Аденокарцинома легень

Визначення

Аденокарцинома легень (АЛ) — це найпоширеніший тип недрібноклітинного раку легень (НДКРЛ), який становить близько 40% усіх випадків онкопатології цього органа.

Хоча АЛ традиційно асоціюється з курінням, особливо в анамнезі, вона також є найчастішим типом пухлини легень у пацієнтів, які ніколи не курили. Серед усіх підтипів новоутворень легень саме АЛ найчастіше діагностують у жінок та молодих пацієнтів, особливо серед некурців.

Незважаючи на фіксоване зниження загальної захворюваності та летального наслідку від раку легень останніми роками, АЛ залишається провідною причиною смертності від онкологічних захворювань у США.

Незважаючи на зниження показників захворюваності та летальності з 1980-х років, у 2015 р. в США зареєстровано 221 200 нових випадків пухлин легень та бронхів, а кількість летальних випадків перевищила 158 тис. Так, рак легень посідає 1-ше місце серед усіх онкологічних причин летального наслідку.

Середній вік діагностування АЛ становить близько 71 року, при цьому захворювання дуже рідко виявляють в осіб віком молодше 20 років (Myers D.J. et al., 2023).

Причини АЛ

Легені є високоспеціалізованим органом, основна функція яких — забезпечення ефективного газообміну між навколишнім середовищем та кровотоком. У нормальних умовах легенева тканина перебуває у стані відносного спокою, при цьому повний цикл оновлення клітинного складу може тривати до 7 років. Однак, незважаючи на низький базовий рівень проліферації, легені мають значний регенеративний потенціал у відповідь на шкідливі впливи.

Оскільки епітелій легень регулярно контактує з агресивними зовнішніми агентами, включно з патогенами, компонентами тютюнового диму, забруднювачами повітря та дрібними частинками, — в органі активуються репаративні механізми, що забезпечують відновлення гомеостазу. Ці процеси залежать від наявності стовбурових і прогеніторних клітин, що мають мультипотентність і здатні диференціюватися в різні типи епітеліальних клітин залежно від локалізації та ступеня тяжкості пошкодження.

Регенеративні шляхи, що беруть участь у відновленні легеневої тканини, багато в чому перетинаються з механізмами, які активуються при канцерогенезі, зокрема проліферацією, ангіогенезом та ремоделюванням матриксу. Отже, детальне розуміння процесів відновлення легеневої архітектури може пролити світло на патогенез новоутворень легень (Seguin L. et al., 2022).

АЛ розвивається зі слизових (муцинпродукувальних) залоз бронхіального епітелію і, як правило, локалізується в периферичних відділах легень. Переважно пухлину діагностують у зонах хронічного запалення, фіброзу або рубцевих змін. Це відрізняє її від інших підтипів НДКРЛ, таких як плоскоклітинна карцинома, яка частіше виникає в центральних бронхах.

Ключовим чинником ризику розвитку АЛ, як і інших форм раку легень, залишається куріння. Сигаретний дим містить понад 7000 хімічних речовин, включно з канцерогенами та частинками, що викликають хронічне подразнення дихальних шляхів, яке викликає формування пухлинного мікросередовища.

Первинною відповіддю на інгаляційні подразники є приплив нейтрофілів та макрофагів, що ініціює локальний запальний процес. Ці клітини виділяють широкий спектр прозапальних цитокінів, включно з фактором некрозу пухлини-альфа (Tumor necrosis factor-alfa — TNF-α), інтерлейкінами (IL)-6, -8 та -1β. Ці медіатори активують ключові сигнальні каскади, зокрема шлях NF-κB, а також сигнальні осі, пов’язані з мутаціями RAS і ERK. Унаслідок відбувається:

• підвищення клітинної проліферації;
• зниження апоптозу;
• активація ангіогенезу;
• підвищення геномної нестабільності;
• секреція імуносупресивних факторів, що зумовлюють злоякісну трансформацію епітеліальних клітин легень.

