Бульозний епідермоліз

Содержание

Бульозний епідермоліз — це група захворювань, об’єднаних загальним механізмом розвитку, але які мають різні генетичні причини та особливості клінічного перебігу. Провідний симптом — ураження шкірних покривів людини. Вони стають дуже крихкими: навіть мінімальний механічний вплив викликає відлущування верхніх шарів шкіри з формуванням болісних пухирів. Перші ознаки бульозного епідермолізу найчастіше діагностують у дітей віком 1–5 років.

В основі патологічного процесу лежить порушення цілісності зв’язків між клітинами в епідермісі, у ділянці з’єднання епідермісу з дермою. Такі зміни — результат мутацій у генетичному матеріалі. Виявлено понад 1000 мутацій у 15 різних генах, які відповідають за синтез структурних білків, необхідних для правильного формування та функціонування різних шарів шкіри.

Поширеність різних форм бульозного епідермолізу суттєво варіює, що зумовлено генетичними особливостями різних етнічних груп. За виявленими в медичній літературі даними, частота патології коливає в інтервалі 1:30 000 — 1:1 000 000.

Бульозний епідермоліз також називається «хворобою метелика». Шкіра пацієнтів настільки чутлива і вразлива, що навіть легкий дотик чи тертя викликають формування болісних пухирів. Така особливість нагадує крихкість крил метелика, які дуже легко пошкодити при необережному поводженні.

Найбільший внесок у наукові дослідження захворювання робить Міжнародна асоціація DEBRA International (Dystrophic Epidermolysis Bullosa Research Association). Створена 1978 р. у Великій Британії батьками дітей з бульозним епідермолізом, вона перетворилася на масштабну організацію, яка надає медичну та соціальну підтримку пацієнтам по всьому світу.

Історичні дані

Історія вивчення хвороби розпочалася у ХІХ ст.: у 1886 р. видатний німецький дерматолог Генріх Кебнер уперше ввів у медичну термінологію поняття «бульозний епідермоліз».

У 1962 р. лікар Роберт Пірсон розробив першу науково обґрунтовану класифікацію захворювання. Його робота базувалася на використанні передового на той час методу — трансмісійної електронної мікроскопії, що дозволило детально вивчити структурні зміни у шкірі пацієнтів на мікроскопічному рівні.

У 1980-х роках вчені застосували нову технологію дослідження зразків шкіри за допомогою імунофлуоресценції. Згодом технологію було значно вдосконалено завдяки впровадженню додаткових імуногістологічних методів діагностики.

Етіопатогенез

Основна причина бульозного епідермолізу — мутації в генах, які відповідають за синтез структурних білків шкіри. У нормі вони забезпечують міцний зв’язок між клітинами епідермісу, а також між епідермісом та дермою. У пацієнтів з бульозним епідермолізом структурні білки можуть бути частково відсутніми, синтезуватися функціонально неповноцінними, бути більш вразливими до дії протеаз.

На сьогодні дослідники ідентифікували понад 1000 різних мутацій у 15 генах, кожна з яких може спричинити розвиток певного типу бульозного епідермолізу:

• міссенс-мутація — заміна однієї амінокислоти на іншу;
• нонсенс-мутація — передчасна зупинка синтезу білка;
• делеція — втрата ділянки генетичного матеріалу;
• інсерція — вставка додаткової ділянки генетичного матеріалу;
• мутації рамки зчитування — порушують правильне прочитання генетичного коду;
• мутації сайту сплайсингу — впливають на процес формування РНК.

Тип успадкування патології:

• аутосомно-домінантний;
• аутосомно-рецесивний.

Ключове значення у розвитку хвороби мають мутації структурних білків:

• кератинів 5 і 14 — беруть участь у формуванні проміжних філаментів кератиноцитів;
• десмоплакіну та плакофіліну-1 — важливих компонентів десмосом (структур, що забезпечують міжклітинні контакти);
• плектину — сполучного білка між різними елементами цитоскелета;
• інтегрину α6β4 і ламініну 332 — задіяні у формуванні зв’язків між клітинами та позаклітинним матриксом;
• колагенів VII та XVII типів — забезпечують структурну цілісність шкіри;
• кіндліну — регулює клітинну адгезію.

