Бластомікоз

Бластомікоз — це системне грибкове захворювання з переважним ураженням легень, а також високою ймовірністю дисемінації збудника в інші органи та системи. Інфекція ендемічна для деяких регіонів Північної Америки, прилеглих до басейнів річок Огайо та Міссісіпі, поодинокі випадки також реєструвалися в окремих регіонах Африки та Індії. Причина бластомікозу — диморфний гриб Blastomyces dermatitidis. Мікроорганізм здатний існувати у двох морфологічних формах: міцеліальній — у навколишньому середовищі, та дріжджовій — у тканинах організму хазяїна. Інфікування людини відбувається при вдиханні спор гриба.

Історичні дані

Бластомікоз був уперше докладно описаний 1894 р. американським дерматологом Томасом Каспаром Джилкрайстом (Thomas Caspar Gilchrist). Він спостерігав пацієнта з Балтімору із хронічними шкірними проявами. Спочатку Джилкрайст припустив, що має справу з протозойною інфекцією, проте результати подальших досліджень внесли ясність. Спільно з патологом Вільямом Роєм Стоуксом (William Royal Stokes) він зміг виявити та охарактеризувати збудника, який отримав назву Blastomyces dermatitidis. Це відкриття стало ключовим моментом, оскільки згідно з його результатами з’явилася можливість зарахувати захворювання до групи глибоких мікозів. На знак визнання заслуг першовідкривача в низці медичних джерел бластомікоз згадується як «хвороба Джилкрайста» (Gilchrist’s disease).

У подальших дослідженнях:

• виявлено термодиморфність Blastomyces dermatitidis — гриб існує в міцеліальній формі за низьких температур (близько 20–25 °C) та дріжджовій — за температури тіла (близько 37 °C). У публікації «Molecular taxonomy and epidemiology of Blastomyces and Histoplasma species» (Guého E., Leclerc M.C., de Hoog G.S., Dupont В., 1997) зазначено, що перехід з міцелію в дріжджовий стан є важливою частиною життєвого циклу;
• за допомогою молекулярно-генетичних методів вдалося підтвердити наявність кількох штамів гриба в роді Blastomyces з різними географічними та клінічними характеристиками;
• підтверджено таксономічну приналежність виду Blastomyces dermatitidis (вказана в базі Національного центру біотехнологічної інформації (National Center for Biotechnology Information — NCBI)).

Епідеміологія

Поширення бластомікозу обмежене переважно Північноамериканським континентом. Основними ендемічними районами є:

• регіон Великих озер у США та Канаді;
• долина річки Міссісіпі;
• південно-східні штати США.

Природним резервуаром збудника служить ґрунт, багатий на органічні речовини, особливо в районах з підвищеною вологістю і великою кількістю рослинності, що розкладається. Гриб надає перевагу кислим ґрунтам з pH 5,5–6,5 з високою концентрацією азотовмісних сполук. Оптимальними біотопами є:

• лісові масиви;
• береги річок та озер;
• області з порушеним ґрунтовим покривом (під час проведення сільськогосподарських робіт, будівництва, археологічних розкопок, рекреаційної діяльності).

Шлях передачі бластомікозу — інгаляційний. Інфікування відбувається при вдиханні частинок ґрунту, що містить спори (конідії) гриба. Описаний дуже рідкісний контактний шлях зараження бластомікозом, який можливий:

• при прямому потраплянні збудника через пошкоджену шкіру (наприклад при травмі під час роботи із зараженим ґрунтом);
• внаслідок лабораторних інцидентів, пов’язаних із потраплянням культури збудника на шкірні покриви.

Передачі від людини до людини не відбувається, що виключає епідемічний характер поширення захворювання.

Пік захворюваності припадає на літньо-осінній період, під час якого активізуються сільськогосподарські та будівельні роботи. Чоловіки хворіють у 6–15 разів частіше, ніж жінки. Найчастіше захворювання діагностують в осіб середнього віку (30–60 років), хоча описані випадки у всіх вікових групах.

