Гістоплазмоз — це системне грибкове захворювання з різними варіантами перебігу — від безсимптомного до тяжкого дисемінованого ураження внутрішніх органів з летальним результатом. Його причина — диморфний гриб Histoplasma capsulatum, який росте в ґрунті та інших субстратах, забруднених екскрементами птахів і кажанів, у вигляді міцелію і переходить у дріжджову форму в організмі людини або тварин.

Історичні дані

У 1905 р. американський патолог Семюел Тейлор Дарлінг (Samuel Taylor Darling), досліджуючи тканини загиблих від невідомої на той момент інфекції мешканців Панами, виявив у гістіоцитах дрібні округлі або овальні внутрішньоклітинні мікроорганізми. На підставі їхньої морфологічної схожості з найпростішими він спочатку відніс їх до цієї групи і запропонував для нового патогена назву Histoplasma capsulatum.

У 1912 р. бразильський лікар-інфекціоніст Енріке Роша-Ліма (Henrique da Rocha-Lima) завдяки власним спостереженням дійшов висновку, що Histoplasma capsulatum — гриб, а не протозой. Пізніше, у 1933–1934 рр., Вільям де Монбрен (William A. DeMonbreun) культивував H. capsulatum із клінічних зразків, остаточно підтвердивши грибкову природу цього мікроорганізму.

У подальшому:

встановлено, що оптимальні умови для існування гриба в природних осередках створюються у ґрунті з високим вмістом органічних речовин (забрудненому екскрементами птахів або кажанів);
розроблено тести з гістоплазміном для визначення латентної чутливості населення, оцінки поширеності інфекції та виявлення ендемічності;
останніми десятиліттями дослідження зосереджені на молекулярно-генетичних аспектах взаємодії збудника з імунною системою хазяїна, розробці нових методів діагностики та терапевтичних підходів, особливо у контексті лікування пацієнтів з імунодефіцитними станами.

Епідеміологія

Поширення гістоплазмозу відрізняється вираженою географічною вибірковістю: найбільшу кількість випадків реєструють у долинах річок Міссісіпі та Огайо у США, де рівень інфікованості населення сягає 80–90%. Ендемічні також регіони Центральної та Південної Америки (Мексика, Гватемала, Бразилія, Аргентина та інші країни).

У природі збудник живе у ґрунті, багатому на органічні сполуки, особливо у місцях забруднення екскрементами птахів і кажанів. Оптимальними умовами для росту гриба є:

температура 25–30 °C;
висока вологість;
слабокисла або нейтральна реакція ґрунту.

До найбільш контамінованих локацій належать місця проживання кажанів, горища, курники, голубники і місця ночівлі птахів.

Гістоплазмоз передається повітряно-крапельним шляхом. Інфікування відбувається при вдиханні частинок ґрунту, в якому знаходяться спори (конідії) Histoplasma capsulatum. Більш рідкісні шляхи зараження гістоплазмозом:

контактний (контакт із забрудненим ґрунтом) — при проведенні сільськогосподарських, будівельних або археологічних робіт можливе проникнення збудника через мікротравми шкіри;
аутоінокуляція — можлива при порушенні цілісності слизових оболонок.

Захворюваність має сезонну залежність із піком у весняно-літній період, що пов’язано з підвищеною активністю з благоустрою територій, сільськогосподарськими роботами та спелеологічними експедиціями. Чоловіки хворіють дещо частіше за жінок.

Групи високого ризику:

будівельники;
фермери;
спелеологи;
археологи;
працівники птахофабрик;
імунокомпрометовані особи (з вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), реципієнти трансплантатів органів, пацієнти, які отримують імуносупресивну терапію).

Етіологія

Збудник гістоплазмозу Histoplasma capsulatum — диморфний гриб сімейства Ajellomycetaceae, роду Histoplasma. У природних умовах за температури нижче 35 °C гриб існує як міцелій. Він формує септовані гіфи з характерними макро- та мікроконідіями. Макроконідії мають діаметр 8–15 мкм, округлу форму і вкриті короткими виступами, що надає їм «зірковий» вигляд. Мікроконідії мають менший розмір (2–4 мкм), грушоподібну або овальну форму.

При потраплянні в організм людини при температурі 37 °C відбувається трансформація конідій у дріжджову форму — овальні або круглі клітини розміром 2–4 мкм, які розмножуються шляхом брунькування. Така морфологічна трансформація дозволяє грибу виживати всередині макрофагів.

Н. сapsulatum має виражений тропізм до клітин системи тканинних макрофагів. Причина такого тропізму пов’язана з наявністю на поверхні дріжджових клітин специфічних адгезинів, що взаємодіють із рецепторами макрофагів (рецептори комплементу CR3, CR4 та ін.).

Патогенез

У патогенезі грибкової інфекції виділяють кілька ключових стадій, зумовлених особливостями взаємодії збудника гістоплазмозу з імунною системою макроорганізму (таблиця).