Структурні білки мають строго певну локалізацію у різних шарах шкіри:

• кератини 5 і 14 знаходяться безпосередньо в кератиноцитах;
• інтегрин α6β4, ламінін 332 та колаген XVII типу — у світлій плівці базальної мембрани;
• колаген VII типу — під темною плівкою базальної мембрани;
• кіндлін — відзначається в різних шарах епідермісу, що відбиває його функціональну роль у підтримці цілісності шкірних покривів.

Класифікація

Сучасна класифікація включає 3 варіанти захворювання:

• простий бульозний епідермоліз — характеризується формуванням пухирів у верхніх шарах епідермісу внаслідок розшарування шкіри безпосередньо в зоні базальних кератиноцитів;
• межовий бульозний епідермоліз — вирізняється більш глибоким рівнем ураження: пухирі розвиваються на рівні світлої плівки базальної мембрани;
• дистрофічний бульозний епідермоліз — патологічний процес розвивається під базальною мембраною, у верхніх шарах дерми. Такий варіант ураження може поширюватися не лише на шкіру, а й слизові оболонки, що суттєво ускладнює перебіг захворювання.

Клінічна картина

Ключовим і найбільш характерним симптомом бульозного епідермолізу є виняткова крихкість і підвищена чутливість шкірного покриву: навіть незначний механічний вплив викликає серйозне ушкодження. Простий дотик, легке тертя одягом, незначний тиск стають причинами травмування шкірного покриву. Така підвищена чутливість не обмежується певними ділянками тіла, а охоплює всю поверхню шкірних покривів. У результаті механічної дії розвиваються пухирі — порожнини в товщі шкіри, наповнені рідиною. Їх особливості:

• пухирі напружені, тобто вміст створює тиск на стінки;
• їх вміст — прозора, безбарвна рідина, що нагадує за консистенцією плазму крові. У деяких випадках виникає домішка крові, яка надає їм червоного або бурого відтінку;
• після розриву пухиря формується ерозія — поверхнева вада, яка робить шкіру ще більш вразливою до зовнішніх впливів та створює ризик приєднання вторинної інфекції;
• процес розвитку пухирів та ерозій носить хронічний характер — після загоєння одних ушкоджень на їхньому місці або поряд розвиваються нові.

Простий бульозний епідермоліз

Клінічні особливості 2 найбільш поширених підтипів простого бульозного епідермолізу:

• локалізований — часто має сімейний характер. Захворювання діагностують у членів однієї сім’ї та воно простежується через кілька поколінь. Пухирі переважно розвиваються на долонях та підошвах стоп. У дітей раннього віку ділянка ураження може бути більшою, але з часом поширеність патологічних елементів зазвичай зменшується. Вираженість симптоматики збільшується сезонно — у літній період;
• генералізований — симптоми захворювання розвиваються безпосередньо при народженні дитини:
  • пухирі та везикули сформовані у групи, які нагадують клінічну картину простого герпесу;
  • виражений долонно-підошовний гіперкератоз;
  • дистрофія нігтьових пластин;
  • атрофічні рубці та мілі (дрібні білуваті кісти) на шкірі;
  • порушення шкірної пігментації — ділянки зі зниженим або підвищеним вмістом пігменту;
  • ураження слизових оболонок;
  • затримка фізичного розвитку дитини, що пов’язана як із безпосереднім впливом захворювання, так і труднощами у вигодовуванні внаслідок ушкодженої слизової оболонки ротової порожнини;
  • стеноз гортані — суттєво ускладнює дихання та створює загрозу для життя пацієнта.

Межовий бульозний епідермоліз

Генетичний механізм успадкування межового бульозного епідермолізу — аутосомно-рецесивний: для розвитку захворювання необхідно отримати від обох батьків ген, що мутував.

Виділяють 2 основні підтипи патології зі своїми особливостями клінічного перебігу:

• підтип Херлитця — захворювання проявляється широким ураженням шкірних покривів з формуванням множинних пухирців, які згодом перетворюються на ерозії. У міру загоєння ерозій розвиваються атрофічні рубці та міліуми, що істотно змінюють структуру та зовнішній вигляд шкіри. Відмінна риса цього підтипу — формування надмірної грануляційної тканини з характерним симетричним розподілом. Вона виникає в періоральній ділянці, навколо носа, у верхній частині спини, пахвовій зоні та навколо нігтьових валиків. До патологічного процесу також залучаються:
  • нігтьові пластини — розвивається виражена оніходистрофія, яка прогресує аж до повного відторгнення нігтьових пластин. На місці втрачених нігтів формуються глибокі рубцеві зміни нігтьового ложа;
  • структури порожнини рота — ураження м’яких тканин, порушення формування зубної емалі, виражений карієс;
  • шлунково-кишковий тракт — множинні ерозії та стриктури;
  • слизові оболонки верхніх дихальних шляхів та сечостатевої системи.