Фактори ризику:

• професійна діяльність в ендемічних районах, що пов’язана з роботою землі (фермери, будівельники, лісоруби);
• імунодефіцитні стани;
• хронічні захворювання легень.

Етіологія

Збудник бластомікозу Blastomyces dermatitidis — є диморфним грибом, здатним існувати у 2 морфологічно різних формах залежно від умов довкілля:

• міцеліальний (сапрофітний) — у навколишньому середовищі гриб утворює септовані гіфи діаметром 1–3 мкм з овальними або грушоподібними конідіями розміром 2–10 мкм. Конідії розташовуються термінально і служать для поширення міцелію в природі;
• дріжджовий (паразитарний) — морфологічна трансформація гриба відбувається при температурі, що відповідає температурі тіла людини. Конідії перетворюються на великі товстостінні клітини діаметром 8–15 мкм, здатні виживати всередині макрофагів, уникаючи їх лізосомальних механізмів.

Гриб має високу стійкість до несприятливих факторів навколишнього середовища. У ґрунті конідії зберігають життєздатність протягом кількох місяців, особливо при низьких температурах та високій вологості. Збудник чутливий до високих температур (гине при 60 °C протягом 30 хв) та стандартних дезінфікуючих засобів.

Патогенність B. dermatitidis обумовлена комплексом вірулентних факторів:

• здатністю до диморфного переходу;
• продукцією різних ферментів та токсинів;
• механізмами ухилення від імунної відповіді хазяїна.

Виділено кілька штамів збудника з різними географічними ареалами розповсюдження. Основні генотипи — північноамериканський та африканський.

Патогенез

У патогенезі бластомікозу можна виділити кілька ключових етапів: первинну колонізацію, імунологічну взаємодію, запальну відповідь та можливу системну дисемінацію грибкової інфекції з ураженням різних органів (таблиця).

Класифікація

За локалізацією патологічного процесу виділяють такі форми бластомікозу:

• легенева — найпоширеніша форма захворювання, що розвивається як первинна інфекція після інгаляції конідій. Бластомікоз легень може мати гострий перебіг, імітуючи бактеріальну пневмонію, або хронічний з поступовим прогресуванням деструктивних змін у легеневій тканині;
• шкірна — з ураженням шкірних покривів та слизових оболонок. Виділяють:
  • первинний бластомікоз шкіри — при безпосередній інокуляції збудника через мікроушкодження;
  • вторинний — внаслідок гематогенної дисемінації з легеневого вогнища;
  • келоїдний бластомікоз — особлива форма шкірного ураження, при якій відбувається утворення келоїдоподібних розростань з вираженою гіперплазією сполучної тканини;
• кістково-суглобова — ураження кісткової тканини та суглобів, найчастіше хребта, ребер та довгих трубчастих кісток. При цій формі утворюються остеолітичні вогнища з тенденцією до формування нориць;
• урогенітальна — може бути єдиним проявом дисемінованої інфекції;
• нейробластомікоз — найбільш тяжка форма з ураженням ЦНС.

За характером перебігу захворювання бластомікоз може бути:

• гострим — швидкий розвиток симптоматики (виражена інтоксикація, лихоманка, респіраторні порушення) протягом кількох днів чи тижнів з подальшим прогресуванням;
• хронічним — розвивається поступово протягом місяців чи років із періодами загострень та ремісій. Хронічна форма бластомікозу характеризується менш вираженою симптоматикою, але більшою схильністю до дисемінації та формування незворотних органних уражень.

Ступені тяжкості клінічних проявів:

• легкий;
• середньотяжкий;
• тяжкий.

Клінічні прояви

Тривалість інкубаційного періоду при бластомікозі варіює в межах 21–106 днів (загалом становить 45 днів). Вона залежить від кількості конідій, що потрапили в організм, вірулентності штаму, стану імунної системи хазяїна та супутніх факторів ризику. У деяких пацієнтів у період інкубаційного періоду з’являється мінімальна неспецифічна симптоматика.

