Лоаоз

Лоаоз — это тропический гельминтоз, возбудителем которого является круглый червь Loa loa. Заболевание относится к группе подкожных филяриатозов (основная локализация паразита — подкожная клетчатка человека, реже — субконъюнктивальные ткани глаза). Из особенностей инфекции можно выделить:

• возбудитель способен сохраняться в организме годами;
• мигрируя под кожей, червь вызывает временные болезненный отек (калабарские отеки);
• взрослую нематоду можно увидеть в глазу, когда она перемещается под конъюнктивой;
• при лечении противопаразитарными препаратами у пациентов с высокой концентрацией личинок в крови существует риск серьезных осложнений.

Исторические данные

Впервые паразита описал французский хирург Шарль Монгин (Charles‑Louis Mongin) в 1770 г. У пациентки с острова Сан-Доминго (современная Гаити) он выявил тонкого червя, который перемещался под конъюнктивой глаза. В последующие годы аналогичные случаи были описаны врачами и миссионерами, работавшими в Западной и Центральной Африке.

В 1890 г. британский офтальмолог Стивен Маккензи (Stephen Mackenzie) выявил микрофилярии паразита в крови больных и подробно описал офтальмологические проявления инвазии. Приблизительно в этот же период были установлены характерные для лоаоза мигрирующие отеки кожи — «калабарские опухоли», впервые отмеченные в 1895 г. у пациентов в г. Калабар (Нигерия).

В 1912 г. британский паразитолог Роберт Лейпер (Robert Thomson Leiper) доказал, что переносчиками паразита являются кровососущие слепни рода Chrysops. Он экспериментально установил, что микрофилярии развиваются в организме насекомого и передаются человеку во время укуса.

Во второй половине XX в., в исследованиях, проведенных в странах Центральной Африки, зафиксировано, что взрослые черви могут длительно существовать в подкожной клетчатке человека — иногда до 10–15 лет — периодически мигрируя через мягкие ткани и конъюнктиву глаза.

Эпидемиология

Эндемичные регионы лоаоза — зоны влажных тропических лесов Центральной и Западной Африки. В некоторых населенных пунктах, расположенных в лесных районах Камеруна и Демократической Республики Конго, признаки контакта с паразитом выявляют у 40–50 % жителей, однако если рассматривать население региона в целом, доля инфицированных обычно значительно ниже.

По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Центра по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention — CDC):

• распространенность — лоаоз выявлен у около 10–13 млн человек. Основные очаги заражения сосредоточены в лесных массивах Западной и Центральной Африки (преимущественно в Камеруне, Габоне, Республике Конго и Демократической Республике Конго).
• эпидемические риски — более 29 млн человек проживают в эндемичных районах, где сохраняется высокая вероятность инвазии. Риск заражения наиболее актуален для сельских жителей и рабочих лесной промышленности в так называемом «поясе лоаоза».

Из других эпидемиологических особенностей можно выделить:

• тяжесть инвазии повышается в возрастной группе 15–45 лет;
• риск заражения у мужчин обычно выше, чем у женщин. Это связано с тем, что они чаще выполняют работы на открытом воздухе — занимаются сельским хозяйством, охотой или рыболовством. Во время такой деятельности повышается вероятность укусов слепней рода Chrysops, которые переносят паразита Loa loa;
• у лиц, прибывших в Африку из неэндемичных регионов (туристы, волонтеры, военнослужащие, сотрудники гуманитарных организаций), симптомная инфекция развивается значительно чаще, чем у местных жителей, иммунологически адаптированных к паразиту.

Этиология

Возбудитель лоаоза — круглый червь (нематода) Loa loa, способный длительно жить в тканях человека и передаваться через укусы кровососущих насекомых.

Морфологические особенности паразита:

• взрослые особи раздельнополые с заметными различиями в размерах:
  • самки достигают около 50–70 мм в длину и около 0,5 мм в диаметре;
  • самцы меньше — около 30–34 мм в длину;
• тело покрыто плотной наружной оболочкой — кутикулой, на которой хорошо выражена поперечная исчерченность. Передний (головной) конец имеет небольшие кутикулярные утолщения или бляшки (характерный признак, который помогает отличать Loa loa от других тканевых нематод при паразитологическом исследовании);
• взрослые черви обитают преимущественно в подкожной клетчатке человека и способны медленно мигрировать в тканях, иногда проходя под конъюнктивой глаза;
• самки возбудителя лоаоза выделяют в кровь личинок — микрофилярий, которые циркулируют в периферической крови преимущественно в дневное время, что совпадает с периодом активности переносчиков;
• в жизненном цикле паразита не принимают участие эндосимбиотические бактерии Wolbachia, поэтому применение антибиотиков (например доксициклина) при лоаозе неэффективно.