Прогноз при підтипі Херлитця несприятливий, особливо у перші роки життя. Основні причини смерті:

• прогресуюче зменшення маси тіла;
• розвиток сепсису;
• пневмонія;
• обструкція дихальних шляхів на рівні гортані та трахеї.

• підтип не-Херлитця — протікає менш агресивно. Крім ураження шкіри, патологічний процес також поширюється на нігтьові пластини, зубну емаль, волосисту частину голови з розвитком рубцевої алопеції за чоловічим типом.

Дистрофічний бульозний епідермоліз

Для захворювання характерне формування пухирів під базальною мембраною. Така глибока локалізація патологічного процесу неминуче викликає формування рубцевої тканини у процесі загоєння уражених ділянок.

Залежно від типу успадкування виділяють 2 підтипи дистрофічного бульозного епідермолізу:

• домінантний — дебют патології зазвичай припадає у дітей на ранній вік, хоча в деяких випадках перші симптоми можуть проявитися пізніше, у період 4–10 років, вкрай рідко — у дорослих. Пухирі розвиваються після мінімального травматичного впливу, причому переважною локалізацією уражень є кінцівки. Характеристика пухирів:
  • напружені;
  • щільні під час пальпації;
  • заповнені серозним або геморагічним вмістом;
  • після їхнього розкриття формується ерозивно-виразкова вада, що вирізняється тривалим періодом загоєння;
  • у процесі репарації на місці ураження формується рубцева атрофія — м’яка чи келоїдоподібна. Спочатку рубці мають рожевий відтінок, який поступово змінюється на білий.

Патологічний процес охоплює і нігтьові пластини, які зазнають дистрофічних змін і стають потовщеними. Також у пацієнта можливі:

• іхтіоз;
• фолікулярний кератоз;
• гіпертрихоз;
• рецесивний — захворювання проявляється вже в період новонародженості, коли формуються великі ерозивно-виразкові ураження шкіри. Вони створюють серйозні труднощі під час догляду за дитиною. На поверхні ерозивно-виразкових ділянок, які часто кровоточать і спричиняють значно виражений біль, формуються патологічні розростання тканин у вигляді вегетацій. Процес загоєння протікає вкрай повільно з формуванням грубих атрофічних рубців, які суттєво деформують зовнішній вигляд пацієнта. Розвиток рубцевих змін у стравоході, глотці та ротовій порожнині викликає серйозні функціональні порушення:
  • утруднюється прийом їжі;
  • відбувається облітерація вивідних проток слинних залоз;
  • значно обмежується рухливість язика.

На слизових оболонках може розвиватися лейкоплакія, підвищуючи ризик малігнізації. Ураження очей проявляється у вигляді ерозивно-виразкового кератиту з рубцюванням рогівки і, як наслідок, зниженням гостроти зору аж до втрати. Також розвивається рубцевий виворіт повік, обтурація проток слізних залоз, що суттєво порушує функцію зорового аналізатора. На кистях та стопах формуються згинальні контрактури суглобів, розвивається акроостеоліз (руйнування кінцевих фаланг), а також відбувається характерна деформація кистей на кшталт «рукавиці» внаслідок зрощення та деформації пальців. У процес залучаються ендокринна та нервова системи:

• гіпофункція щитовидної залози та гіпофіза;
• епілептичні напади;
• затримка розумового розвитку.

Прогноз при цьому захворюванні вкрай несприятливий. У дітей раннього віку підвищена ймовірність смерті внаслідок розвитку сепсису, тяжкої форми анемії або виражених порушень харчування. У більш старшому віці основною причиною смерті стає розвиток злоякісних новоутворень, що уражують шкіру, стравохід та органи ротової порожнини.

