Гіпотиреоз — це стан, викликаний зниженням вироблення/дією гормонів щитовидної залози. Клінічні прояви варіюють від трохи підвищеного рівня тиреотропного гормону (ТТГ) у плазмі крові у безсимптомних пацієнтів до тяжкого гіпотиреозу, який іноді може призводити до мікседематозної коми.

Гормони щитовидної залози виконують важливі фізіологічні функції у людини. Забезпечують ріст, фізичний та неврологічний розвиток у немовлят та дітей. Вроджений гіпотиреоз діагностується часто і викликає потенційно руйнівні неврологічні наслідки.

Дефіцит тироксину (Т4) та зумовлена цим недостатність активності трийодтироніну (Т3) у клітинах організму призводять до загального уповільнення обмінних процесів та розвитку інтерстиціального набряку внаслідок відкладення у підшкірній клітковині, м’язах та інших тканинах глікозаміногліканів.

Класифікація гіпотиреозу

Гіпотиреоз класифікується на:

• первинний (при низькій активності щитовидної залози) — становить понад 90% випадків захворювання на гіпотиреоз;
• вторинний (центральний) — становить менше 1% випадків (зумовлений низьким рівнем секреції ТТГ передньою часткою гіпофіза);
• третинний — становить менше 1% випадків (зумовлений низьким рівнем секреції тиреотропін-рилізинг-гормону (ТРГ) гіпоталамусом);
• периферичний — синдром резистентності до гормонів щитовидної залози, порушення транспорту і метаболізму гормонів щитовидної залози;
• туберкульозний — зумовлений експресією ферменту дейодинази-3 в пухлинних клітинах, які інактивують гормони щитоподібної залози.

Причини гіпотиреозу

Причини первинного гіпотиреозу (порушення функції тканини щитовидної залози):

• хронічний аутоімунний тиреоїдит;
• зворотний аутоімунний гіпотиреоз;
• лікування гіпертиреозу радіоактивним йодом (¹³¹I);
• хіміотерапія шиї (при раку гортані, ходжкінських та неходжкінських лімфомах);
• тотальна або субтотальна тиреоїдектомія (при гіпертиреозі, вузловому зобу, раку щитовидної залози);
• інфільтративні захворювання (при тиреоїдиті Ріделя, амілоїдозі, саркоїдозі, гістіоцитозі, гемохроматозі, склеродермії, цистинозі);
• гострий інфекційний тиреоїдит, підгострий тиреоїдит;
• дисгенезія щитовидної залози.

Причини вторинного та третинного гіпотиреозу (порушення функцій тканин гіпоталамуса або гіпофіза):

• пухлини (аденома, краніофарингіома, менінгіома, дисгермінома, гліома, метастазування з інших органів);
• операція на гіпофізі або променева терапія, черепно-мозкова травма;
• ішемічний некроз, спричинений післяпологовою кровотечею (синдром Шихана), апоплексія гіпофіза, переріз ніжки гіпофіза, аневризма внутрішньої сонної артерії;
• інфекції (абсцеси, туберкульоз, сифіліс, токсоплазмоз, мікоз);
• інфільтративні захворювання (саркоїдоз, гістіоцитоз, гемохроматоз);
• хронічний лімфоцитарний гіпофізит;
• гіпофізит вторинний по відношенню до протипухлинної імунотерапії (внаслідок прийому інтерферону альфа, пембролізумабу);
• вроджені стани (гіпоплазія гіпофіза, септодисплазія, базальне енцефалоцеле).

Функціональні причини виникнення вторинного та третинного гіпотиреозу:

• функціональні порушення біосинтезу та секреції ТТГ в результаті мутації в генах, що кодують рецептор HRT, бета-субодиницю ТТГ, або прийому глюкокортикоїдів;
• вроджені порушення біосинтезу гормонів;
• дефіцит йоду;
• надмірне споживання йоду схильними пацієнтами (контрастні речовини);
• лікарські засоби: етіонамід, аміодарон, талідомід, протиепілептичні препарати, природні та синтетичні зобогенні засоби, антиретровірусні препарати, імуномодулятори (альфа-інтерферон, цитокіни), інгібітори тирозинкінази, протипухлинна імунотерапія;
• вплив токсичних забруднювачів навколишнього середовища: полібромдифенілові ефіри (ПБДЕ), пластмаси та пінопласти, бромовані антипірени.

Причини периферичного гіпотиреозу:

• синдроми низької чутливості або гіпочутливості до гормонів щитовидної залози (ТГ) — порушення дії ТГ;
• стійкість до вад ТГ у генах бета-рецепторів (RTH-beta), резистентність нез’ясованої етіології;
• вади гена альфа-рецепторів (RTH-alpha);
• порушення транспорту мембран ТГ-клітин (синдром Аллана — Херндона — Дадлі);
• порушення метаболізму ГТ (мутація в гені SBP2, білку, що зв’язує вставку селеноцистеїну-2).