Системні прояви та синдром інтоксикації

Для бластомікозу, незалежно від локалізації патологічного процесу, характерний виражений інтоксикаційний синдром, який розвивається внаслідок системної запальної відповіді та циркуляції мікробних токсинів:

• лихоманка — один із найчастіших симптомів інфекції. Температура тіла може змінюватися від субфебрильних (37,1–37,9 °C) до високих показників (вище 39 °C). Лихоманка часто має інтермітуючий або гектичний характер із вираженими добовими коливаннями;
• озноб супроводжує лихоманкову реакцію у більшості пацієнтів;
• профузне потовиділення, особливо в нічний час, супроводжується дегідратацією та електролітними порушеннями.

Астенічний синдром проявляється вираженою слабкістю, підвищеною втомлюваністю, зниженням працездатності та толерантності до фізичного навантаження. Анорексія часто поєднується з нудотою і є причиною прогресуючого зменшення маси тіла (5–20 кг при хронічному перебігу захворювання).

Легеневі прояви

Бластомікоз легень може маніфестувати в різних клінічних варіантах: від безсимптомної інфекції до тяжкої пневмонії з розвитком гострої дихальної недостатності.

Гостра легенева форма

Основні скарги при гострому легеневому бластомікозі:

• кашель — спочатку непродуктивного характеру. У міру прогресування захворювання кашель стає продуктивним із виділенням слизово-гнійного мокротиння, іноді з прожилками крові. Напади кашлю не купіруються стандартними протикашльовими препаратами та антибактеріальною терапією, значно порушуючи сон та повсякденну активність пацієнта;
• біль у грудній клітці — зазвичай локалізується в проєкції уражених сегментів легень. Больовий синдром посилюється при глибокому диханні та кашлі, може іррадіювати у спину або верхні відділи живота. При розвитку плевриту біль стає більш інтенсивним і супроводжується обмеженням дихальної екскурсії грудної клітки;
• задишка при фізичному навантаженні, яке поступово посилюється і може турбувати у спокої, особливо при великому ураженні легеневої тканини або розвитку плеврального випоту;
• кровохаркання варіює від незначних прожилок крові в мокротинні до масивних легеневих кровотеч при ерозії великих судин. Масивне кровохаркання є несприятливою прогностичною ознакою та потребує екстрених лікувальних заходів.

Хронічна легенева форма

Для хронічного легеневого бластомікозу характерне поступове прогресування симптомів протягом місяців чи років:

• постійний кашель, що посилюється під час загострень, резистентний до стандартної антибактеріальної терапії. Мокротиння зазвичай слизово-гнійне, може містити домішку крові, особливо при формуванні порожнин у легеневій тканині;
• прогресуюча дихальна недостатність — пов’язана з формуванням фіброзних змін у легеневій тканині, облітерацією альвеол та порушенням газообміну. У пацієнтів відзначається зниження толерантності до фізичного навантаження, ціаноз носогубного трикутника та акроціаноз при навантаженні.

Об’єктивні ознаки:

• ослаблення везикулярного дихання в уражених ділянках;
• вологі хрипи різного калібру (дрібно- та середньопухирчасті);
• при формуванні порожнин — амфоричне дихання та вологі хрипи з металевим відтінком;
• при значному фіброзі — скорочення перкуторного звуку та бронхофонія.

Шкірні та підшкірні прояви

Бластомікоз шкіри діагностують у 40–80% пацієнтів із дисемінованою формою захворювання, у 2–12% випадків ураження шкірних покривів — це єдиний прояв інфекції. Найбільш частою локалізацією шкірних елементів є відкриті ділянки тіла: обличчя (ніс, щоки, лоб), шия, верхні та нижні кінцівки. У чоловіків часто уражуються волосиста частина голови, борода та вуса. Елементи можуть бути одиничними або множинними, мають тенденцію до злиття з формуванням великих вогнищ.

