Геотрихоз

Геотрихоз — це рідкісна опортуністична інфекція, що викликається умовно-патогенним грибом Geotrichum candidum. Мікроорганізм уражує слизові оболонки дихальних шляхів та шлунково-кишкового тракту. Клінічні прояви захворювання, як правило, розвиваються у пацієнтів із вираженим імунодефіцитом. Їхня вираженість варіює від майже безсимптомної колонізації (у вигляді нальоту на слизовій оболонці) до виражених симптомів (кашлю, дискомфорту при ковтанні та ін.).

Історичні дані

Представники роду Geotrichum як окрема таксономічна одиниця були вперше описані у XIX ст. Дослідники звернули увагу на морфологічні особливості мікроорганізмів — формування прямих септованих гіф та характерних артроконідій, а також значне поширення в різних екологічних нішах:

• у ґрунті;
• на рослинних залишках, що розкладаються;
• на поверхні злаків та інших харчових продуктів;
• у молочних продуктах.

Протягом десятиліть гриб вважався сапротрофом — мікроорганізмом, який отримує поживні сполуки із залишків загиблих тварин або відходів їхньої життєдіяльності. Клінічного інтересу не представляв (патогенність у людини не було виявлено на той момент), його класифікували до нешкідливих учасників мікробіоти.

У середині XX ст. у медичних виданнях з’явилися відомості про поодинокі випадки грибкової інфекції в осіб із тяжкою імуносупресією. У таких пацієнтів у змивах зі слизових оболонок було виділено Geotrichum candidum.

Початок пандемії ВІЛ-інфекції (1980–1990-ті роки) супроводжувався незначним збільшенням кількості випадків геотрихозу (на тлі різкого зростання інших грибкових інфекцій (кандидозу, аспергільозу та ін.)).

З розвитком методів молекулярної діагностики (полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), секвенування рибосомальної ДНК) стало очевидно, що рід Geotrichum включає більшу кількість видів, ніж передбачалося раніше.

Сучасний погляд на G. candidum:

• гриб є частиною нормальної мікрофлори шкіри, кишечнику та дихальних шляхів;
• належить до умовно-патогенних мікроорганізмів, що викликають захворювання майже виключно при тяжкій формі імунодефіциту.

Епідеміологія

Гриби роду Geotrichum виділяють із ґрунту, природної та стічної вод, рослинних залишків та харчових продуктів (фруктів, овочів, молочних продуктів, сирів). Незважаючи на настільки широкий екологічний ареал проживання, захворюваність на геотрихоз є низькою (поодинокі випадки у імунокомпрометованих осіб). Навіть при виділенні гриба з клінічного матеріалу (змивів з ротової порожнини, мокротиння та ін.) необхідно оцінювати симптоми, дані візуалізації та імунний статус пацієнта. Тільки при поєднанні імунодефіциту та відповідних клінічних проявів можна говорити про роль Geotrichum як патогену.

Більшість зареєстрованих клінічних випадків геотрихозу описуються у дорослих, переважно середнього та старшого віку (часто ≥40 років). Геотрихоз у дітей є вкрай рідкісним явищем та асоційований виключно з вродженими імунодефіцитами або проведенням інтенсивної імуносупресивної терапії щодо основного захворювання. Гендерних особливостей інфекції не виявлено — чоловіки та жінки хворіють приблизно з однаковою частотою.

Клінічні прояви геотрихозу варіюють від безсимптомної колонізації до гострих інвазивних форм:

• у імунокомпетентних пацієнтів — колонізація, кандидоподібні ураження слизової оболонки порожнини рота, поверхневі інфекції шкіри, слизових оболонок респіраторного та травного тракту;
• у пацієнтів із тяжкою формою імунодефіциту — інвазивні легеневі форми, абсцеси, генералізація з ураженням внутрішніх органів та навіть летальні випадки.

Етіологія та фактори ризику

Причина геотрихозу — Geotrichum candidum — мікроорганізм з вираженою морфологічною пластичністю. Він здатний існувати у вигляді:

• септованих міцеліїв, що гілкуються і розпадаються на поодинокі артроконідії;
• дріжджоподібних клітинних форм за певних умов культивування.

