Рекомендації з фармакологічної підтримки ранньої моторної реабілітації після гострого ішемічного інсульту Європейської академії неврології і Європейської федерації нейрореабілітаційних товариств (5001601780)

Настанова

Активні речовини

За підтримки компанії «ЕВЕР Нейро Фарма»

Ettore Beghi¹, Heinrich Binder², Codruta Birle³, Natan Bornstein⁴, Karin Diserens⁵, Stanislav Groppa⁶, Volker Homberg⁷, Vitalie Lisnic⁸, Maura Pugliatti⁹, Gary Randall¹⁰, Leopold Saltuari¹¹, Stefan Strilciuc¹², Johannes Vester¹³, Dafin Muresanu^{3, 11}

Резюме. Актуальність і цілі. Рання фармакологічна підтримка нейрореабілітації після інсульту вивчалася в різних клінічних дослідженнях, які мали змішані результати й викликали багато питань у лікарів-практиків щодо покращення результатів у пацієнта. Метою цих рекомендацій, що ґрунтуються на доказах, є підтримка прийняття клінічних рішень медичними працівниками, які беруть участь у заходах з відновлення пацієнтів після інсульту. Методи. Ці рекомендації розроблені з використанням градації оцінки, розробки й оцінювання рекомендацій (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE). Проведений пошук у PubMed, Cochrane Library та Embase (з моменту створення кожної з цих баз даних до червня 2018 р. включно) щодо наявності досліджень фармакологічних втручань для реабілітації після інсульту, розпочатих у перші 7 днів (включно) після інсульту, які проводилися разом із нейрореабілітацією. Проведений аналіз чутливості визначених втручань з метою врахування результатів останніх досліджень (з кінця пошуку до лютого 2020 р.). Результати. Після скринінгу 17 969 унікальних записів у базі даних (з 57 001 оригінального результату запиту) проведено їх метааналіз. Церебролізин (30 мл/добу внутрішньовенно мінімум 10 днів) і циталопрам (20 мг/добу перорально) рекомендуються для клінічного застосування під час ранньої нейрореабілітації після гострого ішемічного інсульту. Не рекомендується застосовувати для ранньої нейрореабілітації амфетамін (5, 10 мг/добу перорально), циталопрам (10 мг/добу перорально), декстроамфетамін (10 мг/добу перорально), Di-Huang-Yi-Zhi (2×18 г/добу перорально), флуоксетин (20 мг/добу перорально), літій (2×300 мг/добу перорально), MLC601 (3×400 мг/добу перорально), інгібітор 5-фосфодіестерази PF-03049423 (6 мг/добу перорально). Відсутні рекомендації за чи проти для селегіліну (5 мг/добу перорально). Виявлено проблеми з безпекою і переносимістю амфетаміну, декстроамфетаміну, флуоксетину й літію. Висновки. Ці рекомендації надають клініцистам інформацію щодо наявної фармакологічної підтримки при втручанні з метою нейровідновлення після гострого ішемічного інсульту. Оновлення цього матеріалу потенційно дасть відповідь на наявні питання, покращить поточні рекомендації і, сподіваємося, розширить терапевтичні можливості для пацієнтів, які вижили після інсульту.

Ключові слова: рання моторна реабілітація; ішемічний інсульт; нейрореабілітація

¹Laboratorio di Malattie Neurologiche, Dipartimento di Neuroscienze, IRCCS — Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milan, Italy

²Department of Neurology, Otto Wagner Hospital, Vienna, Austria

³RoNeuro Institute for Neurological Research and Diagnostic, Cluj-Napoca, Romania

⁴Shaare Zedek Medical Center, Jerusalem, and Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv-Yafo, Israel

⁵Acute Neurorehabilitation Unit, Department of Clinical Neurosciences, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois and University of Lausanne, Lausanne, Switzerland

⁶Department of Neurology, Institute of Emergency Medicine, Chisinau, Republic of Moldova

⁷Department of Neurology, SRH Gesundheitszentrum Bad Wimpfen GmbH, Bad Wimpfen, Germany

⁸Department of Neurology, State University of Medicine and Pharmacy Nicolae Testemitanu, Chisinau, Republic of Moldova

⁹Department of Biomedical and Specialty Surgical Sciences, University of Ferrara, Ferrara, Italy

¹⁰Stroke Alliance for Europe (SAFE), Brussels, Belgium

¹¹Research Department for Neurorehabilitation South Tyrol, Bolzano, Italy

¹²Department of Neurosciences, University of Medicine and Pharmacy Iuliu Hatieganu Cluj-Napoca, Cluj-Napoca, Romania

¹³Department of Biometry and Clinical Research, IDV Data Analysis and Study Planning, Gauting, Germany

Вступ

Інсульт залишається однією з найважливіших причин смерті й втрати працездатності в усьому світі, що призводить до тяжкого неврологічного дефіциту, такого як порушення функції ходьби, спричиняє потребу в постійній сторонній допомозі (приблизно у чверті тих, хто вижив після інсульту) та викликає інші функціональні та чутливі порушення, які заважають повсякденній діяльності, навіть у легких випадках інсульту [1–3]. Незважаючи на той факт, що рання нейрореабілітація досягла значного прогресу у відновленні моторних функцій і навичок у пацієнтів, які перенесли інсульт, особливо при використанні концепцій рухового навчання й компенсації, існує все ще дуже мало стратегій для зменшення вираженості моторних порушень у підгострій фазі інсульту. Питання про те, наскільки фармакологічне втручання може вплинути на нейровідновлення після інсульту, залишається без остаточної відповіді. У галузі нейрореабілітації часто все ще бракує даних доказової медицини. Отже, потрібні рекомендації, що ґрунтуються на доказах, для використання в клінічній практиці, щоб забезпечити розуміння питань, що стосуються прийняття клінічних рішень медичними працівниками, які працюють із хворими на інсульт. Незважаючи на те що ранню нейрореабілітацію слід починати з гострішої фази інсульту, ці рекомендації базуються на ініціюванні фармакологічної підтримки в гострій фазі (перші 7 днів після інсульту) відповідно до нових стандартів у дослідженні відновлення після інсульту, проведеному Bernhardt і його колегами у 2017 р. [1].

Мета цих рекомендацій щодо фармакологічної підтримки ранньої моторної реабілітації після гострого ішемічного інсульту — виявлення, узагальнення й оцінка наявної інформації з даної теми з використанням градацій оцінки, розробки й оцінювання рекомендацій (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE) [4]. Ці рекомендації, що ґрунтуються на доказах, розроблені спільно представниками Європейської академії неврології (EAN) і Європейської федерації нейрореабілітаційних товариств (EFNR).

Методи

Систематичний огляд проведений з використанням рекомендацій з пріоритетних елементів звітування для систематичних оглядів і метааналізів (PRISMA) і Кокрейнівського посібника для систематичних оглядів втручань. Рекомендації розроблені з використанням системи GRADE. В аналіз включені лише втручання, що відповідають вибраним питанням дослідження (табл. 1). Припущеннями, що визначали вибір критеріїв включення й виключення для розглянутих досліджень, були такі: (1) фармакологічне втручання в комплексі ранньої моторної реабілітації після гострого ішемічного інсульту повинно завжди проводитися лише як доповнення (а не конкурентний захід) до програми нейрореабілітації, і (2) з метою посилення ендогенної пластичності розпочинати лікування слід протягом перших 7 днів після розвитку інсульту згідно з останніми визначеннями й спільним баченням нових стандартів у дослідженнях відновлення після інсульту [1]. В аналіз включені лише рандомізовані клінічні дослідження й порівняльні спостережні дослідження. Виключення втручань, які не відповідають цим критеріям, пояснюється лише відсутністю або неповною інформацією, що необхідна для обробки даних відповідно до вищезазначених наукових інтересів.

Таблиця 1. Питання, за якими проводився пошук

Клінічне питання

Чи впливає фармакологічне лікування в пацієнтів, яким проводиться рання моторна реабілітація після гострого ішемічного інсульту, на показники ранньої моторної активності (1 і 3 міс після інсульту), неврологічну функцію (1 і 3 міс після інсульту), загальний функціональний результат (1 і 3 міс після інсульту), безпеку (серйозні побічні явища) порівняно зі стандартним/звичайним комплексом лікування?

Пацієнт/проблема: гострий ішемічний інсульт

Втручання: фармакологічне втручання в перші 7 діб після розвитку інсульту

Порівняння: тільки нейрореабілітація

Результати (N=4): рання моторна активність, неврологічні функції, глобальний функціональний результат, безпека

Установка: рання моторна реабілітація після гострого ішемічного інсульту

Систематичний пошук літератури

У PubMed, Cochrane Library та Embase проводили пошук статей, у яких наведені результати проспективних досліджень, включно з рандомізованими клінічними дослідженнями, контрольованими дослідженнями й спостережними дослідженнями. Пошук проводився з початку наявності відповідних досліджень у базі даних до 30 червня 2018 р. й включав статті, що мали назву й резюме англійською мовою. Пошук у базі Embase фільтрували за результатами PubMed. Параметри пошуку узгоджені між базами даних. Що стосується нових досліджень, що з’явилися після застосування пошукових обмежень, проведений пізній аналіз чутливості досліджень за період з 1 липня 2018 по 29 лютого 2020 р.

