Хвороба Гровера

Визначення

Хвороба Гровера (транзиторний акантолітичний дерматоз) — це доброякісний папуловезикулярний висип, що супроводжується свербежем та переважно локалізується на тулубі й кінцівках (Moodie D. et al., 2024).

Набутий папульозний дерматоз вперше був описаний Ральфом Гровером (Ralph Grover) у 1970 р. Спочатку захворювання було охарактеризовано як транзиторний стан, але в наступних результатах дослідження встановлено, що воно може тривати кілька місяців або рецидивувати (Haniff S. et al., 2023).

Точні показники поширеності патології залишаються невідомими, проте передбачається, що реальні показники занижені, оскільки за цю хворобу нерідко помилково сприймають інші дерматологічні стани.

Хворобу Гровера переважно діагностують у чоловіків європеоїдної раси середнього віку. Співвідношення чоловіків та жінок варіює в межах 3:1–7:1. Хворобу також діагностують серед латиноамериканців та пацієнтів із темною шкірою (Nedelcu R. et al., 2024).

Причини хвороби Гровера

Незважаючи на давній опис хвороби Гровера та накопичені дані про її клінічні прояви, етіологія та патофізіологія захворювання залишаються недостатньо вивченими.

Можливі тригери захворювання:

• підвищене потовиділення;
• вплив спеки;
• сонячна інсоляція;
• іонізуюче випромінювання;
• термінальна стадія ниркової недостатності;
• тривалий постільний режим;
• трансплантація твердих органів (Haniff S. et al., 2023).

Хворобу Гровера найчастіше діагностують у пацієнтів з атопічним дерматитом. Згідно з результатами досліджень, розвиток шкірних уражень пов’язаний з індивідуально специфічними нейровегетативними реакціями на холінергічні та адренергічні стимули, оскільки потовиділення регулюється центральною та автономною нервовою системою.

Однією з перших теорій розвитку хвороби Гровера вважалося припущення про закупорку пошкоджених внутрішньоепідермальних екринових проток, що призводить до просочування компонентів поту в епідерміс та індукції акантолізу. Однак ця концепція була спростована, оскільки:

• за допомогою гістологічних та імуногістохімічних досліджень не було діагностовано зв’язку між зонами акантолізу та елементами екринового апарату;
• при хворобі Гровера акральні зони (найбільш багаті на екринові залози), як правило, залишаються інтактними.

Низка авторів розглядають хворобу Гровера як прояв порушення епідермального бар’єру, а не наслідок прямого епідермального пошкодження. Роль первинного фактора захворювання може відігравати значний ксероз — виражена сухість шкіри, яка робить епідерміс більш тендітним і схильним до акантолізу.

Згідно з результатами досліджень, в акантолітичних та періакантолітичних зонах, а також навколо них фіксується підвищена експресія клаудину-4 (CLDN4). Навпаки, в інтактній шкірі експресія CLDN4 нормальна, знижена чи помірна.

При лінійній формі хвороби Гровера (коли елементи висипу виникають по лініях Блашко) існує гіпотеза, що в епідермісі можуть відзначатися аномальні кератиноцитарні клони, сформовані ще під час ембріонального розвитку. Це уможливлює локалізований прояв акантолізу при специфічній комбінації ендогенних та екзогенних факторів.

Крім того, можливою причиною хвороби Гровера вважають зниження активності сигнального шляху SRF / MRTF (serum response factor / myocardin-related transcription factor). Ці зміни відсутні при інших запальних дерматозах, таких як псоріаз та атопічний дерматит.

Виникнення випадків хвороби Гровера у пацієнтів, які отримували інгібітори імунних контрольних точок (anti-CTLA-4), та підвищення рівня інтерлейкіну (IL)-4 у цих пацієнтів сприяли гіпотезі про роль запалення 2-го типу у патогенезі захворювання. Цю гіпотезу підтримують успішні дані застосування дупілумабу, що інгібує сигнальні шляхи IL-4 та IL-13 при рефрактерній хворобі Гровера. З урахуванням того, що вікові зміни імунної системи супроводжуються зміщенням балансу Th2 / Th2 у бік Th2-відповіді, за допомогою вищезгаданої моделі можливо пояснити і вікову схильність до захворювання.

Хвороба Гровера також описана при застосуванні цетуксимабу, анастрозолу, інгібіторів BRAF та деяких антимікробних препаратів. Їх роль залишається предметом вивчення.

У недавньому дослідженні у 80% пацієнтів із хворобою Гровера виявлено соматичні пошкоджувальні однонуклеотидні варіанти в гені ATP2A2. Більшість мутацій мали підпис УФ-індукованого мутагенезу (C>T або G>A), що вказує на можливу роль ультрафіолетового випромінювання у патогенезі захворювання.

