Фармакодинаміка.

Месалазин є активним компонентом сульфасалазину, який застосовують для лікування виразкового коліту і хвороби Крона.

Клінічні дослідження свідчать, що терапевтичні властивості месалазину при пероральному та ректальному застосуванні зумовлені його місцевою дією на запалені ділянки кишечнику, аніж системним ефектом. Наявна інформація вказує на те, що тяжкість запалення кишечнику у пацієнтів із виразковим колітом оборотно корелює з концентрацією месалазину у слизовій оболонці.

У пацієнтів із запальними захворюваннями кишечнику спостерігаються підвищена міграція лейкоцитів, аномальне продукування цитокінів, збільшення продукування метаболітів арахідонової кислоти (особливо лейкотрієнів В4), підвищення концентрації вільних радикалів у запалених тканинах кишечнику.

Механізм дії месалазину повністю не визначений, хоча можуть бути залучені такі механізми, як стимуляція γ-форми рецепторів, що активуються пероксисомними проліфераторами (PPAR-γ), та пригнічення ядерного фактора каппа-В (NF-κB) у слизовій оболонці кишечнику.

Фармакологічний ефект месалазину у дослідженнях in vitro та in vivo полягає у пригніченні хемотаксису лейкоцитів, зменшенні продукування цитокінів і лейкотрієнів і нейтралізації вільних радикалів. Хоча це остаточно не встановлено, у будь-якому разі перераховані вище процеси відіграють основну роль у клінічній ефективності месалазину.

Ризик розвитку колоректального раку дещо підвищений при виразковому коліті. Порівняльний аналіз 9 неекспериментальних досліджень (3 групових дослідження і 6 досліджень методом випадок-контроль) 334 випадків колоректального раку і 140 випадків дисплазії у 1932 пацієнтів з виразковим колітом продемонстрував, що у пацієнтів, які проходять лікування месалазином, ризик виникнення колоректального раку знизився на 50%, а також показав комбінований клінічний результат для колоректального раку і дисплазії. Зменшення ризику виникнення колоректального раку залежить від дозування, про що свідчить порівняльний аналіз досліджень щоденних записів дозувань, згідно з якими месалазин чинить хемопревентивну дію у дозі ≥ 1,2 г/добу. Крім того, хемопрофілактика пов’язана з пожиттєвою дозою месалазину. Було виявлено, що підтримувальне лікування месалазином зменшує ризик виникнення колоректального раку.

Дія месалазину, виявлена за допомогою експериментальних моделей і біопсії пацієнтів, підтверджує роль препарату у запобіганні колоректальному раку, спричиненому виразковим колітом, а також у зниженні кількості пов’язаних і не пов’язаних із запальним процесом сигнальних шляхів, задіяних у розвитку колоректального раку, спричиненого колітом. Однак дані метааналізу, який включав референтну та загальну популяції, надали неоднозначну клінічну інформацію щодо користі месалазину для зменшення ризику канцерогенезу, пов’язаного із виразковим колітом.

Фармакокінетика.

Терапевтична дія месалазину в основному визначається його місцевим контактом з ділянкою запалення слизової оболонки кишечнику.

Пентаса, таблетки пролонгованої дії, являє собою мікрогранули месалазину, вкриті етилцелюлозою. Після прийому та розчинення месалазин поступово вивільняється з кожної мікрогранули під час проходження таблетки через шлунково-кишковий тракт від дванадцятипалої до прямої кишки при будь-яких значеннях рН кишкового середовища. Через годину після перорального застосування препарату мікрогранули виявляються у дванадцятипалій кишці незалежно від вживання їжі. Середній час пасажу через кишечник у здорових добровольців становить 3–4 години.

Абсорбція. Від 30 до 50% перорально застосовуваного препарату у здорових добровольців всмоктується у тонкому кишечнику. Вже через 15 хвилин після прийому месалазин визначається у плазмі крові, а максимальна концентрація месалазину у плазмі крові досягається через 1–6 годин після застосування препарату. Концентрація месалазину у плазмі крові поступово знижується і вже через 12 годин після застосування не визначається. Крива концентрації ацетилмесалазину у плазмі має такий самий характер, але загалом для нього характерні більш високі концентрації і більш повільна елімінація.

Режими дозування месалазину 1 раз на добу (1 × 4 г/добу) та 2 рази на добу (2 × 2 г/добу) призводять до порівнянної системної експозиції (AUC) впродовж 24 годин та вказують на безперервне вивільнення месалазину з лікарської форми впродовж періоду лікування. При пероральному застосуванні рівноважний стан досягається через 5 днів.

Месалазин	Одноразова доза		Рівноважний стан
Месалазин	C_max (нг/мл)	AUC_0–24 (год·нг/мл)	C_max (нг/мл)	AUC_0–24 (год·нг/мл)
2 г 2 рази на добу	5103,51	36,456	6803,70	57,519
4 г 1 раз на добу	8561,36	35,657	9742,51	50,742

Молекулярна маса месалазину — 153,13 г/моль; ацетилмесалазину — 195,17 г/моль.

Проходження і вивільнення месалазину після перорального застосування не залежать від прийому їжі, тоді як системна експозиція може збільшуватися.

Розподіл. Зв’язування месалазину з білками плазми становить приблизно 50%, а ацетилмесалазину — приблизно 80%. Месалазин та ацетилмесалазин не проходять крізь гематоенцефалічний бар’єр.

Біотрансформація. Месалазин перетворюється на N-ацетилмесалазин (ацетилмесалазин) як пресистемно у слизовій оболонці кишечнику, так і системно у печінці в основному за допомогою N-ацетилтрансферази-1 (NAT-1). Незначне ацетилювання здійснюється за участі бактерій товстого кишечнику. Ацетилювання месалазину, імовірно, не пов’язане з фенотипом ацетилювання пацієнта. Метаболічне співвідношення у плазмі ацетилмесалазину до месалазину становить 3,5 та 1,3 відповідно після перорального прийому у дозі 500 мг 3 рази на добу і 2 г 3 рази на добу, що відображає дозозалежне ацетилювання, яке, у свою чергу, може бути зумовлено насиченням препаратом. Також вважається, що ацетилмесалазин є клінічно та токсикологічно неактивним.

Виведення. Час напіввиведення месалазину становить приблизно 40 хвилин, ацетил-месалазину — приблизно 70 хвилин. У зв’язку з поступовим вивільненням месалазину із препарату під час пасажу через шлунково-кишковий тракт період напіввиведення після перорального застосування не може бути визначений. Однак стан стійкої рівноваги досягається після прийому внутрішньо протягом 5 днів.

Месалазин та ацетилмесалазин виводяться із сечею і калом. У сечі присутній головним чином ацетилмесалазин.

У пацієнтів з порушеннями функції печінки та нирок унаслідок зменшення швидкості виведення та збільшення системної концентрації месалазину може підвищуватися ризик ураження нирок.

Особливі групи пацієнтів

Патофізіологічні зміни, такі як діарея та збільшення активності кишечнику, що спостерігаються при активному запальному захворюванні кишечнику, мають тільки незначний вплив на проникнення месалазину до слизової оболонки кишечнику після перорального застосування. У пацієнтів із прискореним кишковим транзитом спостерігалося підвищення на 20–25% екскреції добової дози з сечею. Подібним чином підвищувалася екскреція з калом.

Аналоги Пентаса