Пацієнти скаржаться на помірну болючість елементів, особливо при пальпації та травматизації, свербіж різної інтенсивності, який може бути нестерпним, стаючи причиною розчісування.

При приєднанні вторинної бактеріальної інфекції відзначаються збільшення вираженості больового синдрому, поява розлитої гіперемії та набряку навколишніх тканин, збільшення регіонарних лімфатичних вузлів. Характерною ознакою є повільне загоєння елементів із формуванням атрофічних чи гіпертрофічних рубців навіть за адекватного лікування.

При ураженні слизових оболонок типова локалізація — порожнина рота, носа, горло. Елементи мають вигляд виразок з нерівними краями і легким дном, що кровоточить.

Первинні шкірні елементи

На початку захворювання з’являються невеликі папули діаметром 2–5 мм, які мають тенденцію до периферичного зростання і центральної виразки. З плином патологічного процесу папули перетворюються на бляшки або вузли діаметром 0,5–10 см з піднятими краями і центральною виразковою поверхнею. Характерною особливістю висипу є наявність множинних мікроабсцесів на поверхні елементів, з яких при легкому натисканні виділяється серозно-гнійний вміст. Мікроабсцеси розташовуються як у центральній частині елемента, так і на його периферії.

Колір елементів варіює від рожево-червоного в початкових стадіях до багряно-синюшного при хронічному перебігу. Краї елементів чітко відмежовані від здорової шкіри запальним валиком шириною 2–5 мм. Поверхня вкрита скоринками, лусочками та серозно-гнійними виділеннями.

Верукозні елементи

У міру прогресування захворювання формуються верукозні (бородавчасті) розростання. Верукозні елементи мають нерівну поверхню з множинними сосочковими розростаннями, покритими товстими гіперкератотичними нашаруваннями. При видаленні кірок оголюється легко кровоточива поверхня з характерним зернистим виглядом.

Кістково-суглобові прояви

Ураження опорно-рухового апарату розвивається у 25–50% пацієнтів із дисемінованим бластомікозом та характеризується формуванням остеомієлітичних вогнищ з переважною локалізацією в осьовому скелеті.

Ураження хребта

Спондиліт є найчастішою формою кісткового бластомікозу. Ураження зазвичай локалізується в грудному та поперековому відділах хребта:

• у тілі хребців формуються остеолітичні вогнища;
• руйнуються міжхребцеві диски;
• виникають паравертебральні абсцеси.

Основний симптом — тупий біль у спині, що посилюється в нічний час (на початку захворювання), постійний та інтенсивний, що значно обмежує рухи в хребті (при прогресуванні). Біль може іррадіювати протягом нервових корінців у відповідні дерматоми.

Ураження периферичних кісток

Типова локалізація вогнищ остеомієліту — ділянка проксимальних відділів стегнової, плечової, великогомілкової кісток. Характерним є ураження метафізарної зони з поширенням на діафіз та епіфіз.

У клінічній картині:

• локальна болючість, що посилюється при русі та навантаженні на уражену кінцівку;
• припухлість у сфері ураження;
• місцеве підвищення температури тіла;
• гіперемія шкірних покривів;
• обмеження функції кінцівки.

Суглобові ураження

Артрит може бути первинним (при гематогенній дисемінації) чи вторинним (при поширенні інфекції з кісткового вогнища). Найчастіше уражуються великі суглоби: колінні, гомілковостопні, плечові, ліктьові.

Характерні симптоми:

• біль в ураженому суглобі, що посилюється під час руху;
• ранкова скутість;
• обмеження обсягу рухів.

При огляді виявляються припухлість суглоба, підвищення місцевої температури тіла, болючість при пальпації. У разі значного випоту в суглобі утворюється флуктуація.

Нориці

Характерна особливість кісткового бластомікозу — схильність до формування нориці. Нориці можуть бути поверхневими (що відкриваються на шкірі) або глибокими (сполученими з внутрішніми органами). Норицеві ходи звивисті, погано піддаються консервативному лікуванню і схильні до рецидиву навіть після хірургічного висічення без адекватної антимікотичної терапії. Шкіра навколо норицевих отворів часто гіперемована, інфільтрована та вкрита серозними скоринками. З нориці виділяється серозно-гнійний або гнійно-кров’янистий вміст, який містить велику кількість дріжджових клітин збудника.