Заражение лоаозом происходит через укусы кровососущих слепней рода Chrysops — крупных насекомых с выраженной дневной активностью. Они обитают главным образом во влажных тропических лесах и прибрежных зарослях Центральной и Западной Африки, что во многом определяет географическое распространение инфекции.

Помимо человека, Loa loa может паразитировать у некоторых приматов (мандрилов, павианов, горилл).

Патогенез

В процессе развития Loa loa последовательно сменяет 2 хозяев — человека и слепня рода Chrysops. После укуса инфицированным слепнем личинки стадии L3 проникают из хоботка насекомого в дерму и подкожную клетчатку человека через раневой канал. Они линяют до стадии L4 и затем до имаго. Оплодотворенные самки воспроизводят микрофилярии — живых личинок длиной 250–300 мкм. В дневные часы (10:00–16:00) микрофилярии концентрируются в периферических сосудах, соответствуя пику активности переносчиков, ночью депонируются преимущественно в капиллярах легких. Механизм опосредован циркадными ритмами хозяина и изменениями парциального давления кислорода. При кровососании слепень заглатывает микрофилярии, которые в его грудных мышцах в течение 7–12 дней созревают до инвазионной стадии L3. Завершив развитие, личинки мигрируют в хоботок насекомого, после чего переносчик становится способен передать инфекцию следующему хозяину.

Длительное наличие взрослых червей в тканях, постоянная антигенная стимуляция со стороны циркулирующих микрофилярий и способность паразита модулировать иммунный ответ формируют сложный каскад патогенетических реакций, реализующийся принципиально по-разному в зависимости от иммунологического статуса хозяина (таблица).

Классификация

В клинической практике используют несколько классификационных критериев гельминтоза:

• уровень микрофиляремии:
  • низкий — <2000 мкф/мл;
  • умеренный — 2000–8000 мкф/мл;
  • высокий — 8000–10 000 мкф/мл;
  • очень высокий (гипермикрофиляремия) — >30 000 мкф/мл;
• клинический статус:
  • бессимптомная инфекция — носительство без клинических проявлений, характерное для значительной доли резидентов эндемичных районов;
  • типичное течение без осложнений;
  • инфекция с органными осложнениями (неврологическими, почечными, кардиальными);
  • отдельно рассматривают хроническую форму лоаоза, при которой паразит персистирует в организме хозяина более 10–15 лет, с постепенным формированием клинической картины;
• тип хозяина:
  • инфекция у жителей эндемичных регионов (с иммунологической адаптацией);
  • инфекция у лиц, прибывших из неэндемичных регионов (без иммунологической адаптации).

Клинические проявления

Инкубационный период лоаоза составляет в среднем 6–12 мес, в отдельных наблюдениях — до 4 лет. Для клинической картины лоаоза характерен значительный полиморфизм. Наибольшее влияние на выраженность симптоматики оказывают:

• иммунный статус хозяина;
• степень тяжести инвазии.

Течение лоаоза у большинства пациентов хроническое, волнообразное, с периодами обострений и ремиссий, без специфической терапии заболевание нередко продолжается десятки лет.

Отеки

Наиболее характерное проявление лоаоза — мигрирующие подкожные отеки (калабарская опухоль). Они возникают внезапно, достигают 5–20 см в диаметре и сопровождаются выраженным зудом, жжением и локальной гипертермией. Типичная локализация — запястья, предплечья, лодыжки и периорбитальная область. Отеки самостоятельно регрессируют через 1–3 дня без остаточных явлений, однако склонны к рецидивированию с нарастающей частотой. Морфологической основой отеков является очаговый ангиоотек, опосредованный IgE-зависимой дегрануляцией тучных клеток в ответ на секреторные антигены мигрирующего червя.

Основные жалобы пациентов с лоаозом в период появления отеков:

• боль и распирание в пораженной области;
• дискомфорт при движении;
• нарушение сна;
• предшествующее ощущение «ползания» или движения в коже за несколько часов до развития отека (соответствует миграции взрослого червя).

В периоды, когда отеки отсутствуют, самочувствие пациентов нормальное, поэтому многие из них не сразу обращаются за медицинской помощью.