Оновлення рекомендацій

Ці рекомендації планується оновлювати за консенсусним рішенням групи, до складу якої входять голова робочої групи, голова наукової групи з нейрореабілітації EAN і представник наукового комітету EFNR. За умов появи нових доказів, що принципово змінять ці рекомендації, буде сформовано нову виробничу робочу групу, яка може включати членів початкової групи, і рекомендації буде оновлено відповідно до рекомендацій EAN [5]. Науковий комітет EAN регулярно перевірятиме дійсність опублікованих рекомендацій. Зазвичай комітет просить переглядати рекомендації кожні 5 років або в менший термін, якщо вважає це за необхідне [6].

Вибір, вилучення й синтез доказів

До двоступеневого процесу скринінгу були залучені троє дослідників. У першому раунді двоє дослідників самостійно переглянули заголовки й тези, визначені в результаті пошуку літератури, і відкинули записи, що не відповідають критеріям включення. Якщо було незрозуміло, чи відповідає дослідження критеріям включення, оцінювався повний текст відповідної статті. Будь-які розбіжності на цьому етапі вирішувалися консенсусом. У другому раунді повноцінний огляд вибраних досліджень щодо відповідності клінічному питанню й дотримання критеріїв включення проведений незалежно двома дослідниками. Включені лише дослідження, у яких подвійне втручання (реабілітаційне й фармакологічне) розпочато в гострій фазі інсульту (перші 7 днів включно [1]), виключалися будь-які випадки втручання в підгострий або в більш пізній період. Реабілітація після інсульту була визначена відповідно до Міжнародної класифікації функціонування, інвалідності та здоров’я як будь-яка процедура, офіційно включена в дослідження, що аналізувалося, спрямована на сприяння оптимальному функціонуванню осіб, які перенесли інсульт, у їх взаємодії з навколишнім середовищем. Будь-які розбіжності на цьому етапі вирішувалися консенсусом. Якщо двоє дослідників не досягали консенсусу, залучали третього дослідника. Для вилучення даних використана спеціальна електронна таблиця. Дані оцінювалися на предмет придатності для проведення метааналізу. Усі виявлені втручання в роботах асоційовані із системою анатомічно-терапевтично-хімічної класифікації (ATCC), включно з кодами класів лікарських засобів ATCC. Поодинокий випадок, що включав втручання, яке не можна класифікувати за цим методом, позначено терапевтичним доменом.

Альтернативні шкали оцінки, що описують ті самі результати, інтегровані з використанням стандартизованих середніх різниць (SMD), надаючи дані, доступні для об’єднання з різних шкал оцінок у заздалегідь визначеному домені.

Відповідно до підходу GRADE, коли для кожного клінічного питання можливі декілька результатів, зроблено чітку оцінку важливості кожного результату для надання рекомендації, що супроводжується ранжуванням результатів за їх відносною важливістю. Ранні показники моторної функції через 1 і 3 міс визначалися як первинні й вторинні критичні результати відповідно при формулюванні рекомендацій щодо фармакологічної підтримки в ранній моторній реабілітації. Висновки щодо неврологічних функцій, загального функціонального результату через 1 і 3 міс після інсульту та результатів щодо безпеки також повідомляються й враховуються в процесі створення рекомендацій. Для порівняння між усіма пацієнтами/популяцією, втручанням, порівнянням і результатами (ПВПР) та ідентифікованими дослідженнями шкали результатів групували на основі субдоменів клінічного питання ефективності (ранні моторні показники, неврологічна функція, загальний функціональний результат). Розподіл досліджень і класифікацію шкал оцінки щодо усіх ПВПР проводили за допомогою форми Excel, де вся інформація, необхідна для аналізу даних, вилучена й задокументована з першоджерел. Також відібрані шкали з урахуванням їх важливості в рамках ПВПР на основі консультацій робочої групи перед систематичною статистичною оцінкою результатів.

Після цього етапу дослідження були підтверджені за допомогою перехресного підрахунку й перерахунку результатів разом з іншими стандартами й тестами. Важливою проблемою перевірки було те, що розміри ефектів, відносні ризики чи коефіцієнти шансів, про які повідомляється в роботах, у деяких випадках не можна було відтворити. У цих випадках результати реконструювали з використанням наявних додаткових даних. Якщо вирішення проблеми було неможливим, дослідження було виключено з цього етапу протоколу. Далі проводили процедуру синтезу відповідно до затвердженого протоколу. Будь-які розбіжності щодо включення окремих статей вирішувалися консенсусом; якщо не було досягнуто згоди щодо включення дослідження, повнотекстове дослідження було надіслане третьому незалежному досліднику для винесення рішення. Перебіг процесу відбору даних стосовно кожного питання й причини виключення повністю задокументований для максимальної прозорості. Дані з кожної включеної статті вилучені двома членами робочої групи (дослідниками), які працювали самостійно й використовували форму вилучення, яка розроблена для дослідження. Кожне включене дослідження (крім якісних звітів про дослідження) оцінювалося на предмет відбору, результативності, виявлення, похибки й упередженості звітності та інших упереджень, які могли бути виявлені в процесі огляду [7]. Розбіжності щодо вилучених елементів, класифікації доказів або оцінки величини ефекту вирішені консенсусом; якщо консенсус не був досягнутий, залучався інший член робочої групи. Для кожного дослідницького питання основна група складала профілі доказів, які включали деталі оцінки якості, а також зведені (об’єднані) або не об’єднані дані результатів, абсолютний показник ефекту втручання, коли це доцільно, і короткий зміст якості доказів для кожного результату. Профілі доказів були розглянуті й затверджені всіма членами робочої групи.

Підсумки якості доказів для кожного результату

Цільова група оцінювала загальну якість доказів окремо, враховуючи кожен результат під час досліджень [4, 5]. Відповідні докази зібрані в підсумковій таблиці висновків, що включала кожний відповідний результат, з використанням програмного забезпечення Revman (версія 5.3, Cochrane Collaboration) для детальних описів і програмного забезпечення GRADEpro (версія 3.6, робоча група GRADE) для зведеного огляду.

Формулювання рекомендацій

Останнім кроком був перехід від доказів до рекомендацій. Визначення спрямованості й сили рекомендацій базувалося на інтерпретації наявних доказів робочою групою: баланс між бажаними й небажаними критичними результатами визначав напрямок рекомендації.

Застосовано підхід у два раунди [5]. У першому раунді розглянуто напрямок кожної рекомендації (метою було досягти найбільшої користі при найменшій шкоді), що передбачає судження про баланс між бажаними й небажаними ефектами. У другому раунді визначена сила кожної рекомендації (тобто ступінь впевненості, що бажані ефекти переважають небажані, беручи до уваги 4 детермінанти: якість доказів, баланс між бажаними й небажаними ефектами, цінності й уподобання пацієнта). Консенсус щодо кожної рекомендації досягнутий за допомогою методу Дельфі з метою мінімізації упереджень, які можуть бути зумовлені груповою динамікою або домінуючими особистостями [8]. Метод Дельфі передбачає анонімне голосування, обговорення, групові відгуки й статистичний аналіз відповідей. Для забезпечення повної анонімності протягом усього процесу голосування розроблена комп’ютеризована система з кодованим завантаженням сервера, що запобігає будь-якому окремому розголошенню інформації під час виробничого процесу. У кожному раунді члени робочої групи самостійно завантажували анонімно заповнену анкету. Форма реєстру інтересів EAN, що фіксує відповідну фінансову діяльність, і додатково запроваджена форма реєстру участі в навчанні, яка фіксує потенційні інтелектуальні конфлікти, визначали право голосу за кожне втручання. За конкретні втручання голосували лише члени, які не мали конфлікту інтересів. У кожному раунді помічник надавав анонімне резюме висновків робочої групи з попереднього раунду, і визначалися ділянки розбіжностей. Членам, що брали участь у голосуванні, запропоновано анонімно переглянути свої попередні відповіді у світлі відповідей інших членів робочої групи. Після досягнення консенсусу в припущеннях та обґрунтуваннях усі рішення були чітко обговорені. Якщо розбіжності все ще існували, їх характер і ступінь враховувалися і пояснювалися в рекомендаціях.

Результати

Наш систематичний пошук дав 57 001 результат у всіх базах даних, з яких 17 969 унікальних записів вручну перевірено щодо критеріїв включення. Для метааналізу відібрані дослідження, у яких використовувалися: амфетамін (5, 10 мг/добу перорально), церебролізин (30 мл/добу внутрішньовенно, мінімум 10 днів), циталопрам (10, 20 мг/добу перорально), декстроамфетамін (10 мг/добу перорально), Di-Huang-Yi-Zhi (2×18 г/добу перорально), флуоксетин (20 мг/добу перорально), літій (2×300 мг/добу перорально), MLC601 (3×400 мг/добу перорально), інгібітор 5-фосфодіестерази PF-03049423 (6 мг/добу перорально), селегілін (5 мг/добу перорально). Результати наведені в табл. 2.

Амфетамін

Рання моторна активність (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному дослідженні (N=33) порівнювали амфетамін зі стандартним/звичайним лікуванням за допомогою шкали Фугля — Меєра (ФМ) для оцінки функції верхніх кінцівок через 1 міс після інсульту [9]. Дані низького ступеня доказовості, отримані в рандомізованому дослідженні, свідчать про незначну різницю між групами. Показник функції верхніх кінцівок за шкалою ФМ у групі прийому амфетаміну був на 2,4 вищим (95% довірчий інтервал (ДІ) 16,27–21,07), SMD 0,09 (95% ДІ від –0,60 до 0,77). У двох рандомізованих дослідженнях [9, 10] (N=69) через 3 міс після інсульту порівнювали показники рухової активності, використовуючи різні шкали ФМ у пацієнтів, які приймали амфетамін, і в пацієнтів, у яких застосовували тільки стандартний/звичайний комплекс лікування; не встановлено будь-якої різниці між групами (доказові дані низької якості з метааналізу; SMD –0,01; 95% ДІ від –0,49 до 0,46).