Відмінності запальної відповіді у курців та некурців

Цікаво, що запальний профіль пухлин у курців та некурців відрізняється. Встановлено, що в новоутвореннях осіб, що палять, фіксується більш виражена інфільтрація гладких клітин і CD4+ T-лімфоцитів порівняно з пацієнтами, які не палять. Ці відмінності можуть бути пов’язані як з типом імунної відповіді, так і характером пухлинних мутацій.

Крім ролі в підтримці пухлинного росту, хронічне запалення може виступати як ініціатор або промотор канцерогенезу. Активовані нейтрофіли здатні підвищувати геномну нестабільність, індуковану канцерогенами тютюнового диму, що робить запалення невід’ємною ланкою в патогенезі АЛ (Spella M. et al., 2021).

Додаткові, менш поширені фактори ризику включають:

• професійні шкідливості — вплив азбесту, діоксиду кремнію, радонового газу, важких металів (наприклад хрому, нікелю, кадмію), вихлопних газів дизельних двигунів;
• генетична схильність — наявність сімейного анамнезу раку легень може вказувати на успадковані мутації в онкогенах чи генах репарації ДНК. Мутації в tumor suppressor gene p53 діагностують у близько 52% випадків НДКРЛ, включно з АЛ, і відіграють ключову роль у порушенні контролю клітинного циклу і апоптозу (Myers D.J. et al., 2023).

У класичній онкологічній парадигмі розвиток онкопатології зумовлений генетичними та епігенетичними абераціями, що супроводжуються складною взаємодією біологічних процесів. Ключовими подіями є активувальні мутації у протоонкогенах та/або інактивація пухлинних супресорних генів, що призводить до неконтрольованої проліферації та порушення регуляції клітинного циклу.

Завдяки досягненням молекулярної біології та секвенування нового покоління (Next-Generation Sequencing — NGS), молекулярна характеристика пухлини стає наріжним каменем персоналізованого підходу до терапії. Ідентифікація ключових мутацій у пацієнтів з АЛ відкрила можливості для таргетного лікування з використанням інгібіторів тирозинкіназ та інших маломолекулярних препаратів (табл. 1) (Spella M. et al., 2021).

АЛ розподіляється на 4 основні форми:

• аденокарцинома in situ — неоплазія без інвазії, обмежена альвеолярними структурами (lepidic pattern). Характеризується сприятливим прогнозом при своєчасній резекції;
• мінімально інвазивна аденокарцинома — пухлина ≤3 см з інвазивним компонентом ≤5 мм. Також асоціюється зі сприятливим результатом при хірургічному лікуванні;
• інвазивна аденокарцинома — характеризується інфільтрацією строми, кровоносних судин чи плеври;
• рідкісні варіанти аденокарциноми — включають муцинозну, колоїдну, фетальну та ентеричну форми.

Шляхи локального та системного поширення АЛ:

• місцева інвазія — пухлина може поширюватися на вісцеральну плевру, перикард, діафрагму, бронхи. У випадках поширеного процесу пухлина може охоплювати середостіння, великі судини, трахею, стравохід, хребет або сусідню частку легені;
• метастазування в лімфатичні вузли (ЛВ) — починається з перибронхіальних ЛВ, далі поширюється на середостіння, біфуркаційні та контралатеральні ЛВ;
• віддалені метастази можуть уражати контралатеральну легеню, викликати злоякісні випоти (плевральний, перикардіальний) і залучати головний мозок, кістки, печінку, надниркові залози та інші органи (Myers D.J. et al., 2023).

Симптоми АЛ

Клінічні прояви АЛ багато в чому залежать від стадії захворювання та локалізації пухлини. На ранніх стадіях хвороба часто протікає безсимптомно. Пухлинні вузлики, як правило, діагностують випадково при рентгенологічному або КТ-обстеженні, яке проводиться з приводу інших патологічних станів.