Урогенітальні прояви

Ураження сечостатевої системи має виражену гендерну схильність (діагностується у 6–8 разів частіше у чоловіків, ніж у жінок).

Ураження нирок

Виявляється клінічною картиною хронічного пієлонефриту із можливим формуванням абсцесів нирки.

Пацієнти скаржаться на тупий постійний або нападоподібний біль у ділянці нирок, який посилюється при русі та зміні положення тіла. Дизуричні розлади включають почастішання сечовипускання, ніктурію, іноді болючість при сечовипусканні.

Інтоксикаційний та астенічний синдроми:

• субфебрильна лихоманка із періодичними підвищеннями до фебрильних показників (характерно для загострень процесу);
• слабкість;
• стомлюваність;
• зниження апетиту;
• зменшення маси тіла.

В аналізах сечі виявляють:

• протеїнурію (зазвичай до 1–3 г/л);
• лейкоцитурію (від помірної до вираженої піурії);
• еритроцитурію різного ступеня;
• циліндрурію.

При мікроскопії осаду сечі можуть виявляти дріжджові клітини збудника.

Ураження передміхурової залози

Захворювання зазвичай нагадує хронічний простатит, резистентний до стандартної антибактеріальної терапії. Клінічні прояви:

• дизуричні розлади — утруднене сечовипускання з ослабленням струменя сечі, почастішання позивів до сечовипускання (особливо в нічний час), відчуття неповного випорожнення сечового міхура, імперативні позиви;
• біль — інтенсивність больового синдрому варіює від незначного дискомфорту до болю, що значно знижує якість життя. Він локалізується в промежині, надлобковій ділянці, може іррадіювати в ділянку нирок, криж, внутрішню поверхню стегон, посилюється при сечовипусканні, дефекації, статевому контакті.

При ректальному дослідженні передміхурова залоза збільшена, болісна, має щільну або тістоподібну консистенцію, поверхня може бути нерівною при формуванні абсцесів. У секреті передміхурової залози визначають велику кількість лейкоцитів, еритроцитів, можуть виявляти дріжджові клітини.

Орхоепідидиміт

Основним симптомом є болісне збільшення яєчка та його придатка, що супроводжується локальною гіпертермією та гіперемією шкіри калитки. Біль постійний з іррадіацією в пахвинну ділянку та нижні відділи живота, значно посилюється при русі та фізичному навантаженні.

При огляді виявляються збільшення відповідної половини калитки, напруження та болючість при пальпації. Шкіра калитки гіперемована, набрякла, гаряча на дотик. Насіннєвий канатик потовщений і болісний. У деяких випадках формуються нориці з виділенням серозно-гнійного вмісту.

Неврологічні прояви

Ураження ЦНС характеризується високою летальністю (до 40–50% за відсутності лікування), потребує екстреної діагностики та терапії.

Менінгіт

Менінгіт розвивається у 40–60% пацієнтів з нейробластомікозом і зазвичай має хронічний або підгострий характер із поступовим збільшенням вираженості симптоматики протягом кількох тижнів або місяців:

• головний біль — дифузний, відрізняється високою інтенсивністю та резистентністю до анальгетиків. Біль посилюється при русі голови, кашлі, напруженні, часто супроводжується світло- і звукобоязню;
• менінгеальні симптоми — їх вираженість варіює і не завжди корелює з тяжкістю запального процесу в мозкових оболонках;
• нудота та блювання — блювання, не пов’язане з прийомом їжі, часто в ранкові години і при зміні положення тіла, не приносить полегшення;
• лихоманка — як правило, температура тіла не підвищується вище субфебрильних показників. Відсутність високої лихоманки не виключає тяжкості процесу та може бути пов’язана з імунодефіцитним станом пацієнта.