Таблиця 2. Резюме рекомендацій

Фармакологічне втручання	Добова доза	Рекомендації
Амфетамін	5, 10 мг	Не рекомендовано для застосування
Церебролізин	30 мл	Рекомендовано для застосування
Циталопрам	10 мг	Не рекомендовано для застосування
Циталопрам	20 мг	Рекомендовано для застосування
Декстроамфетамін	10 мг	Не рекомендовано для застосування
Di-Huang-Yi-Zhi	36 г	Не рекомендовано для застосування
Флуоксетин	20 мг	Не рекомендовано для застосування
Літій	600 мг	Не рекомендовано для застосування
MLC601	1200 мг	Не рекомендовано для застосування
Інгібітор 5-фосфодіестерази	6 мг	Не рекомендовано для застосування
Селегілін	5 мг	Немає рекомендацій

Неврологічні функції (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному рандомізованому дослідженні (N=33) порівнювали амфетамін зі стандартним/звичайним лікуванням за допомогою Скандинавської шкали інсульту (СШІ) через 1 міс після інсульту [9]. Дані низького ступеня доказовості свідчать про незначну різницю між групами, показники за СШІ в групі амфетаміну були на 1,1 нижчими (95% ДІ від –10,25 до 8,05), SMD –0,08 (95% ДІ від –0,76 до 0,60). Через 3 міс після інсульту показник за СШІ у тому ж дослідженні був на 1,8 вищий (95% ДІ від –6,99 до 10,59; докази низької якості), SMD 0,14 (95% ДІ від –0,55 до 0,82).

Глобальний функціональний результат (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному рандомізованому дослідженні (N=33) порівнювали амфетамін зі стандартним/звичайним лікуванням за допомогою індексу Бартел через 1 міс після інсульту [9]. Дані низького ступеня доказовості свідчать про незначну різницю між групами; індекс Бартел у групі амфетаміну був на 1,0 вищим (95% ДІ від –3,52 до 5,52), SMD 0,15 (95% ДІ від –0,54 до 0,83). У двох дослідженнях через 3 міс після інсульту (N=69) порівнювали групу амфетаміну з групою, у якій використовували стандартне/звичайне лікування, за допомогою індексу Бартел. Докази низького ступеня доказовості в метааналізі свідчать про незначну різницю в групах; індекс Бартел був вищим на 0,58 (95% ДІ від –4,22 до 5,37), SMD –0,08 (95% ДІ від –0,55 до 0,40).

Серйозні побічні ефекти (СПЕ)

Дані низького ступеня доказовості у двох рандомізованих дослідженнях [9, 10] (N=69) не вказують на різницю між групами щодо кількості пацієнтів із СПЕ (контрольна група — 4/35; група прийому амфетаміну — 3/34; відношення ризиків [OR] 0,65; 95% ДІ 0,13–3,38).

Клінічна рекомендація

Мінімальні ефекти. Наявні докази свідчать про відсутність проблем з безпекою. Додаткова інформація, отримана на основі доказів, які не були предметом цієї рекомендації, свідчить про необхідність обережного застосування амфетаміну [11] через слабкі або неоднозначні профілі безпеки й переносимості.

На основі доказів низької якості й спостережуваної неповноцінності щодо вторинного критичного результату надається рекомендація слабкого рівня доказовості щодо застосування амфетаміну в пацієнтів на етапі ранньої моторної нейрореабілітації. З огляду на низький загальний обсяг вибірки (N=69) майбутні дослідження можуть змінити цю рекомендацію.

Церебролізин

Рання моторна активність (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному рандомізованому дослідженні (N=203) порівнювали церебролізин зі стандартним/звичайним лікуванням через 1 міс після інсульту, використовуючи тест оцінки функції верхньої кінцівки (Action Research Arm Test — ARAT) [12]. Середній вихідний показник за ARAT у контрольній групі становив 10,7 (16,5). Дані високого ступеня доказовості, отримані в цьому дослідженні, вказували на сприятливі (статистично вірогідні) ефекти церебролізину щодо покращання показника за ARAT — на 0,5 SD більше (SMD 0,5; 95% ДІ 0,20–0,80), OR 2,35 (95% ДІ 1,43–4,04). Дані низького ступеня доказовості в метааналізі двох досліджень через 3 міс після інсульту (N=442) продемонстрували сприятливі (статистично невірогідні) ефекти щодо покращання показника за ARAT — на 0,44 SD більше (SMD 0,44; 95% ДІ від –0,22 до 1,11), OR 2,12 (95% ДІ 0,68–6,59) [13].

Неврологічні функції (1-й місяць, 3-й місяць)

У 4 рандомізованих дослідженнях (N=542) порівнювали церебролізин зі стандартним/звичайним лікуванням через 1 міс після інсульту за допомогою шкали інсультів Національного інституту здоров’я (NIHSS) [12–15]. Середнє базове значення за NIHSS у контрольних групах становило 9,6 (SD 3,6). Метааналіз 4 досліджень з високим рівнем доказовості показав сприятливі (статистично вірогідні) ефекти з покращанням (зниженням) показника за NIHSS — у групі церебролізину покращання було на 0,40 SD більшим, ніж у контрольній групі (SMD –0,40; 95% ДІ від –0,62 до –0,18), OR 1,94 (95% ДІ 1,35–2,77). Дані високого рівня доказовості в метааналізі двох рандомізованих досліджень через 3 міс після інсульту (N=248, середнє значення NIHSS 10,0; SD 3,2) продемонстрували сприятливі (статистично вірогідні) ефекти з покращанням NIHSS на 0,77 SD більше в групі церебролізину порівняно з контрольною групою (SMD –0,77; 95% ДІ від –1,15 до –0,38), OR 3,67 (95% ДІ 1,89–7,13) [12, 14].

Глобальний функціональний результат (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному рандомізованому дослідженні (N=59) порівнювали церебролізин зі стандартним/звичайним лікуванням через 1 міс після інсульту, використовуючи модифіковану шкалу Ренкіна (mRS) [15]. Дані середнього ступеня доказовості вказували на сприятливий (статистично вірогідний) вплив на глобальний функціональний результат. Покращання (зниження) показника mRS у групі пацієнтів, що отримували церебролізин, було в середньому на 0,88 SD більшим (SMD –0,88; 95% ДІ від –1,46 до –0,31), ніж у контрольній групі; OR становив 4,52 (95% ДІ 1,88–14,93). Докази високої якості, отримані в дослідженні через 3 міс після інсульту (N=205), показали сприятливі (статистично вірогідні) ефекти щодо покращання mRS на 0,88 SD більше в групі церебролізину порівняно з контрольною групою (SMD –0,88; 95% ДІ від –1,20 до 0,57), OR 4,52 (95% ДІ 2,72–8,23) [12].

Серйозні побічні ефекти

Докази середньої якості, отримані в 4 рандомізованих дослідженнях [12, 13, 15, 16] (N=578), не продемонстрували різниці між групами щодо кількості пацієнтів із СПЕ (контрольна група — 13/289; група церебролізину — 12/289; OR 0,92; 95% ДІ 0,41–2,05).

Пізній аналіз чутливості

Post hoc-аналіз чутливості з виключенням одного рандомізованого дослідження [13] внаслідок виявлення відсутньої первинної публікації (дослідження опубліковане лише як частина метааналізу) змінив рівень доказовості щодо ПВПР 1a (рання моторна активність через 3 міс після інсульту) від низького до високого. Через 3 міс якісні докази, отримані в одному дослідженні (N=205), показали сприятливі (статистично вірогідні) ефекти щодо покращання показника за ARAT — на 0,79 SD більше (SMD 0,79; 95% ДІ 0,45–1,13), OR 3,85 (95% ДІ 2,23–7,28). Виключення цього дослідження не змінило рівень доказовості для інших ПВПР.

Клінічна рекомендація

Докази, визначені в цій рекомендації, вказують на відсутність проблем з безпекою застосування препарату. Додаткова інформація, отримана на основі доказів, які не були предметом цієї рекомендації, свідчить про посилення ефекту церебролізину в середньотяжких випадках інсульту [17]. З огляду на спосіб введення препарату, додавання церебролізину в комплекс терапії має бути пріоритетним у випадках інсульту середнього й тяжкого ступеня (NIHSS >8).

На основі доказів низької і високої якості щодо первинних і вторинних критичних результатів надається слабка рекомендація щодо призначення церебролізину (30 мл внутрішньовенно, мінімум 10 днів) для ранньої моторної нейрореабілітації після інсульту середнього й тяжкого ступеня.

Циталопрам 10 мг

Рання моторна активність (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному невеликому рандомізованому дослідженні (N=20) порівнювали застосування циталопраму в дозі 10 мг зі стандартним/звичайним лікуванням через 1 міс після інсульту за допомогою шкали Ліндмарка (ШЛ) [18]. Середній вихідний показник за ШЛ у контрольній групі становив 54. Докази низької якості, отримані в одному дослідженні, вказують на сприятливий (але не статистично вірогідний) ефект. Показник за ШЛ у групі застосування циталопраму в дозі 10 мг був на 4,0 вищим (95% ДІ від –4,77 до 12,77), SMD 0,38 (95% ДІ від –0,50 до 1,27). Оцінок результатів через 3 міс після інсульту не наведено.