Типові артроконідії формуються шляхом сегментації гіф гриба і частіше мають розміри в діапазоні 3–12 мкм. Вони є одно- або дворядними, гладкими, безбарвними клітинами, за допомогою яких G. candidum поширюється в навколишньому середовищі.

При культивуванні на стандартних живильних середовищах гриб росте швидко, що полегшує його виділення, але одночасно робить його частим контамінантом при дослідженні харчових та клінічних проб. Колонії сухі, кремові, з характерним «оксамитовим» або замшевим виглядом. Дріжджоподібні клітини виникають при культивуванні в теплих умовах (у тому числі за температури 37 °C) та багатих рідких середовищах. Їхні розміри варіюють у межах 2–10 мкм. Дріжджоподібні клітини характерні не для всіх штамів грибів роду Geotrichum.

Основні передбачувані шляхи попадання збудника в організм:

• інгаляція (вдихання частин гіфів / артроконідій);
• колонізація слизових оболонок травного тракту.

При нормальному імунітеті контакт із грибом, навіть частий, зазвичай супроводжується будь-якими клінічними проявами: спрацьовують бар’єри вродженого і адаптивного імунітету, мікробна конкуренція і місцеві захисні чинники. Тільки за значного зниження захисних механізмів Geotrichum здатний переходити від колонізації до клінічно значущої інфекції.

Фактори ризику геотрихозу:

• виражена нейтропенія та лейкопенія — найчастіше асоціюється з інвазивними формами інфекції;
• трансплантація органів або кісткового мозку — при тривалій імуносупресії високий ризик інвазивних грибкових ускладнень, зокрема спричинених рідкісними агентами на кшталт candidum;
• вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) з низьким рівнем CD4⁺ — описані окремі випадки ураження слизових оболонок у ВІЛ-позитивних пацієнтів із CD4⁺ <100–200 клітин/мкл, особливо за відсутності антиретровірусної терапії;
• онкологічні захворювання та цитостатична хімієтерапія — на тлі цитотоксичної терапії виникає тривала нейтропенія та порушення бар’єрів — умови, в яких інвазія Geotrichum стає більш ймовірною;
• тривала / високодозна системна терапія кортикостероїдами — високі дози глюкокортикостероїдів (еквівалент >20 мг преднізолону на добу) та тривала терапія підвищують ризик опортуністичних інфекцій у цілому;
• супутні хронічні захворювання, що передбачають часті госпіталізації та інвазивні процедури (катетери);
• вроджений імунодефіцит та інші порушення Т-клітинного імунітету.

Патогенез

У зв’язку з низькою вірулентністю збудника розвиток інфекції, як правило, відбувається лише при критичній імуносупресії, що відрізняє патогенез геотрихозу від інших грибкових інфекцій (таблиця).

Класифікація геотрихозу

При класифікації геотрихозу враховують:

• локалізацію ураження — виділяють 5 основних форм геотрихозу:
  • респіраторна — трахеобронхіальна локалізація патологічного процесу визначається в більшості описаних випадків;
  • шлунково-кишкова;
  • оральна — ураження слизової оболонки порожнини рота та язика;
  • шкірна (рідкісний вид інфекції);
  • сечостатева;
  • генералізована — описані поодинокі випадки у пацієнтів з критичним імунодефіцитом;
• характер перебігу:
  • хронічний рецидивний перебіг з періодами загострення та спонтанної регресії;
  • прогресуючий перебіг з поширенням на нові органи;
  • безсимптомне носійство та колонізація без клінічних проявів;
• тяжкість перебігу:
  • легка форма — мінімальні локальні симптоми, що не впливають на якість життя;
  • середній ступінь тяжкості — виражені локальні симптоми, які впливають на функцію органа;
  • тяжкий перебіг геотрихозу — діагностують рідко.

Клінічні прояви

У клінічній картині геотрихозу переважають локальні прояви, які в деяких випадках можуть бути стертими, що ускладнює діагностику. Перебіг інфекції часто стабільний: стан пацієнта залишається без змін протягом місяців і навіть років при постійному імунодефіциті. За наявності факторів ризику можливі загострення та рецидиви захворювання.