Таблиця. Патогенез гістоплазмозу

Стадія патогенезу	Особливості
Інфікування та морфологічна трансформація	Після інгаляції конідії H. capsulatum піддаються впливу температури 37 °C, підвищеної вологості та зміни pH середовища. Ці фактори запускають процес диморфної трансформації гриба: протягом 2–6 год відбувається перетворення міцеліальної форми на дріжджову. Процес трансформації супроводжується: експресією специфічних білків теплового шоку; зміною антигенного профілю клітинної стінки; активацією генів, відповідальних за вірулентність. Дріжджові клітини набувають здатності до адгезії. Клітинами-мішенями є епітеліоцити дихальних шляхів та альвеолярні макрофаги.
Первинна взаємодія з імунною системою	Після морфологічної трансформації дріжджові клітини активно розпізнаються та фагоцитуються альвеолярними макрофагами. При цьому H. capsulatum здатні виживати та розмножуватися всередині макрофагів. Таким чином, на початкових стадіях гістоплазмозу в імунній відповіді виникає феномен: основні ефекторні клітини вродженого імунітету стають резервуаром для патогену. Внутрішньоклітинне виживання патогенних мікроорганізмів здійснюється за рахунок: інгібування фаголізосомального злиття — збудник синтезує специфічні ферменти та ефекторні білки: каталазу — нейтралізує перекис водню; лужну фосфатазу — модифікує мікрооточення фагосоми; білки YPS3 та CBP1 — безпосередньо впливають на мембранний трафік у макрофагах; модуляції pH фагосоми — гриби продукують аміак та інші лужні сполуки, що перешкоджає активації лізосомальних ферментів; активної утилізації поживних речовин, які знаходяться у макрофазі.
Розмноження та локальне поширення	Усередині макрофагів H. capsulatum розмножується шляхом брунькування. Період подвоєння становить 15–18 год. У міру збільшення внутрішньоклітинної популяції грибів відбуваються порушення цілісності мембран макрофагів та їх апоптоз. Дріжджові клітини, що вивільняються, інфікують нові макрофаги, в результаті відбувається прогресування локального запального процесу з виділенням прозапальних цитокінів (інтерлейкіну (IL)-1β, фактора некрозу пухлини-альфа (Tumor necrosis factor-alfa — TNF-α) тощо). Формується класична картина гострого запалення з вазодилатацією, підвищенням судинної проникності та інфільтрацією нейтрофілами, які, однак, є неефективними проти внутрішньоклітинного патогену.
Формування гранулематозного запалення	У міру прогресування інфекції розвивається характерна гранулематозна реакція: центральна зона гранульоми представлена осередком казеозного або коагуляційного некрозу з великою кількістю дріжджових клітин; зону некрозу оточують епітеліоїдні клітини — трансформовані макрофаги з підвищеною секреторною активністю; на периферії — лімфоцити (переважно CD4+ і CD8+ T-клітини), плазматичні клітини, фібробласти. Характерними елементами гранульом є гігантські багатоядерні клітини типу Лангерганса, які формуються при злитті епітеліоїдних клітин та містять від 10 до 50 ядер, розташованих по периферії цитоплазми. Клітини Лангерганса активно беруть участь у процесі фагоцитозу, як резервуар для персистуючої інфекції.
Дисемінація та системне поширення	Інфіковані макрофаги мігрують з первинного вогнища в регіонарні лімфатичні вузли, розташовані біля кореня легень та середостіння. У лімфатичних вузлах відбувається подальше розмноження збудника з розвитком лімфаденіту та некротичних змін. Потрапляння H. capsulatum у кровотік забезпечує гематогенну дисемінацію з ураженням печінки, селезінки, кісткового мозку, лімфатичних вузлів різних груп, де відбувається інтенсивне розмноження грибів із формуванням множинних вогнищ інфекції та розвитком поліорганної дисфункції.
Формування адаптивної імунної відповіді	Клінічна картина гістоплазмозу багато в чому визначається ефективністю Th2-опосередкованої імунної відповіді, яка формується через 2–4 тиж після інфікування. Його основні стадії: захоплення та процесинг антигену — антигенпрезентуючі клітини, першочергово, дендритні клітини та макрофаги, фагоцитують клітини H. capsulatum, піддаючи їх антигени процесингу; презентація антигену — отримані пептидні фрагменти експонуються на поверхні антигенпрезентуючих клітин у комплексі з молекулами головного комплексу гістосумісності (major histocompatibility complex — MHC) II класу, що забезпечує можливість їх розпізнавання CD4+ Т-лімфоцитами; сигнальна активація Т-клітин — взаємодія T-клітинного рецептора з комплексом антиген-MHC II, за участю корецепторів та костимулюючих молекул, ініціює активацію CD4+ T-лімфоцитів; диференціювання в Th2-напрямку — під дією IL-12 і супутніх прозапальних цитокінів відбувається спрямоване диференціювання CD4+ T-клітин у Th2-субпопуляцію; ефекторна відповідь Th2-клітин — диференційовані Th2-лімфоцити починають продукцію ключових цитокінів — інтерферону-γ, IL-2 та ряду інших медіаторів, які активують макрофаги та підвищують їх здатність до знищення внутрішньоклітинного патогену (за рахунок гіперпродукції супероксиду, оксиду азоту, лізосомальних ферментів та інших мікробіцидних факторів); CD8+ T-лімфоцити здатні безпосередньо лізувати інфіковані макрофаги та вивільняти цитотоксичні гранули. Формування імунологічної пам’яті забезпечує тривалий захист від реінфекції.
Хронізація та рецидиви інфекції	Хронічна форма гістоплазмозу пов’язана з неповною елімінацією збудника. H. capsulatum може довго існувати в макрофагах та гігантських клітинах Лангерганса у малоактивному стані, періодично реактивуючись при зниженні імунологічної резистентності. Такий механізм пояснює можливість розвитку рецидивів захворювання через місяці та роки після первинної інфекції.
Особливості патогенезу у різних вікових групах	Гістоплазмоз у дітей раннього віку характеризується особливостями, пов’язаними з незрілістю імунної системи. Недостатня продукція інтерферону-γ, знижена активність макрофагів та недорозвинення клітинного імунітету призводять до розвитку тяжких дисемінованих форм. У пацієнтів похилого віку підвищений ризик розвитку хронічних форм захворювання через вікові зміни імунної системи, наявність супутніх хвороб, застосування імуносупресивних препаратів.