Неврологічні функції (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному невеликому рандомізованому дослідженні (N=20) порівнювали застосування циталопраму в дозі 10 мг зі стандартним/звичайним лікуванням через 1 міс після інсульту за допомогою NIHSS [18]. Середнє базове значення за NIHSS у контрольній групі становило 5,3 [18]. Докази низької якості, отримані в дослідженні, свідчать про сприятливий (але не статистично вірогідний) ефект (NIHSS у групі застосування циталопраму в дозі 10 мг був на 1,2 нижчим [95% ДІ від –2,68 до 0,28], SMD –0,68 [95% ДІ від –1,59 до 0,23]). Оцінок результатів через 3 міс після інсульту не наведено.

Глобальний функціональний результат (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному невеликому рандомізованому дослідженні (N=20) порівнювали ефекти циталопраму в дозі 10 мг зі стандартним/звичайним лікуванням через 3 міс після інсульту за допомогою індексу Бартел [18]. Середнє значення базового рівня індексу Бартел у контрольній групі становило 60. Докази низької якості, отримані в дослідженні, вказують на несприятливий (не статистично вірогідний) ефект (індекс Бартел у групі циталопраму в дозі 10 мг був на 7,0 вищим [95% ДІ від –16,27 до 30,27], SMD 0,25 [95% ДІ від –0,63 до 1,13]). Оцінок результатів через 1 міс після інсульту не наведено.

Серйозні побічні ефекти

Не проводилося жодної оцінки щодо пацієнтів із СПЕ. У жодній групі не повідомлялося про будь-які серйозні, виражені побічні події (одне невелике дослідження з N=20).

Клінічна рекомендація

Ефект від мінімального до більше ніж слабкого. Докази вказують на відсутність проблем з безпекою застосування препарату.

На підставі низької якості доказів і відсутніх оцінок щодо пацієнтів із СПЕ дається слабка рекомендація щодо застосування циталопраму в дозі 10 мг для ранньої моторної нейрореабілітації після гострого ішемічного інсульту. З огляду на низький загальний обсяг вибірки і лише одне дослідження (N=20), майбутні дослідження можуть змінити цю рекомендацію.

Циталопрам 20 мг

Рання моторна активність (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному рандомізованому дослідженні (N=123) порівнювали циталопрам у дозі 20 мг зі стандартним/звичайним лікуванням, використовуючи субшкалу NIHSS для оцінки моторної функції верхньої кінцівки через 1 міс після інсульту [19]. Середній базовий показник за субкшкалою NIHSS у контрольній групі становив 2,21. Докази середньої якості, отримані в дослідженні, вказують на більше ніж невелику різницю між групами щодо показника за субшкалою оцінки моторної функції верхньої кінцівки в групі прийому циталопраму в дозі 20 мг, що на 0,37 нижче порівняно з контрольною групою (95% ДІ від –0,71 до –0,03), SMD –0,38 (95% ДІ від –0,74 до –0,03). Через 3 міс різниця між групами в тому ж дослідженні становила –0,57 (95% ДІ від –0,86 до –0,28) із SMD –0,69 (95% ДІ від 1,06 до –0,33). Результати (статистично вірогідні), отримані через 1 міс і через 3 міс після інсульту, слід інтерпретувати з належною обережністю через неточність субшкали NIHSS для оцінки рухової функції верхньої кінцівки, існуючі базові відмінності, що сприяють втручанню, і нечітку обробку результатів тих, хто вибув (15%).

Неврологічні функції (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному рандомізованому дослідженні (N=123) порівнювали циталопрам у дозі 20 мг зі стандартним звичайним лікуванням через 3 міс після інсульту, використовуючи показники пацієнтів, у яких відмічено принаймні 50% покращання за NIHSS [19]. Докази середньої якості, отримані в цьому дослідженні, вказували на позитивний ефект у вигляді 79% сприятливих результатів у групі прийому циталопраму в дозі 20 мг порівняно з 54% сприятливих результатів у контрольній групі (різниця ризику [RD] 0,25; 95% ДІ 0,10–0,40; відносний ризик [RR] 1,46; 95% ДІ 1,15–1,86).

Глобальний функціональний результат (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному рандомізованому дослідженні (N=123) порівнювали циталопрам у дозі 20 мг зі стандартним/звичайним лікуванням через 1 міс після інсульту, використовуючи показники, отримані в пацієнтів із покращеним балом за шкалою mRS (0–2) [19]. Докази середньої якості, отримані в дослідженні, вказували на позитивний ефект у вигляді 58% сприятливих результатів у групі прийому циталопраму в дозі 20 мг порівняно з 32% у контрольній групі (PD 0,26; 95% ДІ 0,08–0,43; РР 1,80; 95% ДІ 1,15–2,81). Через 3 міс різниця між групами становила 22,93 (95% ДІ 11,13–34,73) із SMD 0,97 (95% ДІ 0,43–1,51).

Серйозні побічні ефекти

Не проводилося жодної оцінки щодо СПЕ (немає інформації про СПЕ у 2 дослідженнях із загальним N=786).

Пізній аналіз чутливості

Рання моторна активність (3-й місяць)

В одному рандомізованому дослідженні (N=60) порівнювали циталопрам у дозі 20 мг зі стандартним/звичайним лікуванням через 3 міс після інсульту за допомогою рухової шкали ФМ [20]. Отримані дані свідчили про сприятливі ефекти (статистично вірогідні), коли показник за руховою шкалою ФМ був на 22,93 вищим (95% ДІ 11,13–34,73) із SMD 0,97 (95% ДІ 0,43–1,51). Докази середньої якості, отримані за результатами post hoc-метааналізу 2 доступних досліджень [19, 20] щодо моторних показників за 3 міс, включно з пізнім включенням досліджень, показали відповідні (статистично вірогідні) розбіжності між групами із SMD 0,78 (95% ДІ 0,48–1,08). Рівень доказовості був знижений на 1 бал через неточність моторної підшкали, існуючі базові відмінності й нечітку обробку результатів осіб, які вибули (15%), в одному з 2 досліджень.

Глобальний функціональний результат (1-й місяць)

В одному з пізніх рандомізованих досліджень у пацієнтів з легким інсультом (N=642) порівнювали ефекти циталопраму в дозі 20 мг зі стандартним/звичайним лікуванням через 1 міс після інсульту, використовуючи показник пацієнтів зі сприятливим балом mRS (0–2) [20]. Отримані дані не свідчили про перевагу препарату — у групі прийому циталопраму в дозі 20 мг зареєстровано 67% сприятливих результатів, у контрольній групі — 78% (RD –0,11; 95% ДІ від –0,18 до –0,04; RR 0,86; 95% ДІ 0,78–0,95). Дані низької якості, отримані після метааналізу 2 досліджень [19, 20] щодо сприятливого показника mRS (0–2), включно з пізнім дослідженням, вказували на незначні групові відмінності з RD –0,06; 95% ДІ від –0,12 до 0,01; RR 0,92; 95% ДІ 0,84–1,02. Існувала виражена гетерогенність двох досліджень з I²=93%. Рівень доказовості був знижений на 2 бали через неточність і виражену гетерогенність (I²=93%).

Клінічна рекомендація

Немає вірогідної інформації про СПЕ. Загальний профіль безпеки свідчить про хорошу переносимість.

На основі доказів середньої якості щодо сприятливого впливу на критичні результати дається слабка рекомендація щодо застосування циталопраму в дозі 20 мг для ранньої моторної нейрореабілітації після гострого ішемічного інсульту.

Декстроамфетамін

Рання моторна активність (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному рандомізованому дослідженні (N=67) порівнювали декстроамфетамін зі стандартним/звичайним лікуванням через 1 міс після інсульту за допомогою шкали ФМ [21]. Середній базовий бал за шкалою ФМ у контрольній групі становив 30,0. Докази низької якості, отримані в дослідженні, вказують на граничну різницю між групами при тому, що в групі декстроамфетаміну показник за шкалою ФМ на 1,0 вищий (95% ДІ від –6,43 до 8,43) із SMD 0,06 (95% ДІ від –0,42 до 0,44). Через 3 міс в цьому ж дослідженні не виявлено різниці між групами, показник за шкалою ФМ був на 0,4 нижчим у групі декстроамфетаміну (95% ДІ від –8,35 до 7,55) із SMD –0,02 (95% ДІ від –0,50 до 0,46).

Неврологічні функції (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному рандомізованому дослідженні (N=67) порівнювали декстроамфетамін зі стандартним/звичайним лікуванням через 1 міс після інсульту за допомогою шкали активності верхніх кінцівок і кистей Chedoke (CAHAI) [21]. Докази низької якості в цьому дослідженні не свідчать про сприятливий ефект, при цьому показник за CAHAI у групі декстроамфетаміну на 6,2 нижчий (95% ДІ від –18,84 до 6,44), SMD –0,23 (95% ДІ від –0,71 до 0,25). Через 3 міс показник балансу за шкалою ФМ у тому ж дослідженні вказував на незначну різницю між групами з показником, на 0,2 вищим у групі декстроамфетаміну (95% ДІ від –1,05 до 1,45) із SMD 0,08 (95% ДІ від –0,40 до 40,56).