Енцефаліт

Енцефаліт характеризується ураженням речовини головного мозку з розвитком осередкової неврологічної симптоматики:

• порушення свідомості — варіюють від легкого приглушення до глибокої коми. Характерним є флуктуючий характер порушень свідомості з періодами просвітлення та пригнічення;
• судомний синдром — проявляється у вигляді генералізованих тоніко-клонічних нападів, парціальних нападів або епілептичного статусу;
• осередкова неврологічна симптоматика залежить від локалізації патологічного процесу:
  • геміпарези та геміплегії — при ураженні рухових зон кори та пірамідних шляхів;
  • афазія різного типу — при ураженні мовних зон;
  • порушення координації — при ураженні мозочка.

Внутрішньомозкові абсцеси та гранульоми

Проявляються симптомокомплексом об’ємного процесу головного мозку:

• підвищення внутрішньочерепного тиску (ВЧТ) — супроводжується головним болем розпираючого характеру, нудотою, блюванням, набряком диска зорового нерва. При значному підвищенні ВЧТ порушуються свідомість та вітальні функції;
• осередкова симптоматика — при локалізації у функціонально значущих зонах головного мозку навіть невеликі утворення можуть викликати виражену симптоматику;
• дислокаційний синдром — розвивається при великих розмірах гранульоми або набряку головного мозку і проявляється порушенням свідомості, вітальних функцій, появою патологічних рефлексів.

Інші органні ураження

Ураження печінки

Клінічна симптоматика:

• тупий біль у правому підребер’ї, що посилюється при русі та глибокому диханні;
• при значній гепатомегалії — відчуття тяжкості в животі, швидке насичення при прийомі їжі;
• жовтяниця розвивається рідко і зазвичай пов’язана з холестазом при множинному ураженні печінки.

У лабораторних аналізах:

• підвищений рівень трансаміназ (аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ)), лужної фосфатази, гамма-глутамілтранспептидази (ГГТП);
• гіпоальбумінемія;
• коагулопатія.

Офтальмологічна патологія

Хоріоретиніт проявляється зниженням гостроти зору, порушенням сприйняття кольору, появою скотоми в полі зору. При офтальмоскопії виявляються вогнища запалення в сітківці та судинній оболонці, які можуть бути поодинокими чи множинними.

Панофтальміт характеризується тяжким перебігом із залученням усіх структур ока, вираженим больовим синдромом, набряком повік, хемозом кон’юнктиви, значним зниженням зору аж до сліпоти.

Шлунково-кишкові прояви

Ураження травного тракту як виразкових вад слизової оболонки, інфільтративних змін кишкової стінки, мезентеріального лімфаденіту діагностують рідко.

Можливі симптоми:

• біль у животі;
• діарея;
• зменшення маси тіла;
• іноді кишкові кровотечі.

Діагностика бластомікозу

При встановленні діагнозу слід враховувати клінічні прояви, описані вище, епідеміологічний анамнез, результати лабораторних досліджень:

• мікроскопічне дослідження клінічного матеріалу із застосуванням препаратів, оброблених гідроксидом калію (KOH), — дозволяє виявити великі клітини Blastomyces dermatitidis з товстою двоконтурною стінкою та характерною широкою основою брунькування;
• культуральне дослідження — вирощування збудника проводиться на спеціальних живильних середовищах при температурі 25–30 °C, де гриб росте в міцеліальній формі, і при 37 °C — в дріжджовій формі. Ідентифікація ґрунтується на морфологічних характеристиках та здатності до диморфізму. Тривалість культурального дослідження становить 2–4 тиж, що дещо обмежує застосування методу в клінічній практиці;
• гістопатологічне дослідження біопсійного матеріалу — дріжджові клітини в тканинах в оточенні гранулематозного запалення (гігантські клітини Лангерганса, некроз, виражена запальна інфільтрація);
• визначення антитіл до Blastomyces dermatitidis методом імунодифузії, зв’язування комплементу та імуноферментного аналізу;
• полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) — забезпечує високу чутливість та специфічність діагностики.