Класифікація

За клінічним перебігом виділяють 3 типи гістоплазмозу:

гострий — раптовий початок та виражена симптоматика. Як правило, розвивається при масивному інфікуванні та може мати як легеневу, так і дисеміновану форму;
підгострий — менш виражена симптоматика та більш тривалий перебіг. Розвивається як у імунокомпетентних осіб при помірному інфікуванні, так і у пацієнтів із легкими порушеннями імунітету;
хронічний — розвивається поступово та характеризується хвилеподібним перебігом з періодами загострень та ремісій. Хронічний перебіг гістоплазмозу частіше діагностують у дорослих чоловіків (середнього та похилого віку) за наявності супутніх захворювань легень.

За локалізацією:

гістоплазмоз легень — найчастіша форма патології, оскільки респіраторний тракт служить вхідними воротами інфекції;
гістоплазмоз шкіри — результат прямого контактного інфікування через пошкоджені шкірні покриви або прояв дисемінованого ураження;
дисемінований гістоплазмоз — залучення внутрішніх органів до патологічного процесу внаслідок гематогенного поширення збудника.

3 форми залежно від тяжкості перебігу:

легка — має практично безсимптомний перебіг, часто виявляється лише при цілеспрямованому обстеженні осіб із осередків інфекції або при позитивних шкірних пробах;
середньотяжка — супроводжується помірно вираженою симптоматикою, порушенням загального стану, але без ознак системного ураження;
тяжка — характеризується вираженою інтоксикацією, системним ураженням органів, розвитком ускладнень та високим ризиком несприятливого результату.

Клінічні прояви

Клінічна картина гістоплазмозу може варіювати від повної відсутності симптомів до фульмінантних форм з розвитком синдрому поліорганної недостатності та летальним кінцем протягом декількох днів.

Безсимптомна (субклінічна) форма

Безсимптомний гістоплазмоз — результат ефективної роботи системи вродженого та адаптивного імунітету, здатного контролювати розмноження збудника на ранніх стадіях інфекційного процесу. Маркерами перенесеної інфекції є:

сероконверсія з появою специфічних антитіл;
позитивна реакція на внутрішньошкірне введення гістоплазміну;
рентгенологічні зміни в легенях — дрібні кальцинати розміром 2–4 мм у паренхімі легень і лімфатичних вузлах кореня легень, що являють собою гранульоми з відкладенням солей кальцію. Гістологічно у таких новоутвореннях відзначаються фіброзна капсула, центральна зона казеозного некрозу з кальцифікацією та поодинокі життєздатні дріжджові клітини. H. capsulatum здатні до реактивації при імуносупресії.

Гострий легеневий гістоплазмоз

Симптоматичний гістоплазмоз розвивається при масивному інфікуванні (>10⁴–10⁵ спор) або в осіб із помірною дисфункцією імунної системи. Гостра легенева форма є найчастішим клінічним проявом. Інкубаційний період гістоплазмозу в таких випадках становить, як правило, 5–18 днів, але може варіювати в межах 1–30 днів, залежно від інфікуючої дози та індивідуальних особливостей макроорганізму.