Глобальний функціональний результат (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному рандомізованому дослідженні (N=67) порівнювали декстроамфетамін зі стандартним/звичайним лікуванням через 1 міс після інсульту за допомогою шкали функціональної незалежності (ШФН) [21]. Середнє базове значення за ШФН становило 67,3. Докази низької якості в одному дослідженні вказують на незначну різницю між групами з показником за ШФН, на 3,7 нижчим у групі декстроамфетаміну (95% ДІ від –11,78 до 4,38), із SMD –0,22 (95% ДІ від –0,70 до 0,26). Через 3 міс оцінка за ШФН у тому ж дослідженні продемонструвала незначну різницю між групами з показником балансу за ШФН, на 1,3 нижчим у групі декстроамфетаміну (95% ДІ від –8,87 до 6,27), із SMD –0,08 (95% ДІ від –0,56 до 0,40).

Серйозні побічні ефекти

Не проводилося жодної оцінки СПЕ. Повідомлялося, що досліджуваний препарат добре переноситься.

Клінічна рекомендація

Мінімальні ефекти, включно зі шкодою. Додаткова інформація, отримана на основі доказів, які не були предметом цієї рекомендації, свідчить про обережне застосування декстроамфетаміну через слабкі або неоднозначні профілі безпеки й переносимості [22].

На основі низької якості доказів і відсутності впливу на критичні результати дається слабка рекомендація не застосовувати декстроамфетамін для ранньої моторної нейрореабілітації після гострого ішемічного інсульту.

Di-Huang-Yi-Zhi (DHYZ)

Рання моторна активність (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному рандомізованому дослідженні (N=87) порівнювали DHYZ зі стандартним/звичайним лікуванням через 1 міс після інсульту за допомогою шкали ФМ [23]. Середній базовий бал за ФМ у контрольній групі становив 51,0. Докази низької якості в даному дослідженні вказували на незначну різницю між групами, показники за шкалою ФМ у групі DHYZ були на 1,2 нижчими (95% ДІ від –6,42 до 4,02), SMD –0,10 (95% ДІ від –0,52 до 0,32). Через 3 міс докази середньої якості в тому самому дослідженні вказували на сприятливі ефекти з показниками за шкалою ФМ, на 6,50 вищими у групі DHYZ (95% ДІ 0,73–12,27), SMD 0,47 (95% ДІ 0,04–0,90).

Неврологічні функції (1-й місяць, 3-й місяць)

Немає даних про оцінку неврологічної функції DHYZ у пацієнтів з гострим ішемічним інсультом.

Глобальний функціональний результат (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному рандомізованому дослідженні (N=87) порівнювали DHYZ зі стандартним/звичайним лікуванням через 1 міс після інсульту з використанням індексу Бартел [23]. Середнє значення індексу Бартел на базовому рівні в контрольній групі становило 51,0. Докази низької якості свідчать про зниження індексу Бартел у групі DHYZ порівняно з контрольною групою (індекс Бартел у групі DHYZ був на 3,7 нижчим [95% ДІ від –8,38 до 0,98] при SMD –0,33 [95% ДІ від –0,75 до 0,10]). Докази середньої якості (статистично вірогідні) через 3 міс вказували на сприятливі ефекти — індекс Бартел був на 4,5 вищим у групі DHYZ порівняно з контрольною групою (95% ДІ 0,24–8,76), SMD 0,44 (95% ДІ 0,01–0,87).

Серйозні побічні ефекти

Дані низької якості, отримані в одному рандомізованому дослідженні [23] (N=100), свідчать про відсутність різниці між групами — 0/50 подій у контрольній групі й 0/50 подій у групі DHYZ (коефіцієнт шансів неможливо оцінити).

Клінічна рекомендація

Мінімальні й помірні ефекти, включно зі шкодою. Докази вказують на відсутність проблем з безпекою.

На основі доказів низької якості щодо негативного впливу на первинний критичний результат і докази помірної якості щодо сприятливого впливу на вторинний критичний результат дається слабка рекомендація не застосовувати DHYZ для ранньої рухової нейрореабілітації після гострого ішемічного інсульту. З огляду на низький загальний обсяг вибірки (N=87) подальші дослідження в майбутньому можуть змінити цю рекомендацію.

Флуоксетин

Рання моторна активність (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному рандомізованому дослідженні (N=113) порівнювали флуоксетин зі стандартним/звичайним лікуванням через 3 міс після інсульту за допомогою шкали FM [24]. Середній базовий бал за шкалою FM у контрольній групі становив 13,4. Докази високої якості, отримані в дослідженні, вказували на сприятливий (статистично вірогідний) вплив на моторні показники, у групі флуоксетину бал за шкалою ФМ був на 9,7 вищим від вихідного рівня (95% ДІ 3,68–15,72) при SMD 0,59 (95% ДІ 0,21–0,97).

Неврологічні функції (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному рандомізованому дослідженні (N=113) порівнювали флуоксетин зі стандартним/звичайним лікуванням через 3 міс після інсульту з використанням NIHSS (середнє базове значення NIHSS у контрольній групі становило 13,1) [24]. Докази низької якості вказували на сприятливий (але не статистично вірогідний) вплив на неврологічну функцію, причому показник за NIHSS у групі флуоксетину був на 1,1 нижчим (95% ДІ від –2,61 до 0,41), ніж у контрольній групі, SMD –0,27 (95% ДІ від –0,64 до 0,10).

Глобальний функціональний результат (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному рандомізованому дослідженні (N=113) порівнювали флуоксетин зі стандартним/звичайним лікуванням через 3 міс після інсульту за допомогою mRS [24]. Докази низької якості свідчили про сприятливий (але не статистично вірогідний) вплив на глобальний функціональний результат. Показник mRS у групі флуоксетину в середньому був на 0,21 SD нижчим (–0,56; 0,14), ніж у контрольній групі; OR 1,43 (95% ДІ 0,79–2,66).

Серйозні побічні ефекти

Незважаючи на те що було повідомлено про 2 СПЕ при застосуванні флуоксетину, кількість пацієнтів з СПЕ не була надана.

Пізній аналіз чутливості

Рання моторна активність (3-й місяць)

В одному рандомізованому дослідженні (N=60) [25] порівнювали ефекти флуоксетину в дозі 20 мг зі стандартним/звичайним лікуванням через 3 міс після інсульту за допомогою моторної оцінки за шкалою ФМ. Були вказівки на сприятливі ефекти (статистично вірогідні), при цьому показник за шкалою ФМ був вищим на 24,46 (95% ДІ 12,93–35,99), SMD 1,06 (95% ДІ 0,52–1,60). Докази високої якості post hoc-метааналізу двох доступних рандомізованих досліджень [26, 27] щодо моторних показників за 3 міс, включно з пізнім дослідженням, показали відповідні (статистично вірогідні) розбіжності в групах, причому показник за шкалою ФМ був на 20,89 вищим (95% ДІ 13,68–28,10), SMD 0,84 (95% ДІ 0,53–1,16).

Клінічна рекомендація

Результати нашого систематичного пошуку продемонстрували докази високої якості щодо сприятливого впливу флуоксетину на моторну активність і докази низької якості щодо неврологічної функції і загальних функціональних результатів. Немає вірогідних даних про СПЕ. Інформація, отримана на основі доказів, які не були предметом цієї рекомендації, свідчить про обережне застосування флуоксетину [26–28] через слабкі або неоднозначні профілі безпеки й переносимості, включно з потенційно підвищеним ризиком переломів кісток, гіпонатріємії та епілептичних нападів.

Сукупні докази, отримані в результаті нашого систематичного пошуку (сприятливий вплив на моторну функцію через 1 і 3 міс), та критичні результати досліджень поза заздалегідь визначеними ПВПР (загальний функціональний результат через 6 міс, що вказує на відсутність ефекту флуоксетину при нейрореабілітації після гострого ішемічного інсульту, а також питання безпеки [26–28]) визначили слабку рекомендацію проти застосування флуоксетину для ранньої моторної нейрореабілітації після гострого ішемічного інсульту.

Літій

Рання моторна активність (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному рандомізованому дослідженні (N=66) порівнювали літій зі стандартним/звичайним доглядом через 1 міс після інсульту, використовуючи моторну підшкалу для оцінки функції верхньої кінцівки шкали ФМ (hFM) [29]. Середнє значення показника за hFM на вихідному рівні в контрольній групі становило 0,76. Докази низької якості свідчили про більше ніж невеликий корисний (але не статистично вірогідний) ефект. Показник за hFM у групі літію був на 0,84 вищим (95% ДІ від –0,17 до 1,85), SMD 0,40 (95% ДІ від –0,09 до 0,89). Щодо ефектів через 3 міс після інсульту результати оцінки не наведені.

Неврологічні функції (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному рандомізованому дослідженні (N=66) порівнювали літій зі стандартним/звичайним лікуванням через 1 міс після інсульту, використовуючи модифіковану шкалу NIHSS (mNIHSS) [29]. Середнє значення за mNIHSS на базовому рівні в контрольній групі становило 6,82. Докази низької якості свідчили про більше ніж невеликий корисний (але не статистично вірогідний) ефект при зниженні показника за mNIHSS у групі літію на 0,7 більше (95% ДІ від –1,55 до 0,15), SMD –0,40 (95% ДІ 0,89–0,09). Результати через 3 міс після інсульту не наведені.

