Захворювання на гемофілію: що це?

Гемофілія — це один із видів коагулопатій. Є найбільш поширеним тяжким спадковим геморагічним захворюванням. Гемофілія А і В виникає через дефіцит або дисфункцію білка факторів VIII і IX відповідно, характеризується тривалою та надмірною кровотечею після незначної травми або іноді навіть спонтанною. Рідше відмічається гемофілія, яка розвивається внаслідок дефіциту фактора згортання XI. Також у поодиноких випадках можливий розвиток набутої гемофілії.

Етіологія

Чому гемофілією не можна заразитися?

Гемофілія зазвичай є спадковим захворюванням, вона спричинена дефіцитом факторів згортання крові. Гемофілія однаково поширена серед усіх етнічних груп у всьому світі. За оцінками експертів, гемофілія фіксується у 1 із 10 000 новонароджених. Гемофілію А виявляють найчастіше (від 80 до 85% усіх випадків гемофілії).

Чому виникає гемофілія?

Захворювання розвивається через ваду або мутацію в гені фактора згортання. У дослідженнях виявлено понад 1000 мутацій у генах, що кодують фактори VIII та IX, і близько 30% з них спричинені спонтанною мутацією. Гени, що кодують фактори VIII та IX, знаходяться в довгому плечі хромосоми X.

Гемофілія А і В передається у спадок за рецесивним типом, зчепленим з Х-хромосомою, при якому 100% усіх жінок, народжених від хворих батьків, є носіями. При цьому сини хворих на гемофілію А або В чоловіків не хворітимуть. У матерів-носіїв ймовірність народження хворих синів та дочок-носіїв становить 50%. Гемофілія А або В у жінок може розвиватися у випадку, якщо відбувається повна інактивація хромосоми X або відмічається часткова або повна відсутність хромосоми X, наприклад, при синдромі Тернера, або якщо обидва батьки несуть аномальний ген.

Гемофілія також є спадковим захворюванням. При цьому ген, що контролює синтез фактора ХІ, не є зчепленим із Х-хромосомою. Гемофілія С успадковується за неповним рецесивним типом.

Гемофілію можна діагностувати як у чоловіків, так і жінок.

Гемофілія: патогенез

У патогенезі захворювання лежить порушення І фази згортання крові.

Процес утворення тромбу включає активацію 2 шляхів — зовнішнього, або шляху тканинного фактора (Tissue Factor — TF), та внутрішнього, або контактного шляху. Обидва шляхи складаються із серії каскадних подій активації ферментів, які призводять до формування та стабілізації тромбу шляхом зшивання мономерів фібрину та активації тромбоцитів. Зовнішній шлях запускається при ушкодженні ендотелію та дії TF у субендотелії. Потім TF пов’язує активований фактор VIIa, формуючи комплекс, який активує фактори IX та X в IXa та Xa відповідно.

Внутрішній шлях активується, коли фактор XII, прекаллікреїн та високомолекулярний кініноген у плазмі крові контактують з негативно зарядженою поверхнею (ушкодженою поверхнею судин, зруйнованими еритроцитами та тромбоцитами). Фактор XII зазнає конформаційних змін, що призводить до формування деякої кількості фактора XIIa, який активує прекалікреїн у калікреїн з реципрокною активацією фактора XII у XIIa. Фактор XIIa активує фактор XI у фактор XIa, який перетворює фактор IX у фактор IXa. Обидва шляхи сходяться на виробництві фактора Xa. Фактор Xa перетворює протромбін (фактор II) на тромбін (фактор IIa).

Тромбін, зі свого боку, сприяє вивільненню фактора VIII з фактора фон Віллебранда та активації фактора VIIa, стимулює тромбоцити, вивільняючи фосфоліпіди, які пов’язують IXa, а також активує фактор XIII у фактор XIIIa, який допомагає стабілізувати потік шляхом зшивання мономерів. Фактор IXa разом із фактором VIIa, кальцієм, фосфоліпідами формують комплекс тенази, який приваблює велику кількість фактора X для його активації. У свою чергу, фактор Xa разом із комплексом протромбінази кальцію та фосфоліпідів допомагає перетворювати протромбін на тромбін. Потім тромбін допомагає розщепити фібриноген на мономери фібрину. Коли фактори VIII, IX або фактор згортання XI дефіцитні або дисфункціональні, внутрішній шлях коагуляції каскаду не може бути належним чином активований, що порушує процес розвитку тромбу і призводить до розвитку гемофілії (табл. 1).