Захворювання маніфестує гостро із синдрому загальної інтоксикації:

температура тіла підвищується до 38–40 °C, супроводжуючись інтенсивним ознобом, профузним потовиділенням та вираженою астенізацією;
головний біль має дифузний характер, часто пульсуючого типу, локалізується в лобно-скроневих ділянках, його вираженість збільшується при рухах голови;
міалгії уражують переважно м’язи спини, кінцівок;
диспептичні розлади — зниження апетиту аж до анорексії, нудота, рідше — блювання;
можливе збільшення периферичних лімфатичних вузлів, переважно шийних та пахвових груп.

Респіраторні симптоми розвиваються зазвичай на 2–3-й день хвороби. Основні скарги при гострому легеневому гістоплазмозі:

напади сухого болісного кашлю (нагадує кашель при кашлюку);
поступово кашель стає продуктивним з виділенням мізерного слизового або слизово-гнійного мокротиння;
загруднинний біль стискаючого або пекучого характеру, вираженість якого збільшується при кашлі та глибокому диханні;
задишка спочатку тільки при фізичному навантаженні, але з прогресуванням захворювання — і в стані спокою;
у частини пацієнтів — больовий синдром з характерним зв’язком больових відчуттів з дихальними рухами (ознака залучення до патологічного процесу листків плеври).

Об’єктивно визначаються:

ознаки інтоксикації — гіпертермія, тахікардія до 100–120 уд./хв, тахіпное до 24–28 уд./хв;
шкірні покриви бліді, вологі, з легкою формою ціанозу в ділянці носогубного трикутника;
при пальпації — болючість міжреберних м’язів, збільшення вираженості голосового тремтіння над ураженими ділянками легень, лімфовузли щільно-еластичної консистенції, рухливі, помірно болючі;
аускультативна картина — ослаблення везикулярного дихання, виникнення сухих свистячих та вологих хрипів, переважно в нижніх відділах легень. При плевриті визначається шум тертя плеври.

Рентгенологічні ознаки гострого легеневого гістоплазмозу:

двобічні дифузні інфільтративні зміни на кшталт «снігової бурі» або «ватних пластівців», переважно у середніх та нижніх відділах легень;
осередкові зміни — множинні дрібні (2–4 мм) округлі тіні з нечіткими контурами;
двобічна прикоренева лімфаденопатія зі збільшенням лімфатичних вузлів кореня легені до 2–4 см у діаметрі;
рідше одно- або двобічний плевральний випіт, зазвичай невеликого об’єму.

При проведенні комп’ютерної томографії (КТ) високої роздільної здатності стають доступними для візуалізації характерні зміни легеневої тканини: центрилобулярні вузлики, симптом «дерева у нирках», збільшення вираженості ретикулонодулярного малюнка, а також осередки консолідації з феноменом «матового скла».

Лабораторні зміни:

нормоцитоз або лейкопенія (3000–5000/мкл) із відносним лімфоцитозом;
підвищення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) до 40–60 мм/год;
підвищення рівня С-реактивного білка;
помірне підвищення активності трансаміназ, лактатдегідрогенази, лужної фосфатази.

Хронічний легеневий гістоплазмоз

Хронічна форма інфекції розвивається переважно у чоловіків середнього та літнього віку (40–70 років) з попередніми захворюваннями легень (хронічною обструктивною хворобою легень, емфіземою, пневмоконіозом та ін.).

Хронічний перебіг хвороби характеризується поступовим початком з прогресуванням симптоматики гістоплазмозу та схильністю до кавернізації. Пацієнти відзначають:

збільшення вираженості задишки, яка спочатку турбує лише у разі значного фізичного навантаження, але потім прогресує до задишки в стані спокою;
постійний кашель, що супроводжується виділенням мокротиння (від слизового до гнійного з домішкою крові);
кровохаркання — від прожилок крові в мокротинні до значної легеневої кровотечі при руйнуванні великих судин каверн;
больовий синдром у грудній клітці — біль тупий, ниючий, локалізується в проєкції уражених ділянок легень;
лихоманку неправильного типу із підвищенням температури тіла до 37,5–38,5 °C, переважно у вечірній час;
підвищене нічне потовиділення;
прогресуюче зменшення маси тіла (до 10–15 кг за 6 міс);
загальну слабкість та зниження працездатності.

Об’єктивно визначаються ознаки хронічної інтоксикації та дихальної недостатності:

шкірні покриви бліді, з сіруватим відтінком;
можливий акроціаноз;
деформація кінцевих фаланг пальців на кшталт «барабанних паличок» і нігтів як «годинникового скла»;
деформація грудної клітки за емфізематозним типом зі збільшенням передньозаднього розміру та вибухаючими міжреберними проміжками;
участь допоміжних м’язів у диханні, втягування міжреберних проміжків на вдиху;
при перкусії — коробковий перкуторний звук над емфізематозно зміненими ділянками легень, тупість над зонами інфільтрації та консолідації;
аускультативно — різнокаліберні вологі хрипи, ослаблення везикулярного дихання над ураженими ділянками. При формуванні каверн вислуховується амфоричне дихання, металевий відтінок дихальних шумів.