Глобальний функціональний результат (1-й місяць, 3-й місяць)

Не було доступних оцінок загальних функціональних результатів.

Серйозні побічні ефекти

Дані низької якості, отримані в рандомізованому дослідженні [29] (N=66), свідчать про відсутність різниці між групами — 0/34 подій у контрольній групі й 0/32 подій в групі літію (коефіцієнт шансів неможливо оцінити).

Клінічна рекомендація

Через 1 міс після інсульту наявні більше ніж незначні ефекти літію щодо ранньої моторної активності й неврологічної функції. Немає оцінок ефекту через 3 міс після інсульту. Додаткова інформація, отримана на основі доказів, які не були предметом цієї рекомендації, свідчить про обережне застосування літію [30] через слабкий або неоднозначний профіль безпеки й переносимості.

На основі доказів низької якості щодо сприятливих ефектів дається слабка рекомендація проти застосування літію для ранньої моторної нейрореабілітації.

MLC601

Рання моторна активність (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному рандомізованому дослідженні (N=1061) порівнювали MLC601 зі стандартним/звичайним лікуванням через 3 міс після інсульту за допомогою моторної шкали NIHSS [31]. Докази низької якості свідчили про незначну різницю між групами. Середня зміна показників за моторною шкалою NIHSS у групі MLC601 була на 0,17 більшою (95% ДІ від –0,55 до 0,21).

Неврологічні функції (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному рандомізованому дослідженні (N=1061) порівнювали MLC601 зі стандартним/звичайним лікуванням через 3 міс після інсульту за допомогою NIHSS [31]. Середнє базове значення NIHSS у контрольній групі становило 8,6. Докази низької якості свідчили про незначну різницю між групами. Середнє зниження показника за NIHSS у групі MLC601 було в середньому на 0,46 більшим (95% ДІ від –1,26 до 0,34).

Глобальний функціональний результат (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному рандомізованому дослідженні (N=1061) порівнювали MLC601 зі стандартним/звичайним лікуванням через 3 міс після інсульту за допомогою mRS [31]. Докази низької якості свідчать про відсутність сприятливого впливу на глобальний функціональний результат. Показник за mRS у групі MLC601 був в середньому на 0,04 SD нижчим (95% ДІ від –1,74 до 1,02), ніж у контрольній групі; OR 1,06 (0,87–1,38).

Серйозні побічні ефекти

Докази середньої якості, отримані в рандомізованому дослідженні [31] (N=1087), не свідчать про різницю між групами — 74/545 подій у контрольній групі й 60/542 подій у групі MLC601 (OR 0,79; 95% ДІ 0,55–1,14).

Клінічна настанова

Мінімальні ефекти. Докази вказують на відсутність проблем з безпекою.

На основі доказів низької якості, незначного ефекту препарату й відсутності доказів щодо первинного критичного результату дається слабка рекомендація проти застосування MLC601 для ранньої моторної нейрореабілітації у пацієнтів з гострим ішемічним інсультом.

Інгібітор 5-фосфодіестерази PF-03049423

Рання моторна активність (1-й місяць, 3-й місяць)

Оцінка ранньої моторної активності не проводилася.

Неврологічні функції (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному рандомізованому дослідженні (N=137) порівнювали PF-03049432 зі стандартним/звичайним лікуванням через 3 міс після інсульту, використовуючи показники пацієнтів, які мали 0 або 1 бал за NIHSS [32]. Докази низької якості не вказували на різницю між групами (RD –0,01; 95% ДІ від –0,16 до 0,14; RR 0,96; 95% ДІ 0,54–1,71).

Глобальний функціональний результат (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному рандомізованому дослідженні (N=1061) порівнювали PF-03049432 зі стандартним/звичайним лікуванням через 3 міс після інсульту за допомогою mRS [32]. Докази низької якості свідчили про незначний корисний (не статистично вірогідний) вплив на глобальний функціональний результат. Показник mRS у групі PF-03049432 був у середньому на 0,11 SD нижчим (–0,45; 0,23), ніж у контрольній групі, з OR 1,20 (95% ДІ 0,67–2,17).

Серйозні побічні ефекти

Докази середньої якості, отримані в одному рандомізованому дослідженні [32] (N=137), свідчать про відсутність різниці між групами — 18/67 подій у контрольній групі й 15/70 подій у групі PF-03049432 (OR 0,74; 95% ДІ 0,34–1,62).

Клінічна рекомендація

Не виявлено ефекту або був лише незначний корисний ефект. Докази вказують на відсутність проблем з безпекою.

На основі доказів низької якості дається слабка рекомендація проти застосування PF-03049432 для ранньої моторної нейрореабілітації. З огляду на низький загальний обсяг вибірки (N=137) подальші дослідження в майбутньому можуть змінити цю рекомендацію.

Селегілін

Рання моторна активність (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному невеликому рандомізованому дослідженні (N=19) порівнювали селегілін зі стандартним/звичайним лікуванням через 1 міс після інсульту за допомогою шкали ФМ [33]. Середнє базове значення в контрольній групі становило 55,3. Докази низької якості свідчать про відсутність сприятливого ефекту. Моторна активність за шкалою ФМ у групі селегіліну була на 12,8 нижчою (95% ДІ від –37,26 до 11,66) при SMD –0,46 (95% ДІ від –1,38 до 0,45). Через 3 міс виявлена лише незначна різниця між групами (дані низької якості свідчили про підвищення показника за шкалою ФМ на 2,0 [95% ДІ від –17,21 до 21,21], SMD 0,10 [95% ДІ від –0,92 до 1,11]).

Неврологічні функції (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному невеликому рандомізованому дослідженні (N=19) порівнювали селегілін зі стандартним/звичайним лікуванням через 1 міс після інсульту за допомогою СШІ [33]. Середнє вихідне значення в контрольній групі становило 38,9. Докази низької якості свідчать про відсутність сприятливого ефекту. Показник за СШІ у групі селегіліну був на 3,3 нижчим (95% ДІ від –10,94 до 4,34), SMD –0,38 (95% ДІ від –1,29 до 0,53). Через 3 міс відмічений більше ніж невеликий корисний (не статистично значущий) ефект (докази низької якості) — показник за СШІ був на 2,6 вищим (95% ДІ від –1,8 до 7,0), SMD 0,55 (95% ДІ від –0,49 до 1,59).

Глобальний функціональний результат (1-й місяць, 3-й місяць)

В одному невеликому рандомізованому дослідженні (N=19) порівнювали селегілін зі стандартним/звичайним лікуванням через 1 міс після інсульту за допомогою індексу Бартел [33]. Середнє вихідне значення в контрольній групі становило 43,5. Докази низької якості свідчать про відсутність сприятливого ефекту. Індекс Бартел у групі селегіліну був на 3,3 нижчим (95% ДІ від –33,0 до 26,4) при SMD –0,10 (95% ДІ від –1,00 до 0,81). Через 3 міс виявлений невеликий сприятливий (але не статистично вірогідний) ефект (докази низької якості) — індекс Бартел був вищим на 5,4 (95% ДІ від –16,82 до 27,62), SMD 0,23 (95% ДІ від –0,79 до 1,25).

Серйозні побічні ефекти

Хоча було повідомлено про 5 СПЕ при застосуванні селегіліну і 10 СПЕ при використанні плацебо, кількість пацієнтів із СПЕ у двох групах лікування не повідомлялася.

Клінічна рекомендація

Нечіткі ефекти (середня перевага над середньою неповноцінністю) зумовлені доказами низької якості. Немає вірогідних даних щодо СПЕ.

На підставі низької впевненості щодо оцінок ефекту та інших непереконливих результатів не надаються рекомендації за або проти застосування селегіліну для нейрореабілітації після гострого ішемічного інсульту, оскільки це було б спекулятивним з огляду на існуючі дані.

Обговорення

Нейровідновлення — це динамічний і багатофакторний процес, що є найбільш помітним у перші 30 днів після початку інсульту [2, 34].

Нейропластичність — це біологічна підтримка відновлення головного мозку, що залучає всі механізми реорганізації нейронів, включаючи синаптогенез, ріст дендритів, проростання аксонів, залучення нових анатомічних шляхів з функціями, подібними до пошкоджених, активацію функціональних, але «мовчазних» синапсів і генезу клітин [35]. Ці метаболічні, запальні й генетичні процеси відбуваються в певній послідовності залежно від часу, що минув з моменту початку інсульту. Поглиблене знання такої послідовності й взаємозв’язків між цими процесами є життєво важливим, оскільки різні фармакологічні й нефармакологічні методи лікування можуть знизити інвалідність лише за умови їх застосування в потрібний час. Фармакологічне втручання може подолати інгібуючі механізми й стимулювати нейропластичність різними способами, починаючи з поведінки й закінчуючи експресією генів [24, 36]. Нейропластичність є центральним ядром функціонального відновлення після інсульту, і важливо розробити сильні стратегії, здатні полегшити ці процеси, щоб запропонувати найкраще лікування хворих на інсульт.