ATP2A2 кодує кальцієвий насос SERCA2, що бере участь у підтримці внутрішньоклітинного кальцієвого гомеостазу. Порушення його функції призводить до акантолізу та апоптозу кератиноцитів через дефекти синтезу, транспорту та фолдингу десмосомних білків, а також аномальну експресію цитокератинів.

Окремі випадки хвороби Гровера можуть являти собою мозаїчні форми хвороби Дар’є — Вайта, що пояснює перекриття клінічних та гістологічних проявів (Nedelcu R. et al., 2024).

Симптоми хвороби Гровера

Хвороба Гровера характеризується раптовим розвитком висипу на тулубі з можливим подальшим його поширенням на кінцівки. Висип часто супроводжується вираженим свербежем і проявляється у формі еритематозних і кератотичних папул, папуловезикулярних або папулосквамозних бляшок, які можуть ерозуватися або покриватися кіркою (Haniff S. et al., 2023).

Рідше висип формується на шиї (21%), обличчі та волосистій частині голови (17%), пахвовій ділянці (4%) та слизових оболонках (1%). Поширення висипу за межі тулуба класифікується як велика форма хвороби Гровера, а залучення хоча б однієї анатомічної зони, що не належить до тулуба, як атипова форма хвороби Гровера (Sousou J.M. et al., 2022).

Як дерматологічні прояви хвороби Гровера були також зафіксовані акнеформні, везикулярні, пустульозні та рідко — бульозні ураження, а також незвичайний розподіл висипу, включно з одностороннім або зостериформним висипом. Ураження можуть розрішуватися з післязапальною пігментацією. Системних симптомів при хворобі Гровера не фіксується, але ураження в порожнині рота можуть проявлятися у вигляді незначно болісних афт.

Ураження шкіри супроводжуються свербежем різного ступеня — від легкого до тяжкого. У пацієнтів зі значно вираженим свербежем зазвичай розвиваються множинні, поширені ураження, що охоплюють шию, плечі, тулуб, руки та ноги (Brihan I. et al., 2021).

Незважаючи на історичну назву «транзиторний акантолітичний дерматоз», захворювання включає 3 клінічні форми:

• транзиторну еруптивну;
• персистуючу зі свербежем;
• хронічну безсимптомну.

Тривалість захворювання корелює із віком. У пацієнтів похилого віку частіше діагностують більші та тривалі ураження (Nedelcu R. et al., 2024).

Діагностика хвороби Гровера

Діагноз хвороби Гровера може бути встановлений клінічно та підтверджений біопсією шкіри в ділянках висипу. Ключова гістопатологічна ознака захворювання — акантоліз (втрата міжклітинних контактів (десмосом), що призводить до відділення епідермальних клітин один від одного і формування характерного папульозного висипу). У нормі десмосоми містять десмоглеїни та десмоколіни, а також пов’язані з ними плакоглобін та плакофілін, які забезпечують міцність міжклітинних зв’язків.

При виконанні дерматоскопії під час хвороби Гровера часто діагностують центральні кератотичні структури світло- або темно-коричневого кольору, що мають зірчасту, округлу або лінійну форму. Ці елементи часто оточені білуватим ореолом на тлі, від білого та рожевого до коричневого відтінку.

Класичні гістологічні ознаки хвороби Гровера включають осередковий акантоліз та дискератоз різного ступеня тяжкості. Діагностика може бути утруднена через обмеженість вогнищ ураження та вираженого гістологічного поліморфізму, який може включати різні внутрішньоепідермальні акантолітичні патерни.

На додаток до класичних гістопатологічних підтипів, таких як підтип, схожий на хворобу Дар’є, спонгіотичний підтип, схожий на хворобу Хейлі — Хейлі, і підтип, схожий на пухирчатку звичайну / листову, у недавніх описах були включені такі підтипи, як дисматуративний, порокератотичний, везикулярний, ліхеноїдний, псевдогерпетичний, що можуть проявлятися окремо або в комбінації.

Дермальний інфільтрат найчастіше представлений лімфоцитами та еозинофілами. Для встановлення остаточного діагнозу нерідко показано виконання кількох біопсій, оскільки окремі зразки можуть мати неспецифічну картину або нагадувати фолікуліт, актинічний кератоз, лікарські реакції або реакції на укуси комах.

За даними електронної мікроскопії, тонофібрили при хворобі Гровера розвинені слабо, при цьому початкове пошкодження локалізується проксимальніше за їх прикріплення до десмосомів. Структура десмосом у шипуватому шарі зазвичай не змінена, але їх кількість варіює — від зниженого до підвищеного, що може відбивати компенсаторну реакцію порушення їх функції.

На відміну від таких захворювань, як пухирчатка звичайна, листоподібна або хвороба Дар’є, при хворобі Гровера напіврозщеплені десмосоми не фіксуються. Найбільш ймовірним механізмом акантолізу вважається порушення білків десмосомної бляшки, що забезпечують зв’язок тонофіламентів з десмосомальними кадгеринами (Nedelcu R. et al., 2024).

