МЕТИЛФЕНІДАТ (METHYLPHENIDATUM)1 препарат

метилфенідату гідрохлорид (C₁₄H₁₉NO₂·HCl, молекулярна маса 269,8) являє собою рацемічну суміш, що складається з d-і l-трео енантіомерів. Вважається, що l-енантіомер є фармакологічно неактивним.
Фармакодинаміка. Метилфенідат є м’яким стимулятором ЦНС — він діє як інгібітор зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну, тим самим збільшуючи присутність цих нейротрансмітерів у позанейронному просторі та продовжуючи їхню дію зокрема у префронтальній корі — ділянці мозку, яка, як вважається, відіграє помітну роль у патофізіологічних механізмах синдрому дефіциту уваги та гіперактивності (СДУГ). Більш низькі дози, що застосовують для лікування СДУГ, не володіють рухово-активуючими ефектами, які пов’язані з вищими дозами, а натомість знижують рухову активність, імпульсивність та покращують когнітивні функції, зокрема стійкість уваги та робочу пам’ять. Також було показано, що сприятливий вплив метилфенідату на підтримку уваги опосередковано активністю α₁-адренергічних рецепторів.
Фармакокінетика. Абсорбція. Після прийому внутрішньо таблеток метилфенідату гідрохлорид швидко і майже повністю всмоктується. Після вживання їжі з високим вмістом жиру AUC підвищується на 25% і C_max на 27%. Час досягнення C_max менше після вживання їжи з високим вмістом жирів (медіана T_max: 2,5 год) порівняно з прийомом натще (медіана T_max: 3 год).
Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові низьке (10–33%). Об’єм розподілу становить 2,65±1,11 л/кг для d-метилфенідату та 1,80±0,91 л/кг для l-метилфенідату.
Системний кліренс становить 0,40±0,12 л/год/кг для d-метилфенідату та 0,73±0,28 л/год/кг для l-метилфенідату.
Метаболізм. Метилфенідат швидко і активно метаболізується в печінці переважно шляхом деетерифікації карбоксиестеразою CES1A1 до α-феніл-2-піперидиноцтової кислоти, яка майже не володіє фармакологічною активністю.
Екскреція. Після прийому внутрішньо від 78% до 97% дози виводиться із сечею і від 1% до 3% з калом у вигляді метаболітів протягом 48–96 год. Велика частина дози (60–86%) виводиться із сечею у вигляді альфа-феніл-2-піперидиноцтової кислоти.

– СДУГ.
– Нарколепсія.

педіатричні пацієнти віком 6 років і старше: почати з 5 мг перорально двічі на добу (перед сніданком та обідом). Підвищувати дозування поступово з кроком 5–10 мг на тиждень. Добова доза понад 60 мг не рекомендується.
Дорослі: середня доза становить 20–30 мг на добу. Перорально вводити в розділених дозах 2 або 3 рази на добу, переважно за 30–45 хв до їди. Максимальна загальна добова доза становить 60 мг. Пацієнти, які не можуть спати, якщо ліки приймаються пізно в день, слід прийняти останню дозу до 18:00.
Фармакологічне лікування СДУГ може знадобитися протягом тривалого періоду часу. Слід періодично переоцінювати довгострокове застосування та за потреби коригувати дозування.
При парадоксальному погіршенні симптомів або інших побічних реакціях слід знизити дозу або за необхідності припинити прийом.

підвищені тривожність та напруження; хвилювання; синдром Туретта, зокрема в родинному анамнезі; глаукома; гіпертиреоз; діагностовані серцево-судинні захворювання, включаючи неконтрольовану АГ, стенокардію, артеріальну оклюзійну хворобу, особливо коронарних артерій; серцева недостатність, гемодинамічно значущі вроджені вади серця, кардіоміопатії, інфаркт міокарда, порушення серцевого ритму та каналопатії (порушення, зумовлені дисфункцією іонних каналів); лікування інгібіторами МАО, а також протягом щонайменше 14 днів після відміни інгібітора МАО (ймовірність розвитку гіпертонічного кризу); феохромоцитома; відома наркотична залежність чи зловживання алкоголем; тяжка депресія, нервова анорексія, психотичні симптоми або схильність до самогубства; відома гіперчутливість до метилфенідату або будь-якого компонента препарату.