При рентгенологічному дослідженні визначаються інфільтративні зміни переважно у верхніх частках легень із вираженою тенденцією до фіброзу та кавернізації. Типово формування товстостінних каверн неправильної форми з чіткими контурами, оточеними зоною фіброзу. Характерний прогресуючий перебіг із залученням у процес нових ділянок легеневої тканини. Фіксуються плевральне потовщення, тракційні бронхоектази, зміщення органів середостіння у бік більш ураженої легені.

КТ-картина — товстостінні каверни, фіброзні зміни, центрилобулярна емфізема, тракційні бронхоектази.

Гострий дисемінований гістоплазмоз

Найбільш тяжка та прогностично несприятлива форма захворювання, яка розвивається переважно у осіб з критичними порушеннями клітинного імунітету. До групи високого ризику належать:

ВІЛ-інфіковані пацієнти з кількістю CD4+ лімфоцитів <200/мкл;
реципієнти алогенних трансплантатів;
хворі на гематологічні злоякісні новоутворення;
пацієнти, які одержують високі дози кортикостероїдів або цитостатичних препаратів.

Захворювання характеризується фульмінантним перебігом із швидким розвитком синдрому системної запальної реакції та поліорганної недостатності. Інкубаційний період скорочується до 2–5 днів. Початкові симптоми: різке підвищення температури тіла до 39–41 °C, виражені озноб та інтоксикація.

Пацієнти скаржаться на тяжку форму головного болю, нудоту, багаторазове блювання, діарею з частотою дефекації до 10–15 р/добу, виражений біль у животі спастичного характеру. Швидко прогресують загальна слабкість, адинамія, порушення свідомості від сомнолентності до сопору і коми.

Патогномонічна ознака — гепатоспленомегалія. Печінка збільшується до 4–8 см нижче реберної дуги, щільна, болісна при пальпації. Селезінка пальпується на 3–6 см нижче лівого підребер’я, а також щільної консистенції. Характерна генералізована лімфаденопатія зі збільшенням лімфовузлів різних груп до 2–5 см у діаметрі.

Ураження кісткового мозку супроводжується розвитком панцитопенії з лейкопенією <2000/мкл, тромбоцитопенією <50 000/мкл, анемією з рівнем гемоглобіну <80 г/л. Такі зміни обумовлюють геморагічний синдром з петехіальним висипом, екхімозами, носовими кровотечами.

Ураження центральної нервової системи розвивається у 10–20% пацієнтів. Клінічно проявляється менінгітом, менінгоенцефалітом, осередковими неврологічними порушеннями. Розвиваються ригідність потиличних м’язів, патологічні рефлекси, судоми, осередкові паралічі та парези.

Можливі кардіальні ускладнення — міокардит з розвитком серцевої недостатності, ендокардит з ураженням клапанного апарату, перикардит з накопиченням ексудату у порожнині перикарда. При ураженні кори надниркових залоз діагностують синдром гострої надниркової недостатності.

Ураження шкіри та слизових оболонок

Морфологічні елементи відрізняються значним поліморфізмом:

папули розміром 2–10 мм;
вузли діаметром 1–3 см;
виразкові ураження з підритими краями та брудно-сірим дном.

Елементи можуть розташовуватися ізольовано або групами з тенденцією до злиття та формування великих вогнищ ураження. Типова локалізація: обличчя, волосиста частина голови, кінцівки, тулуб.

Ураження слизових оболонок діагностують у 40–70% пацієнтів із дисемінованими формами інфекції. Найчастіше уражуються язик, ясна, м’яке піднебіння, щоки. Елементи представлені болісними виразками неправильної форми розміром від кількох міліметрів до 2–3 см з піднятими краями та зернистим дном. Виразки на язиці частіше локалізуються на кінчику та бічних поверхнях, супроводжуються значною болісністю, що утруднює прийом їжі та мовлення. Ураження ясен нагадує виразково-некротичний гінгівіт з появою глибоких виразкових вад.

Хронічний дисемінований гістоплазмоз

Ця форма характеризується повільно прогресуючим перебігом протягом місяців чи років, симптоматика поступово прогресує, періоди загострень змінюються відносними ремісіями.

Основні прояви:

субфебрильна температура тіла (37,2–37,8 °C), переважно у вечірній час;
загальна слабкість;
зниження працездатності;
прогресуюче зменшення маси тіла;
збільшення печінки та селезінки, але менш значне, ніж при гострих формах;
регіонарна лімфаденопатія з переважним ураженням шийних, пахвових, пахвинних груп лімфовузлів;
ураження слизових оболонок ротоглотки та гортані — хронічні виразки язика, ясен, м’якого піднебіння, задньої стінки глотки. Виразки мають неправильну форму, зернисте дно, підняті краї, супроводжуються помірною болісністю. Ураження гортані проявляється захриплістю, дисфонією, відчуттям стороннього тіла. При ларингоскопії виявляються виразкові вади голосових зв’язок, черпалоподібних хрящів, надгортанника;
шкірні прояви — індуративні вузли, бородавчасті розростання, хронічні виразки з валикоподібними краями. Ураження локалізуються переважно на відкритих ділянках тіла — обличчі, кистях, передпліччя.
при залученні до патологічного процесу слизової оболонки травного тракту формуються виразки у тонкій кишці, ілеоцекальній ділянці, що проявляється хронічною діареєю, болем у животі, явищами мальабсорбції.