Наявність геотрихозу — маркер глибокого імунодефіциту. У таких хворих з високою ймовірністю можна виявити й інші опортуністичні інфекції (кандидоз ротової порожнини, цитомегаловірусну інфекцію, пневмоцистну пневмонію та ін.).

Респіраторний геотрихоз

Захворювання зазвичай проявляється ураженням верхніх дихальних шляхів та великих бронхів, воно рідко прогресує до справжньої паренхіматозної пневмонії.

Основні скарги пацієнтів при респіраторній формі геотрихозу:

• кашель — один із провідних симптомів патології. Кашель непродуктивний, рідше з мінімальною продукцією мокротиння (слизова оболонка, без домішки крові). Приступи кашлю викликають глибоке дихання, фізичне навантаження, зміну становища тіла та інші фактори;
• дискомфорт у грудній клітці, горлі при кашлі — відчуття подразнення та дряпання в горлі, грудній клітці. Біль при диханні не характерний (ознака поширення процесу на плевру);
• незначна задишка — з’являється на пізніх стадіях геотрихозу при фізичному навантаженні. Задишку у стані спокою діагностують рідко;
• субфебрилітет чи помірна гарячка — характерна непостійна температура з незначним підвищенням температури тіла;
• слабкість і нездужання пов’язані, найімовірніше, з причиною імунодефіциту, ніж із самою інфекцією;
• незначно підвищене потовиділення вночі — менш виражене, ніж при туберкульозі.

Аускультативна картина може бути без змін або із мізерними локалізованими хрипами, що часто знаходяться у верхніх частках. Перкуторні дані нормальні, притуплення звуку не є характерним.

Шлунково-кишковий геотрихоз

Ураження шлунково-кишкового тракту часто поєднане з респіраторним геотрихозом (результат ковтання інфікованого мокротиння та його потрапляння в стравохід) або може бути наслідком первинного перорального інфікування при ковтанні контамінованих продуктів харчування. У патологічний процес залучається слизова оболонка верхніх відділів травного тракту (глотки, стравоходу та шлунка). Значно рідше діагностують тонкокишкову локалізацію змін.

Основні симптоми шлунково-кишкового геотрихозу:

• дискомфорт при ковтанні — пацієнти описують дискомфорт як «дряпання» або «лоскотання» в горлі, рідше — як значно виражений біль. Утруднення ковтання зазвичай незначне;
• легка форма нудоти — без вираженої інтоксикації. Зазвичай не супроводжується блюванням;
• помірне порушення апетиту — пов’язане з неприємними відчуттями при ковтанні;
• діарея (якщо процес поширюється на кишечник) — дефекація кілька разів на добу;
• абдомінальний біль — больовий синдром легкого ступеня;
• відсутність вираженого зменшення маси тіла — на відміну від тяжких форм шлунково-кишкових інфекцій.

Оральний геотрихоз

Ураження порожнини рота проявляється білим нальотом на язику, піднебінні, внутрішній поверхні щік і яснах. Суб’єктивні відчуття мінімальні:

• незначний свербіж або печіння в ділянці ураження;
• дискомфорт при жуванні гострої їжі.

При стертому перебігу захворювання пацієнт може не мати скарг.

При огляді ротової порожнини виявляють білі або кремові поверхневі нальоти на слизовій оболонці. Вони знімаються з деякими труднощами. Під ними трохи гіперемована, але цілісна слизова оболонка, вираженого набряку зазвичай немає. Ерозії та виразкові види формуються рідко. Якщо вони фіксуються, то зазвичай є поверхневими, без глибокого проростання. Язик може бути обкладений, з тріщинами. У деяких випадках процес поширюється на губи.

Шкірний геотрихоз

Шкірна форма інфекції проявляється:

• локальними еритемними плямами;
• мацерацією шкіри у складках (пахвових западинах, пахвинних зонах, міжпальцевих проміжках, зоні під молочними залозами).