Діагностика бульозного епідермолізу

Основа діагностики у хворих із підозрою на епідермоліз — лабораторні методи:

• імуногістохімічне антигенне картування — високотехнологічний метод, заснований на оцінці експресії різних антигенів у зрізах шкірної тканини за допомогою імуногістохімічних методик. Основна увага приділяється дослідженню структурних білків кератиноцитів та компонентів дермо-епідермальної сполуки: їхньої експресії, розподілу в галузі формування пухирів та інших характеристик. Застосування специфічних моноклональних антитіл у процесі антигенного картування суттєво розширює діагностичні можливості методу. Такий підхід дозволяє не тільки верифікувати діагноз, а й ідентифікувати конкретний структурний білок, що зазнав мутації;
• метод непрямої імунофлуоресценції — відкрив принципово нові можливості в розумінні патогенезу захворювання завдяки можливості детально дослідити взаємодію моноклональних та поліклональних антитіл з ключовими білковими структурами, що знаходяться в епідермісі, а також на межі епідермісу та дерми;
• трансмісійна електронна мікроскопія — протягом тривалого часу метод вважався золотим стандартом діагностики;
• генетичний аналіз — зазвичай виконується методом прямого секвенування. За результатами дослідження генетик може ідентифікувати конкретні мутації, визначити їхній тип та точну локалізацію у геномі. Така інформація має важливе значення для встановлення типу успадкування захворювання. Особливої ​​значущості результати генетичного обстеження набувають у контексті планування сім’ї: у родинах, де вже є пацієнт із бульозним епідермолізом, цей метод відкриває можливості для проведення допологової діагностики з оцінкою ризиків розвитку захворювання у майбутнього потомства.

Інструментальні методи дослідження (ультразвукове дослідження (УЗД), комп’ютерна (КТ), магнітно-резонансна томографія (МРТ) та ін.) не мають принципового значення для підтвердження діагнозу бульозного епідермолізу, але можуть використовуватися у диференційній діагностиці.

Лікування бульозного епідермолізу

Терапевтична стратегія у пацієнтів із бульозним епідермолізом зосереджена переважно на місцевому лікуванні з усуненням гострих симптомів. Лікування ускладнень також має переважно симптоматичний характер. Його мета — підтримання нормального функціонування різних органів та систем організму. При тяжких формах хвороби часто виникає потреба у проведенні хірургічних втручань. Найчастішими показаннями до оперативного лікування є:

• патологічні зміни шлунково-кишкового тракту;
• формування контрактур пальців, які потребують хірургічної корекції.

Місцева терапія спрямована на розв’язання кількох ключових завдань:

• забезпечення захисту шкірних покривів та слизових оболонок від механічних ушкоджень;
• підтримання оптимального рівня зволоженості шкіри та збереження її еластичності;
• створення умов для регенерації та загоєння ерозивних уражень;
• контроль больового синдрому;
• профілактика приєднання вторинної інфекції.

Основні напрями місцевої терапії представлені в таблиці.

Ускладнення

Найчастіші ускладнення бульозного епідермолізу:

• рецидивні інфекційні процеси в зоні дефектів шкіри — порушення цілісності шкірного покриву створює сприятливі умови для проникнення патогенної мікрофлори з розвитком локальних бактеріальних інфекцій. Багаторазові інфекційні процеси виснажують імунну систему пацієнта та суттєво ускладнюють лікування основного захворювання;
• рубцеві зміни — цикли формування пухирців, їхнього розриву і подальшого загоєння закінчуються виникненням грубих гіпертрофічних рубців. Особливо тяжкі наслідки відмічаються при дистрофічних формах патології, при яких рубцева тканина викликає контрактури кінцівок;
• синдактилія — зрощення пальців кистей і стоп — одне з найбільших ускладнень. Воно значно обмежує функціональні можливості людини та передбачає проведення складних хірургічних втручань;
• ураження слизових оболонок порожнини та структур порожнини рота — у пацієнтів відзначається формування мікростомії — значного зменшення розміру ротового отвору, що ускладнює прийом їжі та проведення гігієнічних процедур. Часте формування пухирів та ерозій на слизовій оболонці порожнини рота супроводжується вираженим больовим синдромом, порушує процес жування та ковтання. Крім того, відмічаються множинні каріозні ураження зубів, пародонтит та інші стоматологічні проблеми, зумовлені як безпосереднім впливом захворювання, так і труднощами у підтримці адекватної гігієни ротової порожнини;
• патологія шлунково-кишкового тракту — стійке звуження просвіту стравоходу суттєво ускладнює проходження їжі та стає причиною значного зниження обсягу споживаної їжі, що поєднано з хронічними запальними процесами та підвищеними енергетичними потребами організму призводить до розвитку тяжкої білково-енергетичної недостатності. Ураження інших відділів шлунково-кишкового тракту проявляється запорами, діареєю, мальабсорбцією та іншими порушеннями травлення;
• хронічна анемія — багатофакторний генез цього ускладнення включає постійну крововтрату через ушкоджені ділянки шкіри та слизових оболонок, недостатнє надходження заліза та інших мікроелементів з їжею, порушення всмоктування поживних речовин у кишечнику, а також вплив хронічного запального процесу на гемопоез. Анемія збільшує вираженість загальної слабкості, втоми, знижує когнітивні функції та якість життя пацієнтів;
• плоскоклітинний рак шкіри — характеризується агресивним перебігом у такої категорії хворих, підвищеною частотою метастазування і зазвичай стає причиною смерті;
• ураження очей (рецидивні ерозії рогівки, зрощення кон’юнктиви повік з кон’юнктивою очного яблука та ін.);
• психоемоційні порушення — хронічний больовий синдром, обмеження фізичних можливостей, соціальна ізоляція, косметичні вади та постійна потреба в медичному догляді створюють важке психологічне навантаження на пацієнтів та їхні сім’ї. Депресивні розлади, соціальна дезадаптація потребують комплексного психологічного супроводу та соціальної підтримки.

Профілактика та прогноз бульозного епідермолізу

Прогностична оцінка суттєво варіює залежно від варіанта захворювання. Прогноз при простому бульозному епідермолізі є найбільш сприятливим. Пацієнти мають позитивні перспективи щодо нормальної життєдіяльності за умови дотримання необхідних запобіжних заходів та адекватної терапії. За більш тяжких варіантів патології прогноз значно менш оптимістичний:

• швидко настає інвалідизація;
• хвороба суттєво обмежує якість життя хворого та показане постійне медичне спостереження;
• підвищений ризик смерті від ускладнень;
• рецесивний підтип дистрофічного бульозного епідермолізу має значний онкологічний потенціал. Можливий розвиток плоскоклітинного раку шкіри, інших новоутворень з агресивним перебігом.

У профілактиці тяжких спадкових захворювань ключову роль відіграє пренатальна діагностика. Вона включає:

• медико-генетичне консультування — актуальне за наявності певних факторів ризику в сімейному анамнезі (попередні випадки народження дітей з дерматологічною патологією, наявність епідермолізу у будь-кого з батьків чи інших членів сім’ї, а також обґрунтовані підозри на наявність цієї патології у сім’ї);
• генетичний аналіз біологічного матеріалу — дає можливість не тільки точно визначити тип та підтип захворювання, але й виявити конкретну генетичну мутацію, відповідальну за його розвиток;
• біопсія ворсин хоріону — оптимальний термін для проведення цього дослідження — 10–12 тиж вагітності. У ході процедури проводиться забір невеликої кількості клітин плаценти для подальшого генетичного аналізу. Фахівці проводять цілеспрямований пошук раніше ідентифікованої мутації, характерної для сім’ї.

Постнатальні профілактичні заходи спрямовані на попередження формування пухирів на шкірі та слизових оболонках:

• підбір одягу — перевага надається м’яким, натуральним тканинам, що не створює тертя і не викликає механічного ушкодження шкіри. Особлива увага приділяється швам, які мають бути максимально плоскими або знаходитися із зовнішнього боку одягу для мінімізації контакту з чутливою шкірою пацієнта;
• дієта — слід виключити продукти, що травмують слизову оболонку порожнини рота та стравоходу. Їжа має бути м’якої консистенції, ретельно подрібненою та комфортної температури;
• догляд за шкірою — використання спеціальних неадгезивних пов’язок дозволяє захистити уразливі ділянки шкіри від механічних ушкоджень, при цьому не травмуючи при зміні перев’язувального матеріалу;
• догляд за ротовою порожниною — включає регулярні огляди стоматолога, використання м’яких зубних щіток і спеціальних засобів гігієни, адаптованих для хворих на бульозний епідермоліз;
• регулярна диспансеризація та моніторинг стану здоров’я пацієнта з контролем лабораторних показників.