інфекції та інвазії: назофарингіт.
Порушення з боку крові та лімфатичної системи: лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія; панцитопенія.
Порушення з боку імунної системи: реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк та анафілаксію; бульозні стани, висипання, екзантема.
Порушення з боку обміну речовин та харчування: зниження апетиту, сповільнення надбавки у масі тіла, пригнічення росту при тривалому застосуванні у дітей.
Психічні розлади: безсоння, тривожність, неспокій, збудження, психоз (іноді з зоровими та тактильними порушеннями; галюцинації), депресивний настрій; афективна лабільність, манія, дезорієнтація та порушення лібідо.
Порушення з боку нервової системи: головний біль, запаморочення, тремор, дискінезія, включаючи хореоатетоїдні рухи, сонливість, судоми, порушення мозкового кровообігу (включаючи васкуліти, крововилив у мозок та порушення мозкового кровообігу), серотоніновий синдром у поєднанні з серотонінергічними препаратами; мігрень.
Порушення зору: нечіткість зору, проблеми з зоровою акомодацією; диплопія, мідріаз.
Порушення з боку серця: тахікардія, прискорене серцебиття, підвищення АТ, аритмії, стенокардія; раптова серцева смерть, інфаркт міокарда, брадикардія, екстрасистолія.
Судинні розлади: холодні кінцівки, феномен Рейно.
Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кашель; біль у горлянці, задишка.
Шлунково-кишкові розлади: сухість у роті, нудота, блювання, біль у животі, диспепсія; діарея, запор.
Гепатобіліарні розлади: порушення функції печінки (від підвищення активності трансаміназ до тяжкого ушкодження печінки).
З боку шкіри та підшкірних тканин: гіпергідроз, свербіж, кропив’янка, ексфоліативний дерматит, випадання волосся на голові, багатоформна еритема, тромбоцитопенічна пурпура.
Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: артралгія, м’язові судоми, рабдоміоліз; міалгія, посмикування м’язів.
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: гематурія.
Захворювання репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.
Загальні розлади: стомлюваність, гіпертермія.
Дослідження: зниження маси тіла (дорослі пацієнти із СДУГ).

стимулятори ЦНС, зокрема препарати, що містять метилфенідат, мають високий потенціал зловживання та залежності. Цей потенціал, ймовірно, пов’язаний з ефектами вищимх доз метилфенідату, які індукують експресію переносника дофаміну (DAT). Зокрема, підвищений рівень дофаміну в ключових ділянках головного мозку пов’язаний з підсилюючими та викликаючими звикання властивостями психостимуляторів, таких як метилфенідат, і навіть посилює ефективність та підсилює дію інших речовин, таких як амфетаміни, — це робить пацієнтів з СДУГ більш сприйнятливими до їх ефектів, що викликають звикання.
Застосування під час вагітності та годування грудьми
Фертильність. Дані щодо впливу метилфенідату на фертильність у людини відсутні.
Жінки дітородного віку: метилфенідат не слід призначати жінкам дітородного віку, за винятком випадків, коли потенційна користь, на думку лікаря, перевищує можливі ризики.
Вагітність. Безпека метилфенідату при застосуванні у період вагітності не встановлена (категорія D). Дані когортного дослідження приблизно 3400 вагітних, які зазнали дії у І триместр, не вказують на підвищений ризик загальних уроджених дефектів. У жінок, які отримували метилфенідат у І триместр вагітності, спостерігалося невелике підвищння частоти вад розвитку серця порівняно з жінками, які не піддавалися дії препарату. Метилфенідат не слід призначати вагітним, за винятком випадків, коли, на думку лікаря, потенційна користь перевищує можливий ризик.
Годування грудьми. Звіти про клінічні випадки показали, що метилфенідат проникав у грудне молоко, досягаючи співвідношення у молоці та плазмі крові приблизно 2,5. З міркувань безпеки, матері, які приймають метилфенідат, повинні утримуватись від грудного вигодовування своїх дітей. Лікар повинен прийняти рішення про те, чи слід утримуватися від грудного вигодовування або утримуватися від терапії метилфенідатом, беручи до уваги користь грудного вигодовування для дитини та користь терапії для матері.