Свербіж і печіння в ділянці ураження — основні суб’єктивні відчуття, які відчуває пацієнт. Симптоми можуть бути болісними та впливати на якість життя.

При об’єктивному огляді виявляють вогнища мацерації та гіперемії шкіри, нерідко з білим нальотом на поверхні. Межі ураження можуть бути розмитими. При тривалому перебігу захворювання розвивається ліхеніфікація шкіри — потовщення та збільшення вираженості шкірного рисунка в зоні ураження. Можливе приєднання вторинної бактеріальної інфекції, що ускладнює клінічну картину.

При ураженні нігтьової пластини відбувається її потовщення, деформація та потемніння, при залученні піднігтьових тканин виникає наліт жовтого або білого кольору. Ніготь стає крихким, добре проглядається розшарування пластини.

Сечостатевий геотрихоз

Основні скарги:

• біль при сечовипусканні — гострий, пекучий характер, особливо в кінці сечовипускання, що викликає виражений дискомфорт;
• часті позиви до сечовипускання, особливо нічні (ніктурія), що порушують сон пацієнта;
• білі або кремові виділення із сечівника;
• біль внизу живота або в промежині, часто спастичного характеру, вираженість якої збільшується при наповненні сечового міхура;
• гематурія (виділення крові із сечею) при тяжкій формі ураження слизової оболонки сечового міхура та уретри;
• біль у ділянці яєчок, промежини у чоловіків при залученні насіннєвих бульбашок та передміхурової залози;
• вагінальні виділення білого кольору у жінок при ураженні піхви та сечівника.

Під час огляду: почервоніння зовнішнього отвору сечівника, невелика припухлість, наліт білого кольору на стінках піхви.

Системні та генералізовані форми

При розвитку системної інфекції у пацієнтів із критичним імунодефіцитом зазначається:

• гарячка неясного генезу із хвилеподібним характером підвищення температури тіла;
• клінічна картина одночасного ураження різних органів із порушенням їх функцій;
• загальні ознаки інтоксикації (слабкість, нездужання, підвищене потовиділення);
• гепатомегалія і спленомегалія при залученні печінки та селезінки.

Особливості перебігу у різних категорій пацієнтів

Геотрихоз у пацієнтів із ВІЛ-інфекцією

Захворювання зазвичай проявляється за кількості CD4⁺-лімфоцитів <100–150 клітин/мкл. З початком антиретровірусної терапії та відновленням кількості Т-хелперів часто відбувається спонтанна регресія симптомів без специфічної протигрибкової терапії, що наголошує на ключовій ролі клітинного імунітету в контролі інфекції.

Геотрихоз у дітей

Геотрихоз у педіатричній практиці є виключно рідкісним захворюванням, до якого схильні діти з вродженим імунодефіцитом або які одержують інтенсивну імуносупресивну терапію. Початкові симптоми — наліт на слизовій оболонці ротової порожнини з поступовим поширенням на дихальні шляхи. Діти відмовляються від їжі, постійно плачуть, неспокійні в процесі годування, фіксується гарячка. Залежно від ступеня імунодефіциту перебіг може бути м’якшим, ніж у дорослих, або навпаки більш злоякісним.

Геотрихоз у пацієнтів похилого віку

Інфекція часто протікає на тлі супутньої патології (цукрового діабету, хронічної обструктивної хвороби легень, застійної серцевої недостатності та ін.), що ускладнює лікування. Симптоми можуть бути замасковані основним захворюванням.

Діагностика

Лабораторна діагностика

У діагностиці геотрихозу використовують різні лабораторні методи:

• бакпосів мокротиння на спеціальні живильні середовища (агар Сабуро та ін.) дозволяє ідентифікувати збудника з високим ступенем достовірності. Geotrichum candidum зростає за температури 25–37 °C і формує білі, кремуваті колонії з характерною морфологією гіф та артроконідій;
• при мікроскопії із забарвленням за Грамом Geotrichum candidum являє собою грамнегативні гіфи та артроконідії, часто зібрані у вісімки або ланцюжки. Використання спеціальних барвників (метенамін-срібло або періодична кислота Шиффа (Periodic acid-Schiff — PAS)) значно підвищує чутливість виявлення грибів у біологічному матеріалі;
• ПЛР та інші молекулярні аналізи не знайшли широкого застосування в рутинній діагностиці у пацієнтів з підозрою на геотрихоз;
• біопсія при геотрихозі показана у складних клінічних випадках для диференційної діагностики з іншими грибковими інфекціями та онкологічною патологією. Гістопатологічні ознаки геотрихозу — наявність характерних артроконідій та септованих гіфів гриба в досліджуваному матеріалі.