Глазные проявления

Миграция паразитов через субконъюнктивальное пространство — патогномоничный признак лоаоза. Он проявляется резким жжением, чувством инородного тела и выраженным дискомфортом в области глазного яблока.

При объективном осмотре под конъюнктивой четко визуализируется нитевидная подвижная нематода. Высокая специфичность этого признака позволяет верифицировать диагноз на основании физикального обследования еще до получения результатов лабораторных тестов. В отличие от онхоцеркоза, при котором поражение глаз сопровождается потерей зрения, лоаоз обычно не вызывает стойкого повреждения зрительного нерва или сред глаза. После завершения транзита червь мигрирует в ретробульбарную клетчатку или мягкие ткани орбиты, не оставляя органических дефектов.

Несмотря на благоприятный прогноз для зрения, рецидивирующая миграция паразита сопровождается:

• реактивным конъюнктивитом;
• транзиторным блефароспазмом;
• выраженным периорбитальным отеком, обусловленным локальным иммунным ответом на антигены гельминта.

Системные и конституциональные симптомы лоаоза

Причина острой манифестации лоаоза у лиц без предшествующей иммунологической экспозиции к паразиту (туристов, военнослужащих, волонтеров) — выраженный иммунный ответ на личиночные антигены. У пациента диагностируют приступ лихорадки с повышением температуры тела до 38,5–39°C. Он сопровождается:

• генерализованной крапивницей;
• полиартралгиями;
• миалгиями;
• выраженной слабостью.

Лабораторные находки:

• повышение уровня эозинофилов периферической крови (20–50% от общего числа лейкоцитов);
• повышение уровня IgE (нередко в 10–50 раз выше нормы).

Практикующий врач должен учитывать, что сочетание эозинофилии, гипергаммаглобулинемии и эпизодических отеков у пациента с анамнезом пребывания в Центральной Африке предполагает обязательное исключение лоаоза.

Редкие и атипичные формы манифестации

При массивной паразитарной нагрузке и гиперреактивном иммунном ответе инфекция может протекать с поражением внутренних органов и систем. Характерно, что симптомы обычно регрессируют на фоне адекватной антигельминтной терапии, что подтверждает их прямую связь с инвазией:

• серозные оболочки и суставы:
  • поражение плевры и перикарда проявляется экссудативными серозитами;
  • описаны случаи реактивного артрита с выпотом в полость крупных суставов (преимущественно нижних конечностей);
• неврологические симптомы — транзиторные периферические мононевриты возникают вследствие прямой механической компрессии нервных стволов мигрирующими паразитами;
• офтальмологические риски — возможна обструкция мелких капилляров сетчатки личинками возбудителя лоаоза, что вызывает ретинальные геморрагии и тромбозы (состояния, угрожающие необратимыми последствиями для органа зрения);
• лоа-ассоциированная энцефалопатия — наиболее тяжелый вариант течения гельминтоза, симптомами которого являются:
  • головная боль;
  • нарушение сознания;
  • судорожный синдром.

Особенности течения у различных групп пациентов

У детей заболевание часто протекает скрыто вследствие длительного инкубационного периода, типичные проявления (отеки, миграция червя) регистрируют преимущественно в старшем подростковом возрасте.

Беременные представляют особую группу риска. Хотя трансплацентарную передачу микрофилярий фиксируют редко, инвазия предполагает осторожный подход к терапии.

У пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), возможно сочетание экстремально высокой паразитемии и скудной симптоматики, что затрудняет диагностику и резко повышает риск развития энцефалопатии при назначении антипаразитарных препаратов.

Для лиц пожилого возраста со многолетним стажем инвазии характерно преобладание органных поражений, обусловленных хронической эозинофилией:

• развитие эндомиокардиального фиброза и эозинофильной пневмонии;
• повреждение почек вследствие длительного отложения иммунных комплексов;
• риск внезапной декомпенсации функций органов вследствие срыва механизмов толерантности.

