародних організацій.

Лабораторні дослідження

Хоча лабораторні аналізи не є діагностичними для НПС, вони важливі на етапі передопераційної підготовки:

• загальний аналіз крові;
• біохімічний аналіз (оцінка функцій печінки та нирок);
• коагулограма — стандарт при плануванні хірургічного втручання.

У поодиноких випадках підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) у плазмі крові може вказувати на агресивний або метастатичний перебіг захворювання, але це не є специфічним маркером для НПС.

У пацієнтів, яким планується системна терапія чи участь у клінічних дослідженнях, може проводитися молекулярне профілювання для стратифікації ризику.

Інструментальні дослідження

Методом вибору з метою оцінки первинної пухлини при більшості сарком м’яких тканин є магнітно-резонансна томографія (МРТ). За її допомогою можна отримати докладну інформацію про розміри та локалізації пухлини, залучення компартментів, співвідношення до судин, нервів та кісток. Ознаки НПС на МРТ — гетерогенний сигнал на Т₂-зважених зображеннях, нерегулярне контрастне посилення з ділянками центрального некрозу.

Для оцінки життєздатності пухлини також застосовують додаткові МРТ-методи:

• дифузійно-зважені зображення (за їх допомогою можна оцінити рух молекул води в тканинах. У пухлинних тканинах, особливо з високою клітинністю (як при НПС), рух води обмежений — це проявляється як обмеження дифузії. На дифузійно-зважених зображеннях можна відрізнити пухлину від кісти (хімієтерапії);
• субтракційні техніки — виконуються шляхом віднімання (субтракції) неконтрастних МРТ-зображень з контрастних. За їхньою допомогою можна точно оцінити контрастне посилення пухлини, виключаючи вплив фонового сигналу. Субтракційні техніки особливо корисні при пухлинах з гетерогенною структурою, диференціюванні між живою пухлиною, геморагією чи некрозом; плануванні резекції, коли важлива межа між пухлиною та здоровими тканинами.

За підозри на заочеревинну або локалізацію пухлини в тулубі — рекомендовано комп’ютерну томографію (КТ) з контрастом. Усім пацієнтам із високозлоякісними саркомами, включно з НПС, для виключення метастазів у легені рекомендовано КТ грудної клітки. Це — рекомендація класу I за даними NCCN.

Позитронно-емісійна томографія (ПЕТ / КТ) може застосовуватися вибірково — у разі підозри на багатоосередковість для моніторингу відповіді на лікування. Однак рутинне використання ПЕТ / КТ не рекомендується.

Перед початком лікування НПС — обов’язкове виконання трепан-біопсії під контролем ультразвукового дослідження (УЗД) або КТ. Дуже важливо, щоб біопсія не порушила потенційних хірургічних полів резекції.

Діагноз НПС встановлюють шляхом виключення інших пухлин із плеоморфною будовою. Тому необхідне розширене імуногістохімічне дослідження, щоб виключити:

• дедиференційовану ліпосаркому;
• лейоміосаркому;
• злоякісну пухлину периферичних нервів;
• солітарну фіброзну пухлину.

Зазвичай використовують такі імуногістохімічні маркери — Desmin, SMA, S100, CD34, MDM2, CDK4, ядерний STAT6.

В окремих випадках потрібне молекулярно-генетичне дослідження або FISH-аналіз (Fluorescence In Situ Hybridization — флуоресцентна гібридизація in situ) для виключення сарком, асоційованих з транслокаціями. FISH-аналіз — це молекулярно-цитогенетичний метод, який використовується для виявлення специфічних хромосомних перебудов, ампліфікацій чи делецій у пухлинних клітинах.

Стадії НПС

Стадіювання пухлин тулуба та кінцівок проводиться за системою TNM (T — tumor, «пухлина»; N — nodus, «вузол»; M — metastasis, «метастази») та гістологічного ступеня злоякісності (G). Ступінь злоякісності визначається диференціюванням, числом мітозів та поширенням некрозу в пухлини, як зазначено Французькою федерацією онкологічних центрів (French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group — FNCLCC). Після оцінки систем TNM і G захворювання класифікується за стадіями I–IV в терапевтичних цілях (Menon G. et al., 2025).

Диференційна діагностика НПС

НПС необхідно диференціювати з іншими типами сарком м’яких тканин. Відрізнити їх можна на підставі клінічного анамнезу, фізикального огляду, імуногістохімічного аналізу.