Симптоми, що розвиваються на пізніх стадіях, є неспецифічними і включають:

• стійкий або прогресуючий кашель;
• кровохаркання;
• задишку;
• ненавмисне зменшення маси тіла;
• загальну слабкість.

За наявності плеврального випоту може фіксуватися задишка, зменшення дихальних шумів при аускультації та притуплення перкуторного звуку.

У більшості пацієнтів з АЛ в анамнезі відзначається активне куріння, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), сімейний анамнез злоякісних новоутворень легень.

У міру прогресування пухлина може поширюватися на сусідні анатомічні структури, викликаючи:

• синдром верхньої порожнистої вени — набряк обличчя та шиї, набухання яремних вен, диспное;
• парез діафрагмального нерва — підвищення купола діафрагми на рентгенограмі, задишка;
• синдром Горнера (при ураженні симпатичного ланцюжка) — міоз, птоз, енофтальм;
• здавлення плечового сплетення — біль у плечі, парестезії, м’язова слабкість;
• перикардіальний випіт — кардіомегалія, зниження серцевих тонів, ознаки тампонади серця.

Паранеопластичні синдроми при АЛ:

• синдром неадекватної секреції адренокортикотропного гормону (АКТГ);
• гіперкальціємія;
• гіпертрофічна остеоартропатія (періостоз, болісні відчуття в кістках, потовщення пальців);
• синдром Ламберта — Ітона (аутоімунна міастенія, що уражує пресинаптичні кальцієві канали);
• синдром Кушинга (ектопічна продукція АКТГ) (Myers D.J. et al., 2023).

Діагностика АЛ

Згідно з рекомендаціями Робочої групи профілактичних служб США (US Preventative Services Task Forc — USPSTF), пацієнтам із групи високого ризику, зокрема активним та колишнім запеклим курцям, рекомендовано скринінг низькодозної комп’ютерної томографії (КТ).

Алгоритм діагностики при виявленні збільшеного ЛВ у ділянці легень:

• оцінка візуалізаційних характеристик ЛВ (розміру, щільності, крайових особливостей);
• за підозри на злоякісну природу — рекомендована позитронно-емісійна томографія з КТ (ПЕТ-КТ) для оцінки метаболічної активності та біопсія ЛВ (через бронхоскопію, трансторакальну голку або хірургічне видалення).

Згідно з рекомендаціями Національної мережі багатопрофільних онкологічних установ США (National Comprehensive Cancer Network — NCCN), подальші дослідження включають:

• КТ грудної клітки та черевної порожнини з контрастуванням, включно з наднирковими залозами;
• бронхоскопію (особливо за підозри на центральний компонент пухлини);
• оцінку ЛВ середостіння (за допомогою ендобронхіального ультразвукового дослідження (УЗД), медіастиноскопії або відеоторакоскопії);
• загальний та біохімічний аналіз крові.

Додаткові методи діагностики при АЛ:

• магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного мозку — показана пацієнтам з ІІ, ІІІ або ІV стадією захворювання для виключення внутрішньочерепних метастазів;
• сцинтиграфія кісток — у разі підозрі на метастази в кісткову тканину (біль у кістках, підвищений рівень лужної фосфатази);
• ПЕТ-КТ — для оцінки рецидиву або прихованих метастазів при плануванні лікування.

Інвазивні методи діагностики АЛ:

• цитологічне дослідження мокротиння — як правило, малоінформативне при аденокарциномах, оскільки вони часто локалізуються периферично;
• торакоцентез (плевроцентез) — за наявності плеврального випоту, з діагностичною та/або лікувальною метою;
• медіастиноскопія або відеоасистована торакоскопія — при діагностиці збільшених середостінних ЛВ на КТ, для підтвердження стадії патології.

Диференційну діагностику АЛ слід проводити з доброякісними новоутвореннями легень, гранульомами, гамартомою, метастатичним ураженням та пневмонією.