Диагностика

Диагностика лоаоза основана на совокупности анамнестических данных, характерной симптоматики и лабораторного подтверждения:

• анамнез — пребывание в эндемичной зоне (Камеруне, Нигерии, Габоне, Экваториальной Гвинее и др.);
• характерные клинические проявления лоаоза:
  • визуально наблюдаемое субконъюнктивальное или подкожное перемещение взрослого гельминта длиной 3–7 см;
  • преходящие болезненные отеки в области запястий, предплечий и голеней — формируются эпизодически, держатся от нескольких часов до нескольких суток и самостоятельно регрессируют. Сопутствующий локальный дискомфорт, зуд и напряжение кожи над отеком могут имитировать тромбофлебит или рожистое воспаление, что требует настороженности;
• паразитологическое исследование — идентификация микрофилярий в периферической крови подтверждает диагноз. Микрофиляриемия имеет четкую дневную периодичность с пиком между 10:00 и 14:00. Для верификации используют метод «толстой капли» или концентрационные технологии (фильтрация через мембрану Nuclepore, метод Кнотта). Количественное определение плотности микрофилярий имеет решающее значение для выбора тактики лечения:
  • уровень ≥8000 мкф/мл ассоциирован с риском развития энцефалопатии на фоне приема диэтилкарбамазина;
  • уровень ≥30 000 мкф/мл указывает на высокий риск тяжелых побочных реакций при назначении ивермектина;
• серологическая диагностика — чувствительность тестов составляет 70–90%, однако специфичность может быть снижена вследствие перекрестных реакций с другими нематодами. Используют методы ELISA и иммуноблоттинг для выявления специфических антител (преимущественно IgG4). Серологические методы особенно ценны при амикрофиляремических формах (например у туристов): инкубационный период у них может длиться более года, личинки в крови еще не определяются, в то время как титр антител уже диагностически значим;
• полимеразная цепная реакция (ПЦР) в режиме реального времени с использованием праймеров к специфическим последовательностям ДНК Loa loa обеспечивает чувствительность до 98%. Метод рекомендован как подтверждающий при сомнительных результатах микроскопии, особенно при низкой паразитарной нагрузке;
• в анализах крови у неиммунных (приезжих) пациентов с лоаозом доминирует выраженная эозинофилия (500–≥3000 кл/мкл) и значительное повышение уровня общего IgE. У жителей эндемичных районов эозинофильный ответ часто умеренный или отсутствует вовсе вследствие сформированной иммунологической толерантности;
• ультразвуковое исследование (УЗИ) мягких тканей позволяет визуализировать движущегося гельминта в подкожной клетчатке или субконъюнктивальном пространстве;
• магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга показана при неврологической симптоматике для исключения энцефалопатии.

Дифференциальная диагностика

Учитывая клинические особенности лоаоза, необходимо исключить ряд болезней, вызванных другими нематодами, а также системную воспалительную и аллергическую патологию:

• антропонозные филяриатозы:
  • лимфатический филяриатоз — стойкая лимфедема и гидроцеле;
  • онхоцеркоз — интенсивный кожный зуд, плотные подкожные узлы и необратимое поражение роговицы;
  • дирофиляриоз — эпидемиологический анамнез (укусы комаров в умеренном климате) и отсутствие системной микрофиляремии позволяют исключить инвазию L. loa;
• ларвальные дерматозы (гнатостомоз и синдром Larva migrans cutanea) характеризуются мигрирующими подкожными инфильтратами. Тем не менее для них типичны иные географические регионы экспозиции (Юго-Восточная Азия, Латинская Америка) и специфические кожные маркеры в виде узких серпигинозных ходов в эпидермисе;
• неинфекционная патология:
  • ангионевротический отек (аллергический или наследственный);
  • системная красная волчанка;
  • идиопатический гиперэозинофильный синдром.

Ключевыми маркерами лоаоза являются эпидемиологические данные и выявление микрофилярий в периферической крови в дневные часы.

Лечение

Фармакотерапия

Препаратом первой линии для лечения лоаоза с уровнем микрофиляремии <8000 мкф/мл является диэтилкарбамазин. Его применяют по схеме:

• 1-й день — 50 мг однократно;
• 2-й день — 50 мг 3 раза;
• 3-й день — 100 мг 3 раза;
• с 4-го по 21-й день — 8–10 мг/кг/сут в 3 приема.

Также в схему лечения гельминтоза входят:

• альбендазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 21 дня. Механизм действия связан с ингибированием репродуктивной функции взрослых червей, что обеспечивает плавное снижение уровня личинок (на 60–80%) без риска массивного лизиса и неврологических осложнений (при значительной паразитарной нагрузке);
• ивермектин применяют преимущественно у пациентов с сопутствующим онхоцеркозом в дозе 150–200 мкг/кг массы тела однократно. При показателях >30 000 мкф/мл ивермектин абсолютно противопоказан вследствие высокого риска развития летальной комы на фоне микроциркуляторной обструкции сосудов головного мозга.