Набута гемофілія

Набута гемофілія є геморагічним захворюванням, що виникає внаслідок набутого зниження активності фактора VIII. На відміну від спадкової гемофілії, набуту гемофілію однаково часто діагностують у чоловіків та жінок.

Причиною набутої гемофілії є розвиток антитіл, які блокують фактор VIII згортання крові.

У близько 50% усіх випадків розвиток набутої гемофілії пов’язаний з наявними різними інтеркурентними захворюваннями. Найчастіше розвиток набутої форми цієї патології пов’язують із:

• вірусними гепатитами В та С;
• аутоімунними захворюваннями (системним червоним вовчаком, ревматоїдним артритом, скроневим артеріїтом, синдромом Шегрена, аутоімунною гемолітичною анемією);
• розсіяним склерозом;
• міастенією гравіс;
• аутоімунним гіпотиреозом;
• неспецифічним виразковим колітом;
• хворобами шкіри (наприклад псоріазом);
• хронічною обструктивною хворобою легень та бронхіальною астмою;
• злоякісними пухлинами;
• хронічним лімфолейкозом;
• мієлодиспластичним синдромом;
• алергічними реакціями на лікарські засоби (пеніциліни, сульфаніламіди, хлорамфенікол, метилдопу, інтерферон альфа, вакцину БЦЖ);
• вагітністю та післяпологовим періодом. При цьому ризик вищий у тих, хто народжує вперше.

Якщо не виявляють пов’язаного з розвитком набутої гемофілії захворювання, вона вважається ідіопатичною.

Гемофілія: діагностика

Які ознаки характерні при гемофілії?

Гемофілія зазвичай проявляється кровотечами після незначних травм чи спонтанними кровотечами. Симптоми гемофілії зазвичай корелюють за вираженістю зі ступенем дефіциту фактора.

При активності фактора >5–40% від норми (легкий ступінь тяжкості гемофілії) часто фіксуються кровотечі лише після значної травми чи операції. Спонтанна кровотеча рідко виникає за легкого ступеня гемофілії.

Якщо активність фактора становить 1–5% від норми (легкий рівень гемофілії), кровотеча зазвичай виникає після травми, поранення, стоматологічних втручань (екстракції зуба) або хірургічного втручання. При помірному захворюванні рецидивна внутрішньосуглобова кровотеча відмічається в 25% усіх випадків.

Якщо активність фактора становить <1% норми (тяжка гемофілія), кровотеча часто виникає спонтанно. Прояви гемофілії при тяжкій формі дефіциту зазвичай виявляють у перші кілька місяців життя, тоді як легкий або помірний ступінь гемофілії може проявитися пізніше у дитячому чи підлітковому віці. Часті кровотечі, що повторюються, при тяжкій формі гемофілії виявляються вже внутрішньоутробно через відсутність трансплацентарного переходу як фактора VIII, так і IX від матері до плода.

Гемофілія С: особливості

Клінічна симптоматика варіабельна.

Форми гемофілії С:

• латентна — кровотечі виникають лише при значних травмах та оперативних втручаннях;
• мала — спонтанні кровотечі не характерні, фіксують кровотечі при травмах, оперативних втручаннях (зокрема невеликих — на ЛОР-органах, стоматологічних);
• виражена — характерні спонтанні носові кровотечі, шкірні геморагії, значні кровотечі при травмах та хірургічних втручаннях. Можливий розвиток великих гематом, гострих гемартрозів.

У жінок характерні менорагії, але рідко виявляють післяпологові кровотечі.

Зазвичай перебіг гемофілії проходить у більш легкій формі, ніж гемофілії А і В.

Який симптом є найбільш характерним для гемофілії?

Крововиливи у суглоби, гемартрози — найбільш характерні геморагічні прояви захворювання. Частіше уражаються великі суглоби — колінні, ліктьові, дещо рідше — гомілковостопні, плечові, кульшові, зап’ясткові.

Зазвичай крововилив у суглоб виникає не відразу після травми, а трохи пізніше, за кілька годин.

Характерний різкий біль у суглобі, почервоніння та підвищення температури шкіри над суглобом, дефігурація суглоба. Шкіра над суглобом стає напруженою, блискучою. Зазвичай хворий намагається зайняти вимушений стан, що забезпечує спокій ураженому суглобу.