Недавні клінічні дослідження продемонстрували, що фармакологічне втручання здатне стимулювати ендогенну нейропластичність і в поєднанні з ранньою руховою реабілітацією може значно знизити інвалідність після інсульту. Селективні інгібітори зворотного захвату серотоніну (СІЗЗС), нейротрофічні фактори, моноклональні антитіла, леводопа, метилфенідат та амфетамін — це лише деякі препарати, що вивчалися на ранніх етапах реабілітації після інсульту. Порушено багато питань щодо імплементації результатів цих досліджень у клінічну практику (тобто пов’язаних з вибором лікарських засобів, дозуванням, тривалістю, термінами початку лікування). Незважаючи на виявлення й обробку понад 57 000 записів у базі даних, суворий підхід GRADE, який застосовується під час роботи над цими рекомендаціями, гарантує виключення статей, які не відповідають всім критеріям включення, навіть якщо вони в цілому відповідають темі дослідження. Роботу над аналізом доцільності застосування деяких препаратів (наприклад леводопи) не завершено через відсутність інформації у звітах, про які повідомляється.

У цих рекомендаціях виявлено достатньо доказів, щоб рекомендувати церебролізин у випадках інсульту середньої тяжкості як допоміжну терапію до стандартної реабілітації в перші 7 днів після розвитку гострого ішемічного інсульту. Слабка рекомендація щодо застосування циталопраму в дозі 20 мг була дана завдяки одному з включених негативних досліджень, що було перерване на пізньому етапі [20], у якому аналізувалися лише дуже легкі випадки; отже, застосування даного препарату може бути розглянуте для пацієнтів з інсультом середнього й тяжкого ступеня.

Церебролізин — це фармакологічний засіб, що містить активні фрагменти різних нейротрофічних факторів, отриманих з використанням стандартизованого біологічного методу контрольованого розщеплення високоочищених безліпідних білків мозку [37]. Активні фрагменти нейротрофічного фактора (пептиди) й амінокислоти швидко проходять гематоенцефалічний бар’єр і зв’язуються зі специфічними рецепторами на різних мембранах нервової системи. Кожен фрагмент спеціально ініціює внутрішньоклітинний сигнальний шлях за допомогою фосфорилювання залучених протеїнкіназ, що в результаті приводить до активації факторів транскрипції і продукції білків, які беруть участь у процесах підтримки клітинної нейротрофічності, нейропротекції, нейропластичності й нейрогенезу. Церебролізин має фармакологічно мультимодальний механізм дії, впливаючи на ендогенну захисну активність в пошкодженій ділянці мозку за допомогою плейотропних терапевтичних ефектів, одночасно модулюючи кілька компонентів патологічного каскаду при інсульті, черепно-мозковій травмі й нейродегенеративних захворюваннях [38–40].

У кількох дослідженнях, проведених у хворих на інсульт, вивчали, чи можуть антидепресанти, такі як флуоксетин і циталопрам, відігравати певну роль у нейрореабілітації. Зокрема, визначено, що СІЗЗС викликають нейропротекторний ефект завдяки своїй протизапальній дії. Підвищуючи кількість серотоніну, цінного церебрального моноаміну, ці препарати можуть спричиняти як короткочасні, так і тривалі процеси покращання моторної і когнітивної реабілітації [41]. Систематичний огляд і метааналіз, проведені McCann та співавторами у 2014 р., припускають, що СІЗЗС зменшують обсяг інфаркту й покращують нейроповедінкові результати на моделях ішемічного інсульту у тварин [42]. У дослідженнях на тваринах виявлені різні корисні механізми, за допомогою яких СІЗЗС можуть покращити структурно-функціональне відновлення після ішемічного ураження головного мозку, включно з посиленням нейропластичності, опосередкованою протизапальним процесом нейропротекцією (гальмування пізніх стадій постішемічного запалення), покращанням авторегуляції мозкового кровотоку й модуляцією адренергічної нейрогормональної системи [43]. Підкреслюється, що будь-яке клінічне рішення, яке ґрунтується на даних, отриманих з досліджень, які є близькими, але не відповідають критеріям включення й обсягу цієї рекомендації (наприклад дослідження FOCUS [26], у якому вивчалися ефекти флуоксетину в дозі 20 мг, яке розпочато в період між 2-м і 15-м днем з моменту розвитку ішемічного інсульту і в якому визначали показник за mRS через 6 міс, було виключено із цих рекомендацій через відсутність програми нейрореабілітації і недоступність результатів через 1 і 3 міс після інсульту, так само як і Кокрейнівський огляд щодо ефектів церебролізину було виключено через різні критерії включення в дослідження, наприклад, початок терапії в перші 48 год після інсульту, порівняння з плацебо або відсутністю лікування, відсутність згадувань про нейрореабілітацію) [44], слід оцінювати з обережністю в поєднанні з основними питаннями й результатами дослідження, щоб визначити найкращі варіанти лікування. Також зазначається, що після першого подання цієї статті опубліковано 2 дослідження флуоксетину (EFFECTS та AFFINITY) з негативними результатами щодо первинного результату (mRS) після 6-місячного спостереження. Флуоксетин знизив частоту депресії, але одночасно підвищив ризик переломів кісток і гіпонатріємії [27, 28].

На основі висновків, узагальнених у цих рекомендаціях, можна зазначити, що необхідна подальша робота для надання більш точних рекомендацій і розуміння практичних аспектів, які слід враховувати при призначенні допоміжних методів терапії для ранньої моторної реабілітації після ішемічного інсульту. Дослідники повинні вирішити деякі епістемологічні невизначеності, такі як консенсус щодо узгоджених типів протоколів реабілітації, які слід вивчити. На рівні наших дослідницьких питань рекомендується поєднувати фармакологічне втручання з моторною реабілітацією. Однак через неоднорідність підходів та обмежену інформацію про протоколи реабілітації на більш конкретні запитання щодо частоти, типу або налаштувань такого фармакологічного втручання відповісти неможливо. Облік цих терапевтичних нюансів є важливим для формулювання висновків про додатковий ефект фармакологічного втручання після інсульту. Майбутні зусилля з оцінки можуть враховувати більш широкий спектр термінів і результатів втручання, про що свідчить наше систематичне картографування доказів, яке виявило тенденцію до розширення терапевтичного вікна й більш тривалого спостереження за станом пацієнтів. Схильність до перехідних результатів, орієнтованих на пацієнта, також має бути методологічно врахована при порівнянні широкого діапазону результатів дослідження. Нарешті, ще одна складова, яку треба брати до уваги у всіх майбутніх дослідженнях, — це економічна оцінка. У контексті тиску на системи охорони здоров’я через триваючі тенденції пандемії і захворюваності аналіз економічної ефективності інформує політиків про те, як забезпечити найвищий рівень доступу для цільових груп населення. Вторинною перевагою звітування про економічну складову є те, що виділяється інформація про якість життя пацієнтів, яка доповнює дані про ефекти й ефективність клінічних досліджень. З огляду на ці аспекти зацікавленим сторонам надається багатовимірний огляд терапевтичних стратегій, найчастіше необхідних для прийняття клінічних і політичних рішень, особливо при захворюванні з великим навантаженням на систему охорони здоров’я, такому як інсульт.

Перспективні досягнення науки також відкривають нові можливості для вивчення фармакологічного вдосконалення нейрореабілітації після інсульту [45]. З появою нових досліджень метою цих рекомендацій є інформування лікарів про існуючу фармакологічну підтримку нейровідновлення після гострого ішемічного інсульту. Оновлення цього матеріалу потенційно дасть відповіді на наявні запитання, покращить поточні рекомендації і, сподіваємося, розширить терапевтичні можливості для пацієнтів, які вижили після інсульту.