Адъювантная и хирургическая тактика

При субконъюнктивальной или поверхностной подкожной локализации взрослой особи Loa loa показано ее оперативное удаление. Процедуру проводят под местной анестезией (обычно 2% лидокаин). При глазной локализации червя необходимо предварительно иммобилизовать инстилляцией анестетика или физическим захватом, чтобы предотвратить миграцию в ретробульбарное пространство. После успешной экстракции обязательно проведение полного курса медикаментозной терапии (диэтилкарбамазин или альбендазол) для элиминации оставшихся особей и микрофилярий.

Системные кортикостероиды (преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут с последующим постепенным снижением дозы) являются обязательным компонентом терапии при следующих состояниях:

• выраженная реакция на гибель паразитов;
• значительные калабарские отеки — уменьшение выраженности локальной экссудации и болевого синдрома;
• циторедуктивный период — назначение стероидов параллельно с альбендазолом у пациентов с высокой паразитарной нагрузкой (>8000–30 000 мкф/мл) позволяет снизить риск нейротоксичности и сосудистых осложнений.

В исключительных случаях при экстремально высокой микрофиляремии (>50 000–100 000 мкф/мл) выполняют лечебный аферез. Этот метод позволяет механически снизить плотность личинок в кровяном русле перед началом специфической терапии, тем самым минимизируя риск терапия-индуцированной энцефалопатии.

Осложнения

Возможные группы осложнений при лоаозе:

• неврологические — поражение головного мозга преимущественно развивается на фоне проводимой антигельминтной терапии. Массовая гибель микрофилярий, вызванная приемом диэтилкарбамазина или ивермектина, становится причиной микроциркуляторной обструкции и системного воспалительного ответа. Острый приступ сопровождается нарушением сознания и судорогами. При высокой микрофиляремии летальность достигает 20–30%;
• кардиологические — длительная гиперэозинофилия провоцирует развитие эндомиокардиального фиброза и специфической кардиомиопатии. Поражение миокарда обусловлено прямой цитотоксичностью белков эозинофильных гранул и проявляется нарушениями ритма, болью в грудной клетке и прогрессирующей сердечной недостаточностью;
• нефрологические — вовлечение почек манифестирует в форме иммунокомплексного гломерулонефрита с протеинурией и гематурией, иногда прогрессируя до нефротического синдрома;
• офтальмологические — помимо классической субконъюнктивальной миграции, диагностируют редкие случаи увеита и ретинальных геморрагий, патогенетически связанных с окклюзией мелких сосудов сетчатки личинками.

Профилактика

Профилактика лоаоза неспецифическая, основные мероприятия:

• химиопрофилактика диэтилкарбамазином в дозе 300 мг еженедельно рекомендована лицам, длительно пребывающим в высокоэндемичных зонах;
• индивидуальная защита:
  • использование репеллентов на основе диэтилтолуамида (ДЭТА, DEET) с концентрацией не менее 30%;
  • ношение одежды с длинными рукавами и брюк в светлое время суток, когда активность слепней максимальная;
  • использование противомоскитных сеток с мелкой ячейкой;
• скрининг лиц, вернувшихся из эндемичных регионов, при наличии необъяснимой эозинофилии, преходящих кожных отеков или субконъюнктивального дискомфорта (в первую очередь серологическое и паразитологическое обследование).

Прогноз

Прогноз при своевременной диагностике лоаоза в целом благоприятный. У пациентов с умеренной микрофиляремией полный курс терапии диэтилкарбамазином обеспечивает эрадикацию паразитов и нормализацию эозинофильного профиля в течение 3–6 мес.

Факторы неблагоприятного прогноза:

• высокая паразитарная нагрузка — исходный уровень микрофиляремии >30 000 мкф/мл ассоциирован с риском тяжелых системных реакций;
• неврологические осложнения — терапия-индуцированная энцефалопатия может сопровождаться стойким когнитивным дефицитом и эпилептическими приступами;
• сопутствующие инвазии — онхоцеркоз существенно ограничивает возможности фармакотерапии;
• хронизация — способность паразита длительно сохранять жизнеспособность обусловливает риск рецидивов, что предполагает динамическое наблюдение (контроль микрофиляремии и эозинофилов) в течение 1-го года после проведенного лечения.

Летальность при неосложненных формах минимальна (1–2%), однако резко повышается при развитии неврологической симптоматики.