Також може фіксуватися порушення загального самопочуття: підвищення температури тіла, зниження апетиту.

Зазвичай гемартрози стають частішими з підвищенням фізичної активності дитини. Частота спонтанних кровотеч у суглоби зазвичай зростає і з віком. Повторні кровотечі до суглобів часто призводять до розвитку гемофілічних артропатій.

На пізніх стадіях розвиваються фіброз та гемосидероз синовіальних оболонок, навколосуглобових тканин, контрактури, атрофія навколосуглобових м’язів.

Гематоми, крововилив у м’які тканини відмічають у більшості хворих на гемофілію. Вони можуть виникати при забиттях, внутрішньом’язових ін’єкціях. Невеликі гематоми зазвичай безсимптомні. При крововиливах у м’язи кров довго не згортається, і тому поширюється вздовж фасцій, проникає у тканини. Вираженість гематом і крововиливів зазвичай значно перевищує ступінь травм. Також може розвиватися синдром здавлення нервово-судинного пучка при великих внутрішньом’язових та міжм’язових гематомах.

У випадках тяжкої форми гемофілії у пацієнтів часто діагностують внутрішні кровотечі. Крововиливи в головний мозок як внутрішньочерепні, так і позачерепні виявляють часто, і у пацієнтів можуть фіксуватися падіння, сплутаність свідомості, летаргія, менінгізм та кома у тяжких випадках. Внутрішньочерепний крововилив є найбільш ранньою та найбільш тяжкою формою ускладнення в неонатальний період (1–4% усіх випадків). Екстракраніальні кровотечі, такі як підапоневротична кровотеча та кефалогематома, також можуть бути першими проявами гемофілії у новонародженого.

У хворих може відмічатися прихована абдомінальна кровотеча внаслідок травми або спонтанна. Типовими симптомами є біль у животі, особливо в зоні печінки або селезінки, здуття живота із захисною напругою м’язів передньої черевної стінки, мелена, криваве блювання, гематохезія (виділення з калом крові червоного кольору), болісність у реберно-хребцевому куті, спазми сечоводів, болісність у надлобковій ділянці або гематурія.

Кровотечі із сечовивідних шляхів частіше фіксуються в осіб дорослого віку з тяжкою формою захворювання. Гематурія може виникати спонтанно або через травму поперекової ділянки.

У пацієнтів можуть відмічатися спонтанні або травматичні внутрішньогрудні кровотечі, які можуть проявлятися болем у грудній клітці, задишкою, кровохарканням, а у випадках кровотечі з дихальних шляхів у хворих може розвиватися порушення їхньої прохідності.

При розвитку спинальної гематоми можуть виявлятися біль у спині, парестезії чи радикулопатії. Можуть розвиватися спонтанний крововилив у склоподібне тіло або крововилив після перелому орбіти, які проявляються змінами зору та обмеженням рухливості очного яблука.

Можуть фіксуватися загальні ознаки втрати крові: тахікардія, тахіпное, артеріальна гіпотензія.

У неонатальний період може виникати кровотеча після обрізання.

Іноді великі забиття м’яких тканин або крововиливи можуть бути помилково прийняті за жорстоке поводження з дітьми.

Відмінною клінічною картиною як гемофілії А, так і В є кровотеча в суглоби (гемартрози) і м’язи, яка зазвичай проявляється при тяжкій формі патології. Найбільш жахливими та небезпечними для життя ускладненнями кровотечі є внутрішньочерепна кровотеча, яка є основною причиною летальних наслідків у пацієнтів з гемофілією, кровотечі у клубово-поперекові м’язи через значну втрату крові та ризик гіповолемічного шоку, ретрофарингеальна кровотеча та порушення прохідності дихальних шляхів.

Цікаво, що характерною є періодичність розвитку симптомів при гемофілії — тобто періоди загострень та ремісії. Загострення при цьому можуть виявлятися спонтанно, розвиватися і на тлі терапевтичної профілактики.

Якими методами дослідження можливо діагностувати гемофілію?

Скринінгові тести необхідні для сімей з активним статусом носія або тих, у яких відмічено анамнез надмірних кровотеч після травми або операції, або відомих порушень згортання крові в сім’ї.

Генетичне тестування за допомогою біопсії хоріону або амніоцентезу доступне під час вагітності та зазвичай рекомендується сім’ям з анамнезом гемофілії.