Список літератури

Bernhardt J., Hayward K.S., Kwakkel G. et al. (2017) Agreed definitions and a shared vision for new standards in stroke recovery research: the Stroke Recovery and Rehabilitation Roundtable Taskforce. Int. J. Stroke., 12(5): 444–450. doi. org/10.1177/1747493017711816.
Dobkin B.H. (2005) Clinical practice. Rehabilitation after stroke. N. Engl. J. Med., 352(16): 1677–1684. doi.org/10.1056/ NEJMcp043511.
Gorelick P.B. (2019) The global burden of stroke: persistent and disabling. Lancet Neurol., 18(5): 417–418. doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30030-4.
Guyatt G.H., Oxman A.D., Vist G.E. et al. (2008) GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ, 336(7650): 924–926. doi.org/10.1136/ bmj.39489.470347.AD.
Leone M.A., Brainin M., Boon P. et al. (2013) Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces-revised recommendations 2012. Eur. J. Neurol., 20(3): 410–419. doi.org/10.1111/ene.12043.
Leone M.A., Keindl M., Schapira A.H. et al. (2015) Practical recommendations for the process of proposing, planning and writing a neurological management guideline by EAN task forces. Eur. J. Neurol., 22(12): 1505–1510. doi.org/10.1111/ ene.12818.
Higgins H., van Limbeek J., Geurts A., Zwarts M. (2011) Chapter 8: Assessing risk of bias in included studies. In: Higgins J.P.T., Thomas J., Chandler J., Cumpston M., Li T., Page M.J., Welch V.A. (eds.). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. 6.2. The Cochrane Collaboration.
Hsu C.-C., Sandford B. (2019) The Delphi technique: making sense of consensus. Pract. Assess. Res. Eval., 12(1): 1–5. doi.org/10.7275/pdz9-th90.
Sprigg N., Willmot M.R., Gray L.J. et al. (2007) Amphetamine increases blood pressure and heart rate but has no effect on motor recovery or cerebral haemodynamics in ischaemic stroke: a randomized controlled trial (ISRCTN 36285333). J. Hum. Hypertens., 21(8): 616–624. doi.org/10.1038/sj.jhh.1002205.
Sonde L., Nordstrom M., Nilsson C.G. et al. (2001) A doubleblind placebo-controlled study of the effects of amphetamine and physiotherapy after stroke. Cerebrovasc. Dis., 12(3): 253–257. doi.org/10.1159/000047712.
Heal D.J., Smith S.L., Gosden J. et al. (2013) Amphetamine, past and present — a pharmacological and clinical perspective. J. Psychopharmacol. (Oxford)., 27(6): 479–496. doi. org/10.1177/0269881113482532.
Muresanu D.F., Heiss W.-D., Hoemberg V. et al. (2016) Cerebrolysin and Recovery After Stroke (CARS): a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. Stroke., 47(1): 151–159. doi.org/10.1161/STROKEAHA.115.009416.
Guekht A., Vester J., Heiss W.-D. et al. (2017) Safety and efficacy of cerebrolysin in motor function recovery after stroke: a meta-analysis of the CARS trials. Neurol. Sci., 38(10): 1761–1769. doi.org/10.1007/sl0072-017-3037-z.
Amiri-Nikpour M.R., Nazarbaghi S., Ahmadi-Salmasi B., Mokari T., Tahamtan U., Rezaei Y. Cerebrolysin effects on neurological outcomes and cerebral blood flow in acute ischemic stroke. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2014. 10. 2299–2306. https://doi.org/10.2147/ NDT.S75304.
Stan A., Birle C., Blesneag A., Iancu M. (2017) Cerebrolysin and early neurorehabilitation in patients with acute ischemic stroke: a prospective, randomized, placebo-controlled clinical study. J. Med. Life., 10(4): 216–222.
Chang W.H., Park C., Kim D.Y. et al. (2016) Cerebrolysin combined with rehabilitation promotes motor recovery in patients with severe motor impairment after stroke. BMC Neurology., 16(1): 31. doi.org/10.1186/sl2883-016-0553-z.
Bornstein N.M., Guekht A., Vester J. et al. (2018) Safety and efficacy of cerebrolysin in early post-stroke recovery: a meta-analysis of nine randomized clinical trials. Neurol. Sci., 39(4): 629–640. doi.org/10.1007/sl0072-017-3214-C.
Acler M., Robol E., Fiaschi A., Manganotti P. (2009) A double blind placebo RCT to investigate the effects of serotonergic modulation on brain excitability and motor recovery in stroke patients. J. Neurol., 256(7): 1152–1158. doi.org/10.1007/s00415-009-5093-7.
Savadi Oskouie D., Sharifipour E., Sadeghi Bazargani H. et al. (2017) Efficacy of citalopram on acute ischemic stroke outcome: a randomized clinical trial. Neurorehabil. Neural. Repair., 31(7): 638–647. doi.org/10.1177/1545968317704902.
Kraglund K.L., Mortensen J.K., Damsbo A.G. et al. (2018) Neuroregeneration and vascular protection by citalopram in acute ischemic stroke (TALOS). Stroke., 49(11): 2568–2576. doi.org/10.1161/STROKEAHA.117.020067.
Gladstone D.J., Danells C.J., Armesto A. et al. (2006) Physiotherapy coupled with dextroamphetamine for rehabilitation after hemiparetic stroke: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Stroke., 37(1): 179–185. doi.org/10.1161/01. STR.0000195169.42447.78.
Louise M., Gunnar W.N. (2003) Safety of dexamphetamine in acute ischemic stroke. Stroke., 34(2): 475–481. doi.org/10.1161/01.STR.0000050161.38263.AE.
Yu M., Sun Z.-J., Li L.-T. et al. (2015) The beneficial effects of the herbal medicine Di-Huang-Yin-Zi (DHYZ) on patients with ischemic stroke: a randomized, placebo controlled clinical study. Complement. Ther. Med., 23(4): 591–597. doi.org/10.1016/j.ctim.2015.06.003.
Chollet F., Cramer S.C., Stinear C. et al. (2014) Pharmacological therapies in post stroke recovery: recommendations for future clinical trials. J. Neurol., 261(8): 1461–1468. doi.org/10.1007/ s00415-013-7172-z.
Asadollahi M., Ramezani M., Khanmoradi Z. et al. (2018) The efficacy comparison of citalopram, fluoxetine, and placebo on motor recovery after ischemic stroke: a double-blind placebo-controlled randomized controlled trial. Clin. Rehabil., 32(8): 1069–1075. doi.org/10.1177/0269215518777791.
Dennis M., Mead G., Forbes J. et al. (2019) Effects of fluoxetine on functional outcomes after acute stroke (FOCUS): a pragmatic, doubleblind, randomised, controlled trial. Lancet, 393(10168): 265–274. doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32823-X.
Lundstrom E., Isaksson E., Nasman P. et al. (2020) Safety and efficacy of fluoxetine on functional recovery after acute stroke (EFFECTS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol., 19(8): 661–669. doi.org/10.1016/ S1474-4422(20)30219-2.
AFFINITY Trial Collaboration (2020) Safety and efficacy of fluoxetine on functional outcome after acute stroke (AFFINITY): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol., 19(8): 651–660. doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30207-6.
Mohammadianinejad S.E., Majdinasab N., Sajedi S.A. et al. (2014) The effect of lithium in poststroke motor recovery: a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Clin. Neuropharmacol., 37(3): 73–78. doi.org/10.1097/WNF.0000000000000028.
Albert U., De Cori D., Blengino G. et al. (2014) Lithium treatment and potential long-term side effects: a systematic review of the literature. Riv. Psichiatr., 49(1): 12–21. doi.org/10.1708/1407.15620.
Chen C.L.H., Young S.H.Y., Gan H.H. et al. (2013) Chinese medicine neuroaid efficacy on stroke recovery: a double-blind, placebo-controlled, randomized study. Stroke., 44(8): 2093–2100. doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.002055.
Di Cesare F., Mancuso J., Woodward P. et al. (2016) A9541004 Stroke Study Group. Phosphodiesterase-5 inhibitor PF-03049423 effect on stroke recovery: a double-blind, placebo-controlled randomized clinical trial. J. Stroke Cerebrovasc. Dis., 25(3): 642–649. doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.11.026.
Sivenius J., Sarasoja T., Aaltonen H. et al. (2001) Selegiline treatment facilitates recovery after stroke. Neurorehabil. Neural. Repair., 15(3): 183–190. doi.org/10.1177/154596830101500305.
Wieloch T., Nikolich K. (2006) Mechanisms of neural plasticity following brain injury. Curr. Opin. Neurobiol., 16(3): 258–264. doi.org/10.1016/j.conb.2006.05.011.
Muresanu D.F., Buzoianu A., Florian S.I. et al. (2012) Towards a roadmap in brain protection and recovery. J. Cell. Mol. Med., 16(12): 2861–2871. doi.org/10.1111/ j.1582-4934.2012.01605.x.
Sahota P., Savitz S.I. (2011) Investigational therapies for ischemic stroke: neuroprotection and neurorecovery. Neurotherapeutics., 8(3): 434–451. doi.org/10.1007/s13311-011-0040-6.
Muresanu D.F., Florian S., Homberg V. et al. (2020) Efficacy and safety of cerebrolysin in neurorecovery after moderate-severe traumatic brain injury: results from the CAPTAIN II trial. NeurolSci., 41(5): 1171–1181. doi.org/10.1007/s10072-019-04181-y.
Muresanu D.F., Buzoianu A., Florian S.I. et al. (2012) Towards a roadmap in brain protection and recovery. J. Cell. Mol. Med., 16(12): 2861–2871. doi.org/10.1111/j.1582- 4934.2012.01605.x.
Riley C., Hutter-Paier B., Windisch M. et al. (2006) A peptide preparation protects cells in organotypic brain slices against cell death after glutamate intoxication. J. Neural. Transm., 113(1): 103–110. doi.org/10.1007/s00702-005-0302-8.
Wronski R., Tompa P., Hutter-Paier B. et al. (2000) Inhibitory effect of a brain derived peptide preparation on the Ca++-dependent protease, calpain. J. Neural. Transm. (Vienna), 107(2): 145–157. doi.org/10.1007/s007020050013.
Siepmann T., Penzlin A.I., Kepplinger J. et al. (2015) Selective serotonin reuptake inhibitors to improve outcome in acute ischemic stroke: possible mechanisms and clinical evidence. Brain Behav., 5(10): e00373. doi.org/10.1002/brb3.373.
McCann S.K., Cadi I., Mead G.E. et al. (2014) Efficacy of antidepressants in animal models of ischemic stroke. Stroke., 45(10): 3055–3063. doi.org/10.1161/STROKEAHA.114.006304
Mead G.E., Hsieh C.-F., Lee R. et al. (2012) Selective serotonin reuptake in hibitors (SSRIs) for stroke recovery. Cochrane Database Syst Rev., 11: CD009286. doi.org/10.1002/14651858. CD009286.pub2.
Ziganshina L.E., Abakumova T., Vernay L. (2016) Cerebrolysin for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev., 12: CD007026. doi.org/10.1002/14651858.CD007026.pub4.
Hiroki A., Susumu J., Takuya T. (2019) Pharmacological enhancement of stroke rehabilitation. Stroke., 50(11): 3323–3329. doi.org/10.1161/STROKEAHA.119.023720.

Отримано/Received 05.07.2021
Рецензовано/Revised 17.07.2021
Прийнято до друку/Accepted 24.07.2021