Перед плануванням хірургічного втручання при АЛ необхідна обов’язкова оцінка функції легень, включно зі спірометрією, дифузійною здатністю легень, розрахунком прогнозованої післяопераційної функції легень, що дозволяє визначити можливість резекції.

На підставі зібраних даних формується клінічна стадія захворювання (за системою TNM (T — tumor, «пухлина»; N — nodus, «вузол»; M — metastasis, «метастази»), що дозволяє визначити оптимальну тактику лікування — хірургічне втручання, хіміє- або променеву, таргетну терапію або комбіновані підходи (Myers D.J. et al., 2023).

Стадії АЛ

Стадії АЛ визначаються за міжнародною системою TNM, яка враховує розмір та поширення пухлини (T), ураження ЛВ (N) та наявність віддалених метастазів (M). АЛ, як підтип НДКРЛ, класифікується за системою TNM 8-ї редакції (на 2025 р. — це стандарт) (табл. 2) (Myers D.J. et al., 2023).

Лікування АЛ

На I, II та IIIA стадіях — захворювання вважається локалізованим або з обмеженим залученням регіонарних ЛВ. Первинний метод лікування — хірургічна резекція пухлини із системною біопсією ЛВ середостіння для уточнення стадії.

При непоширених та операбельних формах показана лобектомія або пневмонектомія залежно від локалізації та обсягу ураження. У пацієнтів, які не підходять для хірургічного втручання (за функціональними або медичними показниками), проводиться радикальна променева терапія.

У разі ураження ЛВ або при високому ризику рецидиву може бути показана ад’ювантна хімієтерапія. Деякі хворі зі стадією IIIA та місцево-поширеними пухлинами отримують неоад’ювантну хіміє- або хімієпроменеву терапію з подальшим хірургічним лікуванням.

На IIIB і IV стадіях характерне нерезектабельне ураження, яке включає:

• метастази в контралатеральні або субкаринальні ЛВ;
• ураження середостінних ЛВ;
• віддалені метастази (найчастіше в головний мозок, печінку, кістки, надниркові залози, плевру).

Стратегія лікування АЛ на IIIB та IV стадіях:

• основним методом лікування на стадії IIIB є хімієпроменева терапія;
• при IV стадії показана системна терапія (включно з таргетною та імунотерапією);
• у паліативних цілях можуть призначати симптоматичну променеву терапію, спрямовану на контроль болю, кровохаркання, здавлення структур.

Молекулярно-генетичне профілювання АЛ

Для визначення найкращої стратегії системного лікування АЛ проводять пошук молекулярних мішеней:

• EGFR-мутовані пухлини — призначають інгібітори тирозинкінази (ерлотиніб, осимертиніб);
• ALK-позитивні пухлини — призначають інгібітори ALK (кризотиніб, алектиніб);
• при негативному статусі рецептора епідермального фактора росту / кінази анапластичної лімфоми (Epidermal Growth Factor Receptor / Anaplastic Lymphoma Kinase — EGFR / ALK) та відсутності інших таргетних мутацій — призначають платиновий дуплет (цисплатин + пеметрексед / паклітаксел). Деяким пацієнтам можуть додатково призначити бевацизумаб.

Після завершення лікування рекомендується:

• КТ грудної клітки кожні 6–12 міс протягом перших 2 років;
• надалі — щорічна низькодозна КТ;
• при залишковій пухлині або високому ризику рецидиву АЛ КТ проводять частіше;
• у разі локорегіонального рецидиву можуть розглядатися повторна резекція, променева, хіміє-, фотодинамічна терапія — залежно від локалізації рецидиву та симптоматики (Myers D.J. et al., 2023).

У пацієнтів з активувальними мутаціями в гені EGFR стандартом лікування є застосування низькомолекулярних інгібіторів тирозинкінази EGFR (EGFR-TKI), таких як гефитиніб, ерлотиніб, афатиніб та осимертиніб, що зумовлюють високий рівень відповіді та тривалий період виживання. Подібним чином у пацієнтів з перебудовами ALK відзначаються значні клінічні ефекти при застосуванні інгібітора тирозинкінази анапластичної лімфоми (кіназа-тирозинкіназа) — кризотиніб, церитиніб, алектиніб.