Генетичне консультування може бути рекомендовано сім’ям, які хочуть пройти пренатальне тестування на гемофілію.

Тестування на гемофілію може проводитися шляхом отримання зразка крові з пуповини або вени новонародженого відразу після народження при високому рівні підозри на гемофілію або значний сімейний анамнез порушень згортання крові.

Важливо! Рівень фактора IX може бути низьким при народженні, нормальний рівень цього фактора досягається до 6 міс життя дитини, тобто низький рівень фактора IX при народженні у зразках пуповинної крові не вказує на наявність гемофілії B.

Надалі рекомендуються такі дослідження:

• загальний аналіз крові;
• коагулограма (протромбіновий час (ПЧ), частковий тромбопластиновий час (ЧТЧ)) та час кровотечі (ЧК);
• як при гемофілії А, так і при гемофілії В, характерне подовження ЧТЧ та нормальні показники ПЧ та ЧК. ЧТЧ може бути продовжено у 2–3 рази порівняно з верхнім нормальним діапазоном;
• аналіз факторів VIII та IX. Гемофілія зазвичай діагностується, якщо активність фактора становить <40% від нормальної активності фактора;
• молекулярне генотипування для підтвердження діагнозу, а також прогнозування ступеня тяжкості захворювання;
• визначення інгібіторів фактора VIII (аналізи Бетезда та Неймегена) у пацієнтів з гемофілією А є важливим, оскільки у деяких осіб виробляються антитіла до фактора VIII. Інфузії отриманого з плазми крові або рекомбінантного фактора VIII будуть неефективні у хворих, які мають антитіла до фактора VIII;
• при гемофілії С характерне подовження активованого часткового тромбопластинового часу, виражені порушення антикоагулянтного тесту, різко знижений вміст (аж до повної відсутності) фактора ХІ та антигену фактора XI у плазмі крові.

У низці випадків (таких як змінений психічний стан, сплутаність свідомості, когнітивні дисфункції або множинні падіння) рекомендуються комп’ютерна (КТ) або магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного мозку для виключення внутрішньочерепної кровотечі.

При гемартрозі рекомендується ультразвукове дослідження ураженого суглоба.

При підозрі на абдомінальні або торакальні кровотечі рекомендуються КТ або МРТ живота або грудної клітини.

Гемофілія: терапія

У лікуванні гемофілії виділяють лікування гострої кровотечі та профілактику кровотеч.

Гемофілія: невідкладна допомога

При виявленні гострої кровотечі при гемофілії рекомендується досягнення швидкого та агресивного гемостазу протягом 2 год з моменту розвитку симптомів.

Так, рекомендується заміна високодозним концентратом фактора зсідання крові VIII або IX. Дози концентрату фактора мають становити 50 МО/кг маси тіла фактора VIII або 100–120 МО/кг маси тіла фактора IX. Якщо концентрату фактора IX немає, можна ввести 70–80 МО/кг маси тіла концентрату протромбінового комплексу.

При тяжких кровотечах (внутрішньочерепна кровотеча, порушення прохідності дихальних шляхів через кровотечу з горла або гематоми шиї, велику внутрішньочеревну або внутрішньогрудну кровотечу або синдром здавлювання при великих м’язових гематомах) може бути рекомендоване оперативне втручання.

Терапія високодозним концентратом фактора зсідання крові має проводитися насамперед або одночасно з будь-якою запланованою операцією або процедурою, за винятком випадків, коли пацієнту необхідна серцево-легенева реанімація.

Слід провести відповідні візуалізаційні дослідження для визначення місць кровотечі, а потім спрямувати до відповідних фахівців залежно від локалізації та ступеня тяжкості кровотечі.

Необхідно проводити часті виміри рівнів факторів, щоб переконатися, що бажані рівні підтримуються. Після досягнення гемостазу і усунення коагулопатії слід почати обстеження щодо кровотечі, яка триває.

При проведенні знеболення слід уникати ацетилсаліцилової кислоти та нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) через їх вплив на функцію тромбоцитів та ризик підвищення ступеня тяжкості кровотечі. Зазвичай рекомендується парацетамол.

Також слід уникати внутрішньом’язових ін’єкцій.

Гемофілія: профілактика

Профілактичне лікування сприяє зниженню ризику кровотеч та підвищенню якості життя хворих на гемофілію.