Методи візуалізації

Для візуалізації патологічних змін при геотрихозі використовують рентген-дослідження, комп’ютерну томографію (КТ), магнітно-резонансну томографію (МРТ), ендоскопічні методи діагностики:

• на рентгенограмі органів грудної клітки — осередкові інфільтрати з переважною локалізацією у верхніх частках, що може нагадувати туберкульоз. Нерідко визначається ураження прикореневих лімфатичних вузлів, потовщення стінок бронхів. При хронічній формі — ознаки бронхоектазів з витонченням та розширенням бронхів;
• КТ органів грудної клітини високої роздільної здатності — метод має високу чутливість для виявлення ранніх змін у легеневій тканині та моніторування динаміки процесу на тлі лікування. КТ також дозволяє ідентифікувати ускладнення, такі як формування порожнин розпаду;
• МРТ (у разі підозри на ураження центральної нервової системи) — дослідження головного мозку з контрастним посиленням дозволяє виявити зміни мозкових оболонок, абсцеси, гранульоми у тканинах головного мозку;
• ендоскопічне дослідження (бронхоскопія при ураженні дихальних шляхів, езофагогастродуоденоскопія при ураженні шлунково-кишкового тракту) — визначаються білуваті нальоти, гіперемія, набряклість слизової оболонки, ознаки хронічного запалення, ерозивні та виразкові вади.

Диференційна діагностика

У процесі диференційної діагностики необхідно виключити інші причини ураження дихальних шляхів та ротової порожнини у імунокомпрометованих пацієнтів:

• кандидоз порожнини рота та стравоходу, спричинений Candida albicans, — протікає з більш вираженим нальотом на слизових оболонках і краще піддається протигрибковій терапії;
• туберкульоз легень — потребує виключення за наявності вогнищевих тіней у верхніх частках, особливо у пацієнтів з груп ризику;
• аспергільоз легень (причина — Aspergillus fumigatus) — вирізняється більш агресивним перебігом, часто супроводжується кровохарканням та формуванням аспергілом;
• пневмоцистна пневмонія — характеризується гострим початком, інтерстиціальною інфільтрацією на рентгенограмі та позитивним результатом ПЛР;
• цитомегаловірусна інфекція — викликає схожі прояви езофагіту, але вирізняється наявністю пошкоджень у вигляді глибоких виразок при ендоскопічному дослідженні;
• хронічний бактеріальний бронхіт — виключається, виходячи з ідентифікації в мокротинні типових структур гриба.

Лікування

У лікуванні геотрихозу застосовують протигрибкові препарати, вибір яких ґрунтується на формі та локалізації патологічного процесу, стані імунної системи пацієнта, наявності супутньої патології та потенційних взаємодіях з іншими лікарськими засобами.

Системні протигрибкові препарати:

• амфотерицин B залишається препаратом вибору за поширених форм геотрихозу. Стандартна доза ліпосомальної форми препарату (переважно застосовувати саме її) становить 3–5 мг/кг/добу внутрішньовенно. Тривалість курсу лікування — 2–6 тиж залежно від клінічної відповіді та переносимості;
• флуконазол — доза препарату варіює в діапазоні 400–600 мг/добу. Тривалість застосування сягає кількох місяців;
• ітраконазол — призначають у дозі 200–400 мг/добу перорально протягом 3–4 тиж. Препарат має ліпофільність і добре проникає в осередки інфекції в легенях та шкірі;
• вориконазол — у клінічних спостереженнях препарат виявив ефективність щодо Geotrichum candidum. Рекомендована доза становить 6 мг/кг маси тіла кожні 12 год на 1-й день, потім 4 мг/кг маси тіла кожні 12 год.