Лікування хвороби Гровера

При хворобі Гровера важливо усунути чи мінімізувати вплив передбачуваних тригерів.

Терапією першої лінії є високопотентні топічні кортикостероїди, а також регулярне застосування зволожувальних та пом’якшувальних засобів для шкіри. Для контролю вираженого свербежу можна призначити пероральні антигістамінні препарати.

У пацієнтів з персистуючим або терапевтично-резистентним перебігом хвороби Гровера рекомендовано призначати низькі дози системних кортикостероїдів, системних ретиноїдів, а також фотохімієтерапію (Psoralen plus ultraviolet A — PUVA).

На сьогодні відсутні рандомізовані контрольовані дослідження, присвячені лікуванню хвороби Гровера. Тому дані про ефективність терапевтичних підходів, представлені в таблиці, засновані переважно на клінічних випадках та серіях спостережень (Moodie D. et al., 2024).

Перспективним підходом до лікування персистентної та резистентної до стандартної терапії хвороби Гровера стало застосування ретиноїдів, таких як ізотретиноїн та ацитретин. Ретиноїди є синтетичними аналогами вітаміну A, які виконують кілька ключових функцій, таких як:

• нормалізація проліферації та диференціювання клітин епідермісу, що сприяє відновленню нормального процесу оновлення шкіри;
• імуномодулювальну дію, що зумовлює контроль запальних реакцій.

Завдяки цим механізмам ретиноїди перешкоджають розвитку патофізіологічних та акантолітичних змін, що лежать в основі симптомів хвороби Гровера.

Згідно з результатами дослідження, описані випадки лікування хвороби Гровера:

• пацієнтці з анамнезом депресії, тривожності та краплеподібного псоріазу був призначений пероральний ізотретиноїн у дозі 40 мг на добу. Уже за місяць терапії відзначалося повне усунення симптомів хвороби Гровера. Проведено кумулятивну ретиноїдну терапію із загальною дозою 123 мг/кг маси тіла. Побічні ефекти під час лікування не зафіксовані. На момент 6-місячного посттерапевтичного спостереження хвора зберігала стійку ремісію;
• пацієнту з анамнезом бронхіальної астми був призначений пероральний ізотретиноїн за наступною схемою: 40 мг щодня протягом 5 міс, потім 40 мг 2 р/добу протягом наступних 4 міс, далі — 40 мг щодня протягом фінальних 2 міс — усього 11 міс терапії із сумарно дозою 220 мг/кг маси тіла. При контрольному огляді наприкінці 4-го місяця терапії відзначено повне розрішення висипу. Для можливих проривних елементів пацієнту призначено клобетазол, проте за наступні 6 міс лікування рецидивного висипу не виявили. Через 2 міс після завершення ретиноїдної терапії шкірних проявів захворювання не діагностовано, пацієнт висловив високу задоволеність отриманим лікуванням (Moodie D. et al., 2024).

Профілактика хвороби Гровера

Оскільки точні етіологічні фактори хвороби Гровера повністю не встановлені, профілактичні заходи спрямовані на зменшення вираженості впливу відомих провокувальних факторів та підтримку цілісності шкіри:

• контроль температури та потовиділення. Важливо уникати тривалого впливу високих температур та підвищеного потовиділення. При схильності до гіпергідрозу можна регулювати потовиділення (антиперспірантами, охолодженням шкіри);
• догляд за шкірою — регулярне зволоження шкіри для запобігання ксерозу, особливо при атопічному дерматиті. Використовувати м’які засоби для чищення, уникати агресивних мийних засобів і подразнювальних компонентів;
• мінімізація механічного травмування шкіри;
• контроль супутніх захворювань, що впливають на потовиділення або стан шкіри (наприклад дисфункції щитоподібної залози, нейровегетативні розлади);
• уникати стресових факторів та надмірного фізичного навантаження, якщо вони викликають підвищення потовиділення.

Ці заходи не гарантують повного запобігання хворобі, але можуть знизити частоту рецидивів та тяжкість перебігу клінічних проявів.

Прогноз хвороби Гровера

Хвороба Гровера, як правило, є захворюванням, що зазвичай минає самостійно протягом декількох тижнів або місяців. Однак у деяких пацієнтів можливий тривалий перебіг з багаторазовими рецидивами протягом багатьох років.

Ураження шкіри можуть розрішуватися з післязапальними пігментними змінами або без залишкових слідів. Діагностика патології може бути утруднена за наявності супутнього дерматиту, який викликає формування округлих бляшок, покритих кіркою, що зовні нагадують елементи транзиторного акантолітичного дерматозу. Рубцювання зазвичай мінімальне та розвивається переважно при механічному пошкодженні шкіри, наприклад, при екскоріації (Zabawski E.J. et al., 2024).