Виділяють безперервну (>45 тиж/рік) та переривчасту (<45 тиж/рік), первинну, вторинну та третинну профілактику.

Первинною профілактика вважається, якщо лікування починається до початку остеохондрального захворювання суглобів, до 3 років та до 2 клінічно очевидних значних кровотеч у суглобах; вторинною — якщо лікування починається після ≥2 значних кровотеч у суглоб і до початку розвитку остеохондрального захворювання суглобів, третинною — якщо терапія починається після початку документованого остеохондрального захворювання суглобів.

Які лікарські засоби необхідні для компенсації гемофілії?

Розрахунки дозування фактора VIII: метою дозування є підтримання фактора на рівні >1–2%. При гемофілії А рекомендують інфузію фактора VIII у дозі від 25 до 40 од./кг маси тіла 3 р/тиж за протоколом Мальме (Malmö) або від 15 до 30 од./кг маси тіла 3 р/тиж.

При гемофілії В застосовується інфузія фактора IX у дозі 25–40 од./кг маси тіла 2 р/тиж за протоколом Мальме або 15–30 од./кг маси тіла 2 р/тиж за протоколом Утрехта.

Інфузія проводиться повільно.

Для лікування та профілактики кровотеч при гемофілії С застосовується нативна свіжозаморожена або суха плазма.

Гемофілія: інші препарати

Крім плазмових та рекомбінантних концентратів факторів згортання крові, у лікуванні гемофілії також застосовується низка інших препаратів.

1. Десмопресин — синтетичний аналог вазопресину. Десмопресин сприяє підвищенню концентрації ендогенного фактора VIII у плазмі у 3–5 разів, зумовлюючи вивільнення фактора фон Віллебранда (Willebrand factor — VWF). Рекомендується при лікуванні пацієнтів з легким або помірним ступенем тяжкості гемофілії А замість використання концентрату фактора, оскільки таким чином знижується ризик інгібіторів. Не впливає на рівень фактора IX і не застосовується в терапії гемофілії В. Не слід застосовувати при прееклампсії та еклампсії, у дітей віком до 2 років, а також слід застосовувати з обережністю у дорослих із застійною серцевою недостатністю або серцево-судинними захворюваннями.
2. Транексамова та амінокапронова кислоти. Особливо показані у пацієнтів з гемофілією С. І транексамова, і амінокапронова кислота є антифібринолітичними агентами та сприяють стабільності згустку. Амінокапронова кислота застосовується рідше, оскільки вона токсичніша, має більш короткий період напіврозпаду і менш ефективна. Кислоти не показані як самостійна терапія м’язово-скелетних кровотеч. Рекомендуються для запобігання слизово-шкірним кровотечам, таким як носова кровотеча, рясні менструації або в умовах стоматологічної хірургії, за винятком осіб з гематурією, оскільки їх застосування пов’язане з підвищеним ризиком розвитку обструктивної уропатії. Також не рекомендується у пацієнтів після торакальних операцій.

Нові методи лікування гемофілії:

1) генна терапія;

2) моноклональні антитіла (еміцизумаб і концизумаб).

Фізична активність рекомендується для всіх дітей з гемофілією. Рекомендуються безконтактні види спорту (плавання, ходьба, гольф, бадмінтон, стрільба з лука, велоспорт тощо).

Диференційна діагностика

• Хвороба фон Віллебранда (табл. 2);
• цинга;
• захворювання дисфункції тромбоцитів;
• дефіцит інших факторів зсідання крові, таких як V, VII, X або фібриноген;
• синдром Елерса — Данлоса;
• хвороба Фабрі;
• дисеміноване внутрішньосудинне згортання;
• жорстоке поводження з дітьми.

Гемофілія: ускладнення

• Гемофільні артропатії через повторювані кровотечі опорно-рухового апарату.
• Псевдопухлини внаслідок крововиливів у м’які тканини, зазвичай у м’язи, що прилягають до кісток. Псевдопухлини можуть швидко збільшуватися та призводити до нейроваскулярного дефіциту через тиск на сусідні структури. Також можуть викликати патологічні переломи та ускладнюватися розвитком свищів.
• Переломи у пацієнтів із гемофільною артропатією.
• Ускладнення, пов’язані з інфекціями, що передаються через кров, вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) та вірусні гепатити В та С.
• Внутрішньочерепні крововиливи.
• Внутрішня кровотеча.