До основних діагнозів виключення належать:

• атипова фіброксантома;
• ліпосаркома;
• лейоміосаркома;
• ангіосаркома;
• фібросаркома;
• міксофібросаркома;
• дерматофібросаркома протуберанс;
• остеосаркома;
• злоякісна пухлина периферичної нервової піхви (Menon G. et al., 2025).

Лікування НПС

Хірургічне лікування

Основним методом лікування НПС є хірургічне видалення пухлини. Головне завдання — проведення блокової резекції з негативними мікроскопічними краями резекції (R0-резекція), оскільки наявність позитивних країв (R1 / R2) суттєво підвищує ризик місцевого рецидиву.

За нагоди рекомендується виконувати широке локальне висічення з відступом не менше 1 см від пухлини або включенням анатомічних бар’єрів (наприклад фасції) до лінії резекції.

Для пухлин кінцівок чи тулуба стандартом лікування є органозберігальна операція. Ампутація розглядається лише в разі залучення критично важливих нервово-судинних структур та неможливості реконструкції або збереження функції кінцівки.

У разі локалізації НПС у заочеревинному просторі, враховуючи інфільтративний характер високодиференційованих сарком у цій галузі, може знадобитися тотальне видалення пухлини разом із прилеглими органами (наприклад ниркою, ділянками кишечнику).

Променева терапія

При лікуванні НПС широко застосовують ад’ювантну або неоад’ювантну променеву терапію (ПТ), особливо при високозлоякісних пухлинах або мікроскопічно позитивних або близьких краях резекції.

Згідно з результатами досліджень, ПТ достовірно знижує ризик локального рецидиву, хоча переваги у спільній виживаності не продемонстровані.

Неоад’ювантна (передопераційна) ПТ:

• зазвичай використовується доза 50 Гр;
• переважна при саркомах кінцівок, оскільки за її допомогою можливе обмеження обсягу тканини, що опромінюється, проводиться в належно васкуляризованих і оксигенованих тканинах, що підвищує ефективність терапії і полегшує хірургічне планування.

Недолік — вищий ризик ранових ускладнень після операції.

Ад’ювантна (післяопераційна) ПТ:

• застосовується при позитивних або мінімальних краях резекції, а також при раптово виявленому високому ступені злоякісності пухлини;
• використовується вища сумарна доза 60–66 Гр.

Рішення про застосування ПТ при НПС має ухвалюватися індивідуально з урахуванням ступеня ризику рецидиву, потенційної токсичності та післяопераційної морбідності, локалізації та доступності реконструктивних можливостей.

Консервативне лікування

При локалізованих пухлинах високого ризику (зазвичай понад 5–≥10 см, глибоке розташування, високий рівень злоякісності) може розглядатися призначення ад’ювантної хімієтерапії на основі доксорубіцину та іфосфаміду. Рішення має ухвалюватися з урахуванням можливої токсичності та загального стану пацієнта.

При метастатичному чи нерезектабельному процесі препаратом першої лінії є доксорубіцин. Препарат можуть призначати як монотерапію, так і в комбінації з іфосфамідом.

В якості другої лінії можуть призначати такі схеми: гемцитабін + доцетаксел, гемцитабін + дакарбазин.

Для лікування пацієнтів після попередньої терапії з м’якотканинними саркомами рекомендований пазопаніб (інгібітор множинних тирозинкіназ) як таргетний препарат.

Також у лікуванні НПС ефективна імунотерапія інгібіторами PD-1 (пембролізумаб, ніволумаб) — у монотерапії або в комбінації з іпілімумабом.

Пацієнтам із поширеною або рецидивною формою захворювання рекомендується розглядати участь у клінічних дослідженнях, особливо при зверненні до високоспеціалізованих центрів, які займаються лікуванням сарком.

Диспансерне спостереження

Важливим компонентом ведення пацієнтів із НПС для своєчасного виявлення рецидивів чи віддалених метастазів є постопераційне спостереження.

Для стадії I рекомендується проведення фізикального огляду кожні 3–6 міс протягом перших 2 років, потім 1 раз на рік.

Для пацієнтів зі стадіями II–IV рекомендовано більш інтенсивне спостереження — кожні 2–6 міс протягом перших 2–3 років, потім кожні 6 міс ще 2 роки і щорічно після цього періоду.