Диференційна діагностика

Диференційна діагностика бластомікозу становить значні труднощі у клінічній практиці, оскільки захворювання може імітувати широкий спектр захворювань:

• туберкульоз легень — рентгенологічна картина при обох видах патології може бути практично ідентичною, включаючи верхньочасткову локалізацію процесу та схильність до деструкції легеневої тканини;
• гістоплазмоз (в ендемічних регіонах, де обидва захворювання діагностують з високою частотою) — їх клінічні прояви можуть значно перетинатися, включаючи легеневі симптоми, лімфаденопатію та можливість дисемінації процесу;
• кокцидіоїдомікоз (за наявності шкірних проявів та ураження ЦНС);
• онкологічні захворювання (рак легені, метастатичні ураження та ін.) — потребують обов’язкового виключення при виявленні вузлових утворень у легенях;
• саркоїдоз — проявляється подібною рентгенологічною картиною з множинними вузлами та лімфаденопатією;
• бактеріальні пневмонії.

Лікування

Медикаментозна терапія

Основу лікування бластомікозу становить системна антимікотична терапія:

• ітраконазол — препарат першої лінії для лікування легких і помірно тяжких форм захворювання. Механізм дії ітраконазолу базується на пригніченні 14α-деметилази, ключового ферменту біосинтезу ергостеролу в клітинній мембрані грибів. Стандартна доза — 200 мг перорально 2 рази на добу після їди для поліпшення його всмоктування. Тривалість терапії ітраконазолом варіює залежно від форми захворювання: при легеневих — курс становить 6–12 міс, при дисемінованих — не менше 12 міс, при ураженні ЦНС — до 18–24 міс. Важливим аспектом є моніторинг концентрації ітраконазолу в сироватці крові, яка має перевищувати 1 мкг/мл для забезпечення ефективності терапії;
• флуконазол — альтернативний препарат при непереносимості ітраконазолу або при ураженні ЦНС (добре проникає через гематоенцефалічний бар’єр). Добова доза становить 400–800 мг, лікарський засіб застосовують перорально, тривалість лікування аналогічна терапії ітраконазолом;
• вориконазол — тріазольний антимікотик з широким спектром дії та високою активністю проти Blastomyces dermatitidis. Препарат може застосовуватися перорально або внутрішньовенно. Стартова доза становить 6 мг/кг маси тіла внутрішньовенно кожні 12 год на першу добу, потім 4 мг/кг маси тіла кожні 12 год. При переході на пероральний прийом доза становить 200 мг двічі на добу;
• позаконазол (рекомендують при резистентному бластомікозі) — доза становить 300 мг 2 рази на добу в перший день, потім 300 мг 1 раз на добу під час їди;
• ізавуконазол — новий тріазольний антимікотик з високою активністю проти диморфних грибів, у тому числі Blastomyces dermatitidis. Препарат доступний у пероральній та внутрішньовенній формах. Стандартна доза становить 372 мг кожні 8 год протягом перших 48 год (навантажувальна доза), потім 372 мг 1 раз на добу;
• амфотерицин В залишається препаратом вибору для лікування тяжких, життєзагрозливих форм бластомікозу, особливо при ураженні ЦНС та в імунокомпрометованих пацієнтів. Традиційний амфотерицин В (дезоксихолат) призначають у дозі 0,7–1,0 мг/кг/добу внутрішньовенно краплинно. Ліпосомальні форми амфотерицину застосовують у дозі 3–5 мг/кг/добу.

Комбінована терапія розглядається у пацієнтів з тяжким перебігом грибкової інфекції, резистентним до монотерапії, або в осіб із імунодефіцитними станами. Найбільш вивченою є комбінація амфотерицину з флуцитозином, яка підвищує ефективність лікування при менінгеальних формах захворювання. Флуцитозин призначають у дозі 25 мг/кг маси тіла 4 рази на добу перорально під контролем концентрації в сироватці крові.