Проте у 4–10% пацієнтів з АЛ характерною є відсутність відповіді на терапію вже на початковому етапі лікування — так звана первинна резистентність. Основні механізми включають:

• наявність несенсибілізуючих мутацій — EGFR-T790M (у 10–65% випадків);
• коактивація альтернативних онкогенів — мутації BCL2L11;
• активація сигнального шляху NF-B.

Ці дані наголошують на важливості молекулярного профілювання пухлини та потенційної доцільності комбінованої терапії, спрямованої на кілька мішеней одночасно.

Навіть при початковій належній відповіді на лікування у більшості пацієнтів протягом часу розвивається вторинна резистентність, що призводить до прогресування захворювання. Найбільш частими механізмами є:

• вторинні мутації в генах-мішенях, які перешкоджають зв’язуванню препарату;
• геномна ампліфікація EGFR або ALK, або ізольовано, або поєднано з мутаціями;
• активація обхідних сигнальних шляхів, таких як PI3K / AKT, RAF / MEK / ERK;
• фенотипова трансформація в дрібноклітинний рак легень, що супроводжується збереженням мутацій EGFR або ALK;
• наявність клітинної субпопуляції з лікарською толерантністю, здатної зберігатися у стані спокою під тиском терапії та ставати джерелом стійких до лікування клонів. Епігенетичні зміни передбачаються як один із ключових факторів цієї толерантності (Spella M. et al., 2021).

Профілактика АЛ

Профілактика АЛ, як і інших форм НДКРЛ, включає багаторівневий підхід, спрямований на усунення факторів ризику та раннє виявлення захворювання.

Первинна профілактика АЛ (запобігання розвитку хвороби):

• відмова від куріння;
• уникнення пасивного куріння;
• контроль професійних ризиків — уникнення / контроль впливу канцерогенів (азбесту, радону, діоксиду кремнію, вихлопів дизеля, важких металів), використання засобів індивідуального захисту (масок, вентиляції);
• перевірка на наявність радону в житлових приміщеннях;
• здоровий спосіб життя — дієта, збагачена овочами та фруктами, регулярна фізична активність, контроль маси тіла — можуть зменшувати вираженість запалення та онкогенну дію;
• вакцинація (допоміжний захід) — прямої вакцини від онкопатології легень немає, але вакцинація проти грипу, пневмокока та COVID-19 сприяє зниженню ризику ускладнень при новоутворенні легень, особливо у курців.

Вторинна профілактика АЛ (раннє виявлення):

• низькодозна КТ — рекомендована групам високого ризику у віковому діапазоні 50–80 років, курцям з ≥20 пачко-років, особам, які продовжують курити або покинули <15 років тому;
• регулярне медичне спостереження, особливо за наявності факторів ризику — ХОЗЛ, професійних шкідливостей, сімейного анамнезу;
• генетичне консультування та молекулярний скринінг — поки що не входить у рутинну практику, але за наявності сімейних випадків або у молодих пацієнтів — може бути корисним.

Третинна профілактика АЛ (запобігання рецидивам):

• диспансерне спостереження — КТ грудної клітини кожні 6–12 міс після лікування (перші 2 роки), потім щорічно;
• молекулярний моніторинг — для пацієнтів з мутаціями EGFR, ALK рекомендований контроль можливого рецидиву та розвитку резистентності;
• реабілітація та здоровий спосіб життя — відмова від куріння, відновлення функції дихання, фізична активність.

Прогноз АЛ

Незважаючи на досягнення в діагностиці та лікуванні, 5-річна виживаність при раку легень, включно з АЛ, залишається низькою — <12–15%. Це наголошує на необхідності ранньої діагностики, а також розробки більш ефективних терапевтичних підходів та стратегій профілактики (Myers D.J. et al., 2023).