Особливості перебігу у різних вікових групах

Особливості перебігу гістоплазмозу у пацієнтів різного віку:

у новонароджених та немовлят захворювання має переважно вигляд гострої дисемінованої форми з тяжким прогнозом. Клінічна картина: лихоманка, гепатоспленомегалія, лімфаденопатія, ураження кісткового мозку з розвитком анемії та тромбоцитопенії. Характерні затримка фізичного розвитку, рецидивні респіраторні інфекції, хронічна діарея з явищами мальабсорбції;
у дітей шкільного віку часто уражуються легені, що проявляється у вигляді атипової пневмонії, затяжного бронхіту. Важливою особливістю є виражена схильність до збільшення внутрішньогрудних лімфатичних вузлів, які можуть стискати бронхи та викликати порушення обтурації вентиляції з розвитком ателектазів;
у пацієнтів похилого віку на тлі супутніх захворювань складніше встановити діагноз. Характерна схильність до розвитку хронічних форм з торпідним перебігом та резистентністю до терапії.

Діагностика гістоплазмозу

В основі клінічної діагностики лежить комплексна оцінка анамнестичних та епідеміологічних даних (перебування пацієнта в ендемічних районах, професійна діяльність, пов’язана з роботою в печерах, старих будинках або місцях масового скупчення птахів), характерних клінічних проявів.

Лабораторні тести при гістоплазмозі спрямовані на пряму ідентифікацію збудника, виявлення специфічних антигенів та антитіл:

мікроскопічне дослідження біологічного матеріалу з забарвленням за Гімзою, Райтом або посрібленням за Гоморою — фіксуються дріжджоподібні клітини Histoplasma capsulatum розміром 2–4 мкм всередині макрофагів;
культуральне дослідження — бактеріологічний посів проводиться на середу Сабуро з додаванням хлорамфеніколу та циклогексиміду при температурі 25–30 °C для виділення міцеліальної форми та при 37 °C — для дріжджової форми. Зростання культури займає 2–6 тиж, що обмежує застосування методу для екстреної діагностики;
визначення антигену Histoplasma capsulatum у сечі та плазмі крові методом імуноферментного аналізу — чутливість тесту становить 90–95% при дисемінованій формі та 75–80% — при гострій легеневій формі;
серологічна діагностика — визначення специфічних антитіл класів імуноглобулінів (Ig) M та G методами імунодифузії, зв’язування комплементу та імуноферментного аналізу;
полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) — має високу специфічність і чутливість, дозволяє отримати результат протягом 24–48 год. За допомогою ПЛР в реальному часі і секвенування ДНК можна ідентифікувати штам збудника, що допомагає встановити точну причину гістоплазмозу;
гістопатологічне дослідження біоптатів уражених органів з забарвленням гематоксиліном та еозином, а також спеціальними забарвленнями (ШИК-реакція, забарвлення за Гоморою) — дозволяє виявити характерні дріжджові клітини в тканинах та оцінити характер запальної реакції.

Тест із гістоплазміном — внутрішньошкірна проба, аналогічна до туберкулінової реакції, використовується переважно для епідеміологічних досліджень. Введення в шкіру очищеного екстракту білка H. capsulatum викликає розвиток сповільненої гіперчутливості в осіб, які раніше контактували зі збудником.

Диференційна діагностика

Виключити слід широкий спектр інфекційних та неінфекційних захворювань:

при гострій легеневій формі гістоплазмозу основними захворюваннями для диференціації є бактеріальна пневмонія, туберкульоз легень, саркоїдоз, а також інші мікози;
при хронічній легеневій формі показана ретельна диференціація з туберкульозом легень, особливо за наявності каверн та фіброзних змін у верхніх частках. Важливим диференціально-діагностичним критерієм є епідеміологічний анамнез — перебування в ендемічних районах та контакт із ґрунтом, забрудненим послідом птахів та кажанів;
дисемінована форма гістоплазмозу у імунокомпрометованих пацієнтів може імітувати міліарний туберкульоз, системні мікози, лімфопроліферативні захворювання та метастатичні процеси. Особлива увага необхідна при диференціації з ВІЛ-асоційованими опортуністичними інфекціями (пневмоцистною пневмонією, токсоплазмозом, цитомегаловірусною інфекцією).

Лікування

Антимікотична терапія

У лікуванні гістоплазмозу застосовують системні протигрибкові препарати. Обсяг терапії визначається кількома ключовими факторами:

локалізацією та поширеністю інфекційного процесу;
здатністю препарату проникати в уражені тканини;
наявністю резистентності збудника;
переносимістю лікування;
ймовірністю лікарських взаємодій.