Причини туберкульозного гіпотиреозу:

• пухлини, що експресують фермент дейодиназу-3 (гемангіоми, гемангіоендотеліоми, фібросаркоми, стромальні пухлини шлунково-кишкового тракту) (Rizzo L.F.L. et al., 2020).

Симптоми гіпотиреозу

Гормони щитовидної залози впливають на багато систем органів, тому клінічні прояви гіпотиреозу дуже різноманітні.

Загальні симптоми гіпотиреозу включають:

• втому;
• збільшення маси тіла;
• непереносимість холоду;
• біль у суглобах та м’язах;
• м’язові судоми, парастезії, мононейропатії;
• сухість шкіри, гіперкератоз;
• набряк повік та кистей рук;
• сухе, витончене волосся;
• тонкі, ламкі нігті;
• зниження потовиділення;
• гіпотензію, брадикардію, зниження пульсу;
• безсоння;
• втрату лібідо;
• закреп;
• нерегулярні менструації чи порушення фертильності;
• рецидивні інфекції сечовивідних та дихальних шляхів;
• депресію;
• погіршення пам’яті, емоційну нестійкість, погіршення концентрації уваги.

Найбільш тяжкою формою гіпотиреозу є мікседематозна кома. Можливий летальний кінець, якщо її не діагностувати і не розпочати своєчасне лікування. Летальність від мікседематозної коми становить 50–60%. Мікседематозна кома може бути спровокована у пацієнта з гіпотиреозом під дією низки препаратів, системних захворювань (таких як пневмонія) або інших причин.

Мікседематозна кома частіше відзначається у літніх жінок взимку і може виявлятися типовими ознаками тяжкого гіпотиреозу, а також гіпотермією, гіпонатріємією, гіперкарбією та гіпоксемією (Chaker L. et al., 2022).

Діагностика гіпотиреозу

Діагноз гіпотиреозу ґрунтується на підтвердженні лабораторними дослідженнями.

Первинний гіпотиреоз, спричинений недостатністю щитовидної залози, характеризується зниженням рівня вільного тироксину (FT4) у плазмі крові при відповідному підвищенні рівня ТТГ у плазмі крові.

Вторинний гіпотиреоз — характеризується низьким рівнем FT4 у плазмі крові без підвищення рівня ТТГ, який є низьким або навіть нормальним.

При субклінічному гіпотиреозі можуть відмічати типові симптоми. Визначається як підвищений рівень ТТГ у плазмі при нормальних рівнях FT4, уражує до 10% дорослого населення; частіше зумовлений аутоімунним тиреоїдитом (тиреоїдитом Хашимото). При субклінічному гіпотиреозі можуть відмічати погіршення настрою, депресію. При лабораторній діагностиці — підвищений рівень загального холестерину та холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) у плазмі крові (Biondi B. et al., 2019).

Як додаткова діагностика пацієнту необхідно здати аналіз на визначення антитиреоїдних антитіл (АТПО) при підозрі на аутоімунне захворювання щитовидної залози.

Іноді при лабораторному дослідженні у пацієнта діагностуються анемія, підвищення рівня загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та тригліцеридів, гіпонатріємія та незначна гіперкальціємія.

Лікування гіпотиреозу

У більшості випадків гіпотиреоз — контрольоване захворювання, якщо пацієнт приймає замісну терапію пожиттєво.

Як замісну терапію призначають синтетичний тироксин — препарат, ідентичний гормону Т4, левотироксин (L-T4). Лікарі можуть рекомендувати приймати препарат щодня вранці за 30–40 хв до їди:

• оптимальна добова доза при маніфестному (симптоматичному) гіпотиреозі становить 1,5–1,8 мкг/кг маси тіла;
• у пацієнтів з ішемічною хворобою серця початкова доза зазвичай становить 12,5–25,0 мкг на добу і її слід поступово підвищувати залежно від симптомів та концентрації ТТГ;
• після початку терапії вимірювання ТТГ повторюють через 4–12 тиж, потім кожні 6 міс і після стабілізації ТТГ щорічно;
• корекцію терапії слід проводити відповідно до результатів лабораторних досліджень з огляду на те, що у деяких пацієнтів (у пацієнтів з низькою масою тіла або у пацієнтів похилого віку) невеликі зміни дози можуть істотно впливати на концентрацію ТТГ у плазмі крові;
• рутинне вимірювання трийодтироніну не слід застосовувати для оцінки ефективності лікування;
• у період вагітності необхідне підвищення дози левотироксину. Жінки дітородного віку з гіпотиреозом, які отримують лікування левотироксином, повинні бути поінформовані про необхідність підвищення дози на 30% після вагітності (Chaker L. et al., 2017).

Доза левотироксину визначається анамнезом пацієнта, симптомами та поточним рівнем ТТГ. Необхідний регулярний контроль рівнів гормонів щитовидної залози в плазмі крові пацієнта, щоб визначити, чи потрібно коригувати дозу синтетичного Т4.