Локальну протигрибкову терапію (при ураженні слизової оболонки порожнини рота та стравоходу) розглядають як доповнення до системних антимікотиків. Застосовують:

• ністатин — полоскання ротової порожнини 4–6 р/добу;
• клотримазол — місцево на слизову оболонку 4–5 р/добу.

При тяжких, прогресуючих або резистентних формах геотрихозу можливе застосування комбінованої терапії: ліпосомальний амфотерицин B як основний препарат у комбінації з ітраконазолом.

Моніторування ефективності лікування

Моніторування ефективності протигрибкової терапії передбачає:

• клінічне спостереження динаміки симптомів;
• повторне мікроскопічне та культуральне дослідження мокротиння, слини або інших біологічних зразків через 2–3 тиж від початку лікування. Відсутність артроконідій у мокротинні та зростання культури в бакпосівах свідчить про ефективність терапії;
• контрольні методи візуалізації (рентгенографія грудної клітки, КТ органів грудної клітки) — через 3–4 тиж від початку лікування для оцінки розрішення інфільтратів та регресії інших рентгенологічних змін. У деяких випадках може зберігатися рентгенологічне відставання від клінічного поліпшення, що передбачає продовження терапії.

Ускладнення геотрихозу

Ускладнення можуть бути наслідком інфекційного процесу або розвиватися на тлі лікування. Серед найбільш серйозних наслідків геотрихозу слід виділити:

• дисемінацію інфекції з ураженням печінки, селезінки, нирок та інших органів;
• менінгіт, абсцес головного мозку — стани, які становлять загрозу для життя пацієнта;
• стійкий неврологічний дефіцит;
• грибковий ендофтальміт із втратою зору;
• бронхоектазія, фіброз легеневої тканини з формуванням дихальної недостатності, при якій показано проведення тривалої оксигенотерапії;
• приєднання вторинної бактеріальної інфекції з недостатнім розвитком пневмонії;
• виразкові вади стінки травного тракту;
• перфорація стінки стравоходу з наступним медіастинітом;
• ниркова недостатність на фоні терапії амфотерицином B;
• гіпокаліємія і гіпомагніємія з аритміями, м’язовою слабкістю.

Профілактика

Первинна профілактика геотрихозу передбачає мінімізацію контакту з потенційними джерелами збудника, переважно із зараженим ґрунтом. Geotrichum candidum може знаходитися в молочних продуктах і хлібобулочних виробах (наприклад у сирі при його виробництві), проте немає клінічних даних, які підтверджують, що обмеження цих продуктів суттєво знижує ризик інфекції у імунокомпрометованих пацієнтів. Дотримання правил особистої гігієни та використання масок при контакті з ґрунтом та рослинами рекомендують для осіб з CD4⁺ <50 клітин/мкл.

Вторинна профілактика, або профілактика рецидиву, показана хворим з підтвердженим геотрихозом та вираженою імуносупресією. У ВІЛ-інфікованих осіб відновлення функції імунної системи шляхом призначення високоактивної антиретровірусної терапії є найефективнішим методом профілактики рецидиву.

Прогноз

Прогноз геотрихозу при локальних формах інфекції, обмежених порожниною рота або верхніми дихальними шляхами, у пацієнтів з помірною імуносупресією при проведенні адекватної протигрибкової терапії доволі сприятливий.

При ураженні бронхів та легень повне зникнення симптомів відзначається у 70–80% випадків протягом 3–6 тиж терапії. Системні форми геотрихозу, особливо з ураженням центральної нервової системи, асоціюються з високим ризиком смерті (у 30–50% випадків навіть за проведення адекватного лікування). Розвиток бронхоектазів та фіброзу легень при хронічній бронхолегеневій формі викликає стійкі функціональні порушення дихання навіть після успішного лікування інфекції. У осіб із відновленою імунною системою (CD4⁺ >200 клітин/мкл при ВІЛ-інфекції, тривала ремісія при онкопатології) ризик рецидиву геотрихозу значно знижується.