Тривалість антимікотичної терапії варіює від кількох тижнів при легких формах до багатомісячного лікування при тяжких формах дисемінованих процесів.

Препарати першої лінії:

амфотерицин В — препарат вибору для лікування тяжких та життєзагрозливих форм гістоплазмозу. Діюча речовина зв’язується з ергостеролом клітинної мембрани грибів, викликаючи порушення її цілісності та загибель мікроорганізму. Препарат чинить фунгіцидну дію щодо Histoplasma capsulatum та характеризується низькою частотою розвитку резистентності. Традиційний амфотерицин (дезоксихолат амфотерицину) призначається внутрішньовенно в дозі 0,7–1,0 мг/кг/добу. Лікування починають з тест-дози 1 мг 50 мл 5% розчину глюкози, яку вводять протягом 30 хв під ретельним наглядом стану пацієнта. За відсутності серйозних побічних реакцій дозу поступово підвищують до терапевтичної. Ліпосомальні форми амфотерицину (ліпосомальний амфотерицин В, амфотерицин В ліпідний комплекс та ін.) характеризуються поліпшеним профілем безпеки при збереженні високої ефективності. Ліпосомальний амфотерицин призначають у дозі 3–5 мг/кг/добу внутрішньовенно;
ітраконазол — тріазольний протигрибковий препарат широкого спектру дії, який є препаратом вибору для лікування більшості форм гістоплазмозу легкого та середнього ступеня тяжкості. Механізм дії пов’язаний з пригніченням 14α-деметилази, ключового ферменту біосинтезу ергостеролу. Внаслідок цього порушується функція клітинної мембрани гриба. Ітраконазол призначають перорально у дозі 200 мг 2 р/добу для більшості форм патології. При тяжких інфекціях дозу підвищують до 200 мг 3 р/добу. Необхідно моніторувати плазмову концентрацію препарату (терапевтичний рівень становить >1,0 мкг/мл, оптимальний — 2–5 мкг/мл). Визначення концентрації рекомендується через 2 тиж після початку терапії та періодично в процесі лікування.

Препарати другої лінії:

флуконазол у дозі 400–800 мг/добу перорально або внутрішньовенно залежно від тяжкості перебігу захворювання та стану пацієнта;
вориконазол у дозі 4 мг/кг маси тіла кожні 12 год внутрішньовенно в першу добу, потім 200–300 мг кожні 12 год перорально;
позаконазол (для лікування рефрактерних форм) у дозі 200 мг 4 р/добу перорально (суспензія) або 300 мг 2 р/добу в першу добу, потім 300 мг 1 р/добу (таблетки з уповільненим вивільненням).

Схеми лікування різних форм грибкової інфекції:

гостра легенева форма легкої та середньотяжкого перебігу в імунокомпетентних пацієнтів — можливе спостереження без специфічної терапії, оскільки можливо самостійне одужання. При збереженні симптомів >4 тиж або погіршенні стану призначають ітраконазол 200 мг 2 р/добу протягом 6–12 тиж;
тяжка гостра легенева форма з вираженими системними проявами — амфотерицин В у дозі 0,7–1,0 мг/кг/добу внутрішньовенно протягом 1–2 тиж з наступним переходом на ітраконазол 200 мг 2 р/добу протягом 12 тиж. У пацієнтів з високим ризиком нефротоксичності перевагу надають ліпосомальному амфотерицину в дозі 3–5 мг/кг/добу;
хронічна легенева форма — тривала терапія ітраконазолом у дозі 200 мг 2 р/добу протягом 12–24 міс. За наявності каверн та виражених фіброзних змін тривалість лікування може бути збільшена;
дисемінована форма у імунокомпрометованих пацієнтів — лікування починають з амфотерицину В або ліпосомального амфотерицину протягом 1–2 тиж до стабілізації стану, потім переходять на ітраконазол у добовій дозі 400 мг. Загальна тривалість терапії становить щонайменше 12 міс;
при ураженні центральної нервової системи препаратом вибору є ліпосомальний амфотерицин В у дозі 5 мг/кг/добу протягом 4–6 тиж з подальшим переходом на ітраконазол у дозі 200 мг 2 р/добу протягом ≥12 міс. Альтернатива — флуконазол 400–800 мг на добу протягом ≥12 міс.

Підтримувальна та супресивна терапія

У пацієнтів з ВІЛ-інфекцією та іншими тяжкими імунодефіцитними станами після завершення основного курсу лікування дисемінованих форм захворювання показано довічну супресивну терапію ітраконазолом 200 мг/добу для запобігання рецидивам патології.

Скасування супресивної терапії можливе у ВІЛ-інфікованих пацієнтів при досягненні стійкого підвищення кількості CD4+ лімфоцитів >150 клітин/мкл на фоні ефективної антиретровірусної терапії та за відсутності клінічних та лабораторних ознак активності гістоплазмозу протягом не менше 12 міс.