Для оцінки первинного вогнища після операції слід використовувати контрастування МРТ або КТ з контрастом. За необхідності можливе проведення додаткових досліджень для оцінки регіонарних та віддалених зон, особливо за наявності індивідуальних факторів високого ризику рецидиву (Menon G. et al., 2025).

Ускладнення НПС

Локальні ускладнення

Основна причина локальних ускладнень — агресивний та інфільтративний ріст пухлини.

Великі або глибоко розташовані пухлини можуть стискати або проростати в сусідні нервово-судинні структури, викликаючи біль, сенсорні порушення, рухову дисфункцію.

При ураженні кінцівок таке залучення може призвести до погіршення функції кінцівки і навіть до необхідності ампутації, якщо зберегти життєво важливі структури під час операції неможливо.

У ретроперитонеальній ділянці НПС може здавлювати або інфільтрувати життєво важливі органи, що спричиняє кишкову непрохідність, гідронефроз, порушення кровообігу.

Метастатичні ускладнення

НПС має високий ризик гематогенного метастазування, переважно в легені. Метастази в легені можуть бути безсимптомними або виявлятися кашлем, кровохарканням, плевральним болем, задишкою.

Рідше діагностують метастази в печінку, кістки або головний мозок, що призводить до системних симптомів та порушення функції уражених органів. Пухлини високого ступеня злоякісності часто схильні до ранніх рецидивів, особливо при неповному видаленні пухлини (позитивних краях резекції).

Ускладнення, пов’язані з лікуванням

Хірургічне лікування, особливо при великих або складно розташованих пухлинах, може супроводжуватися порушенням загоєння рани, утворенням сером та гематом, інфекціями, тривалою втратою функції.

До- або післяопераційна ПТ пов’язана з ризиком фіброзу тканин, обмеженням рухливості суглобів, лімфедеми, затримки загоєння ран, розвитку вторинних радіаційно-індукованих пухлин.

Хімієтерапія супроводжується такими токсичними ефектами, як мієлосупресія, кардіотоксичність (особливо при призначенні доксорубіцину), нефротоксичність, підвищена стомлюваність; що може обмежувати інтенсивність та тривалість лікування.

Психосоціальні ускладнення

Важливою, але часто недооціненою проблемою є психоемоційні труднощі, зниження якості життя та фізична інвалідність, особливо у пацієнтів, які перенесли великі операції або зіткнулися з рецидивами та метастазами.

Тому раннє підключення фахівців з реабілітації, знеболення, психологічної підтримки та супроводу пацієнтів є невід’ємною частиною комплексного ведення (Menon G. et al., 2025).

Прогноз НПС

Раннє розпізнавання захворювання та адекватна стратегія лікування — ключові фактори, що впливають на поліпшення прогнозу при НПС. Проте прогноз НПС залежить від низки параметрів, таких як:

• розмір пухлини;
• глибина інвазії;
• анатомічна локалізація;
• гістологічний ступінь злоякісності

Найчастіші метастази НПС — у легені, рідше — у лімфатичні вузли, кістки та печінку.

Згідно з результатами дослідження, рецидив НПС зареєстрований у 14,1% випадків, а метастатичне прогресування — у 7,8%. Вищий ризик рецидиву відзначався при розмірі пухлини більше ніж 5 см на момент операції, інвазії за межі підшкірно-жирової клітковини, останніх стадіях за класифікацією Американського об’єднаного комітету з онкологічних захворювань (American Joint Committee on Cancer — AJCC). Ризик метастазування НПС також зростав при пухлинах розміром 2–5 см та наявності лімфатичної або судинної інвазії. Однак обмеженням цього дослідження є те, що до аналізу були включені як випадки атипової фіброксантоми, так і НПС, що може спотворити достовірність висновків.

Згідно з результатами дослідження, присвяченого виключно НПС, локальний рецидив після лікування (15%) статистично частіше розвивався у пацієнтів похилого віку та при недостатніх хірургічних краях резекції. Метастатичне ураження (37,6%) значно частіше діагностували у пацієнтів з пухлинами ≥5 см.

За даними різних досліджень, загальна виживаність пацієнтів з НПС становить 60% через 5 років і 48% через 10 років (Menon G. et al., 2025).