Лікування субклінічного гіпотиреозу

Рекомендовано лікування левотироксином, якщо ТТГ >10 мМЕ/л.

Лікування гіпотиреозу у вагітних

Продукція тироксину підвищується на ранніх термінах вагітності на 25–50% у відповідь на стимуляцію нормальної щитовидної залози хоріонічним гонадотропіном людини (ХГЛ) та посилення естрогенстимульованого синтезу білків, що зв’язують гормон щитовидної залози.

Відповідно, жінкам із гіпотиреозом, які продовжують приймати левотироксин, лікар повинен підвищити дозу лікарського засобу приблизно на 25%, як тільки буде підтверджено вагітність.

Рекомендується регулярний моніторинг рівнів ТТГ та FT4 у плазмі крові, особливо у першій половині вагітності, щоб коригувати дозу LT4 та підтримувати ці параметри в межах нормального референтного діапазону вагітності (0,1–2,5 мМЕ/л).

Вагітним з маніфестним або субклінічним гіпотиреозом важливий режим терапії та моніторингу. Незабаром після пологів дозу LT4 необхідно знизити до початкової допологової замісної дози (Hughes K. et al., 2021).

Лікування жінок з безпліддям

Згідно з даними рандомізованих досліджень, лікування левотироксином, розпочате до зачаття, покращує результати допоміжних репродуктивних технологій. Описано ефективність терапії, коли вихідний рівень ТТГ >4,0 мМЕ/л (особливо у жінок із позитивним результатом на антитіла до тиреопероксидази (TPOAb)). Під час лікування левотироксином цільовий рівень ТТГ, що рекомендується, у жінок повинен становити <2,5 мМЕ/л.

Терапія немовлят та дітей

Гормони щитовидної залози важливі для нормального росту та розвитку нервової системи у ранньому віці. У дітей з вродженим гіпотиреозом не виробляється достатньо гормонів щитовидної залози для підтримки фізіологічного рівня в тканинах після народження. Тому необхідна негайна терапія LT4 протягом перших 2 тиж після пологів.

Початкова доза LT4 у немовлят повинна становити 10–15 мкг/кг маси тіла на добу. Наступні лабораторні та клінічні оцінки повинні проводитися кожні 1–2 тиж до нормалізації рівня ТТГ у плазмі крові, кожні 1–3 міс до досягнення 12-місячного віку, а потім кожні кілька місяців до завершення росту.

Терапія має бути спрямована на підтримку рівня ТТГ у плазмі крові в межах вікового референтного діапазону у дітей з первинним гіпотиреозом та рівня Т4 у верхній половині референтного діапазону у дітей з центральним гіпотиреозом. У дітей без чіткої основної причини стійкого вродженого гіпотиреозу повторну оцінку гіпофізарно-щитовидної системи слід проводити приблизно у віці 3 років, щоб визначити, чи необхідне постійне лікування LT4.

Дітям молодшого віку потрібні вищі дози LT4 на кілограм маси тіла, ніж дітям старшого віку:

• 4–6 мкг/кг маси тіла для дітей віком 1–3 років;
• 3–5 мкг/кг маси тіла для дітей віком 3–10 років;
• 2–4 мкг/кг маси тіла для дітей віком 10–16 років.

У більшості дітей із субклінічним гіпотиреозом не розвивається маніфестний гіпотиреоз, і у більшості з них захворювання має безсимптомний перебіг. Лікування субклінічного гіпотиреозу у дітей віком старше 3 років зазвичай розглядається лише тоді, коли рівень ТТГ у плазмі крові перевищує 10 мМЕ/л, особливо у разі позитивного результату TPOAb, гіперліпідемії. Для дітей із незначним підвищенням ТТГ у плазмі крові — спостереження лікаря.

Лікування гіпотиреозу у пацієнтів похилого віку

У осіб віком старше 65 до 70 років — підвищений ризик побічних ефектів від надмірної дози LT4. До побічних ефектів відносять серцеву аритмію, прогресуючу серцеву недостатність, посилення обміну речовин кісткової тканини, що веде до остеопорозу, катаболічної втрати м’язів, погіршення якості життя та підвищену летальність.

Тому часто рекомендується починати з низьких доз LT4 (25–50 мкг на добу) та поступово титрувати дози в осіб віком старше 65 років, особливо із серцево-судинними захворюваннями (Chaker L. et al., 2022).

Профілактика гіпотиреозу

Не існує способу запобігти гіпотиреозу, але для осіб із високим ризиком захворювань щитовидної залози необхідна консультація лікаря. Наприклад, жінки у період вагітності повинні проконсультуватися зі своїм лікарем щодо необхідності додаткового прийому йоду.

Рекомендований скринінг людям з наступними факторами ризику гіпотиреозу:

• в анамнезі аутоімунне захворювання;
• попередня променева терапія голови чи шиї;
• дифузний токсичний зоб;
• сімейний анамнез захворювань щитовидної залози;
• застосування лікарських засобів, що впливають на функцію щитовидної залози.