Моніторинг терапії та корекція лікування

Ефективність лікування оцінюють на підставі динаміки клінічних симптомів, лабораторних показників та результатів інструментальних досліджень. Контроль включає щотижневу оцінку загального стану, температурної реакції, розмірів печінки та селезінки у перші 2–4 тиж терапії.

Лабораторний моніторинг:

загальний аналіз крові із визначенням лейкоцитарної формули;
біохімічні показники функції печінки та нирок;
встановлення рівня концентрації протигрибкових препаратів у плазмі крові;
при застосуванні амфотерицину необхідний щоденний контроль креатиніну, калію, магнію в плазмі крові.

Рентгенологічний контроль проводять кожні 2–4 тиж в перші 2 міс лікування, потім щомісяця до завершення терапії. КТ органів грудної клітки показана при наявності ускладнень або підозрі на резистентність до терапії, що проводиться.

Ускладнення

Ускладнення при гістоплазмозі розвиваються переважно при дисемінованих формах патології та у пацієнтів з імунодефіцитними станами, такими як:

гострий респіраторний дистрес-синдром — швидко прогресуюча дихальна недостатність з двобічними інфільтративними змінами в легенях;
фіброзуючий медіастиніт — розвивається внаслідок надмірної фіброзної реакції на антигени Histoplasma capsulatum. Процес характеризується прогресуючим фіброзом медіастинальної клітковини з компресією життєво важливих структур — трахеї, головних бронхів, верхньої порожнистої вени, стравоходу. Клінічно проявляється синдромом верхньої порожнистої вени, стридорозним диханням, дисфагією;
перикардит (як прояв гострої інфекції або як результат гіперчутливості до антигенів збудника) — клінічно проявляється болем у грудях, шумом тертя перикарда, при тяжкому перебігу можлива тампонада серця;
менінгоенцефаліт — основні симптоми: головний біль, лихоманка, менінгеальні ознаки, порушення свідомості. Діагностика ґрунтується на дослідженні спинномозкової рідини з визначенням антигену Histoplasma capsulatum;
ендокринні порушення при ураженні надниркових залоз з розвитком гострої або хронічної надниркової недостатності. У пацієнтів діагностують слабкість, артеріальну гіпотензію, гіперпігментацію шкіри, електролітні порушення;
виразки слизової оболонки порожнини рота, глотки, гортані, кишечника;
гематологічні порушення (анемія, тромбоцитопенія, панцитопенія).

Профілактика

Основні напрямки первинної профілактики:

мінімізація контакту з контамінованим ґрунтом — використання засобів індивідуального захисту при роботах у потенційно небезпечних місцях. Після завершення робіт необхідна ретельна дезактивація одягу та обладнання, душ із миттям голови;
заходи щодо зниження контамінації навколишнього середовища — попереднє зволоження ґрунту перед початком земляних робіт для зниження аерозолізації спор, використання методів пилоппригнічення, обмеження доступу сторонніх осіб до місць проведення робіт;
профілактика у імунокомпрометованих пацієнтів, які планують поїздки до ендемічних районів — таким пацієнтам рекомендується уникати відвідування печер, участі у земляних роботах, контакту з послідом птахів. При неможливості повного виключення ризику експозиції розглядається питання призначення профілактичної антимікотичної терапії ітраконазолом.

Вторинна профілактика показана пацієнтам з ВІЛ-інфекцією, які проживають в ендемічних районах. Препаратом вибору є ітраконазол у дозі 200 мг/добу. Профілактика може бути скасована при досягненні стійкого підвищення CD4+ лімфоцитів >150 клітин/мкл на тлі ефективної антиретровірусної терапії.

Прогноз

У більшості осіб з гострим гістоплазмозом повне одужання настає протягом 2–4 міс без залишкових явищ. Летальність за цієї форми не перевищує 1% і зазвичай пов’язана з розвитком гострого респіраторного дистрес-синдрому при масивному інфікуванні.

Хронічна легенева форма характеризується серйознішим прогнозом: у 80–90% пацієнтів досягається клінічне поліпшення, проте повне рентгенологічне розрішення відзначається рідше. Можливе формування залишкових фіброзних змін, кальцинатів, у поодиноких випадках — прогресування з розвитком дихальної недостатності.

Найбільш серйозним є прогноз дисемінованої форми, особливо у пацієнтів із тяжкими імунодефіцитними станами. У разі відсутності лікування летальність наближається до 100%, проте при своєчасно розпочатій адекватній терапії виживання значно підвищується і становить 85–95% при гострій дисемінованій формі та 60–80% — при прогресуючій хронічній дисемінованій формі.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів прогноз багато в чому обумовлюється ступенем імуносупресії та ефективністю антиретровірусної терапії. При кількості CD4+ лімфоцитів <50 клітин/мкл ризик розвитку дисемінованого гістоплазмозу значно зростає, а прогноз погіршується.