Моніторинг ефективності лікування

Для моніторингу ефективності лікування використовують:

• клінічне спостереження — покращення зазвичай настає протягом перших 2–4 тиж терапії і проявляється зниженням температури тіла, інтенсивності кашлю, поліпшенням загального самопочуття та апетиту;
• лабораторний моніторинг — контроль загального аналізу крові, біохімічних показників функції печінки та нирок. При терапії ітраконазолом рекомендується визначення концентрації препарату в сироватці крові через 2 тиж після початку лікування для забезпечення терапевтичного рівня;
• інструментальні дослідження (рентгенографія та комп’ютерна томографія органів грудної клітки) — проводять кожні 2–3 міс для оцінки динаміки легеневих змін.

Ускладнення

Ускладнення бластомікозу можуть розвиватися як у результаті прогресування основного захворювання, так і внаслідок антимікотичної терапії, що проводиться:

• дихальна недостатність при великому ураженні легень;
• емпієма плеври;
• компресія спинного мозку або нервових корінців — у тяжких випадках розвиваються порушення функції тазових органів із затримкою або нетриманням сечі та калу;
• патологічні переломи; деформація суглобів;
• хронічний остеомієліт з формуванням секвестрів та норицевих ходів;
• порушення репродуктивної функції;
• епідидиміт з ризиком безпліддя;
• хронічна ниркова недостатність;
• приєднання вторинної бактеріальної інфекції;
• формування келоїдних рубців та значних косметичних вад на відкритих ділянках тіла;
• ускладнення антифунгальної терапії:
  • гострий тубулярний некроз;
  • електролітні порушення (гіпокаліємія, гіпомагніємія);
  • анемія;
  • порушення серцевого ритму (подовження інтервалу Q–T);
  • токсичний гепатит.

Профілактика

Основні заходи первинної профілактики бластомікозу:

• обмеження перебування в районах з високим ризиком зараження;
• у разі неможливості уникнути перебування в ендемічних зонах рекомендується використання засобів індивідуального захисту органів дихання (респіратори N95 або вищого класу захисту);
• регулярні медичні огляди осіб із високої групи ризику (працівники, зайняті розкопками, лісозаготівлею, археологічними дослідженнями в ендемічних районах) із рентгенологічним дослідженням органів грудної клітки.

Вторинна профілактика спрямована на раннє виявлення захворювання в осіб із груп ризику за допомогою регулярних медичних оглядів, серологічного моніторингу. Пацієнтам з імунодефіцитними станами, які проживають або відвідують ендемічні регіони, рекомендують профілактичне призначення антимікотичних препаратів.

Прогноз

Гостра легенева форма бластомікозу у імунокомпетентних пацієнтів має найбільш сприятливий прогноз із можливістю спонтанного одужання у 50–60% випадків. При проведенні специфічної терапії клінічне одужання настає у 95–98% випадків, повне рентгенологічне розрішення може тривати 6–24 міс.

Хронічна легенева форма характеризується менш сприятливим прогнозом внаслідок схильності до прогресування та розвитку деструктивних змін у легенях. При адекватній терапії клінічне одужання досягається у 85–90% випадків, проте залишкові фіброзні зміни можуть відмічати тривалий час і викликати функціональні порушення.

Дисеміновані форми бластомікозу мають сумнівний прогноз, особливо у разі ураження ЦНС. Летальність при менінгеальних формах без лікування досягає 95%, при адекватній терапії знижується до 15–25%.

Чинники, які негативно впливають на прогноз:

• літній вік;
• наявність супутніх захворювань (цукровий діабет, хронічні захворювання легень);
• імунодефіцитні стани;
• затримка в діагностиці та на початку лікування;
• резистентність до антимікотичних препаратів.

Довгостроковий прогноз:

• висока ймовірність розвитку залишкових явищ у вигляді фіброзних змін у легенях, деформації суглобів, косметичних вад при ураженнях шкіри;
• рецидиви захворювання можливі за недостатньої тривалості терапії.