антигіпертензивні препарати: метилфенідат може знижувати ефективність препаратів, які застосовують для лікування АГ.
Препарати, які підвищують АТ. Метилфенідат слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які отримують лікування препаратами, що підвищують АТ, через ризик розвитку тяжкої АГ.
Через можливий розвиток гіпертонічного кризу метилфенідат протипоказаний пацієнтам, які отримують лікування (нині або протягом попередніх 2 тиж) неселективними незворотними інгібіторами МАО.
Застосування з анестетиками: ризик раптового підвищення АТ під час хірургічної операції. Якщо планується оперативне втручання, метилфенідат не слід приймати у день операції.
Агоністи α₂-рецепторів центральної дії (наприклад, клонідин): повідомлялося про серйозні небажані явища, включаючи раптову смерть, при одночасному застосуванні з клонідином, хоча причинно-наслідковий зв’язок для цієї комбінації не встановлено.
Дофамінергічні препарати. Як інгібітор зворотного захоплення дофаміну метилфенідат може бути пов’язаний фармакодинамічними взаємодіями при одночасному застосуванні з прямими і непрямими агоністами дофаміну (включаючи ДОФА та трициклічні антидепресанти), а також з антагоністами дофаміну (нейролептиками, наприклад галоперидолом). Одночасне застосування метилфенідату з нейролептиками не рекомендується через протидіючі ефекти.
Серотонінергічні препарати. Одночасне застосування метилфенідату та серотонінергічних препаратів не рекомендується, оскільки це може призвести до розвитку серотонінового синдрому. Було показано, що метилфенідат збільшує позаклітинний вміст серотоніну і норадреналіну і, можливо, має слабку активність щодо зв’язування переносника серотоніну.
Фармакокінетичні взаємодії. Метилфенідат не метаболізується цитохромом Р450 до клінічно значущого ступеня. Індуктори або інгібітори цитохрому Р450 не повинні істотно впливати на фармакокінетику метилфенідату. Навпаки, d- та l-енантіомери метилфенідату не інгібують відповідним чином in vitro цитохром P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3A.
Спільне введення метилфенідату не збільшувало концентрації дезипраміну, субстрату CYP2D6 у плазмі крові.
Повідомлення про клінічні випадки показали, що метилфенідат може інгібувати метаболізм кумаринових антикоагулянтів, протисудомних засобів (фенобарбітал, примідон, фенітоїн), фенілбутазону та трициклічних антидепресантів (іміпрамін, дезипрамін), але фармакокінетичні взаємодії не були підтверджені. При одночасному застосуванні з метилфенідатом може знадобитися зниження дози цих препаратів.

симптоми та ознаки гострого передозування, здебільшого через надмірну стимуляцію ЦНС та надмірну симпатоміметичну дію, можуть включати: блювання, збудження, тремор, гіперрефлексію, м’язові посмикування, судоми (може супроводжуватися комою), ейфорію, сплутаність свідомості, припливи, головний біль, гіперпірексію, тахікардію, серцебиття, порушення серцевого ритму, АГ, мідріаз, сухість слизових оболонок та рабдоміоліз.
Лікування складається з відповідних підтримуючих заходів та симптоматичного лікування небезпечних для життя явищ (наприклад, гіпертонічний криз, серцеві аритмії, судоми).
Пацієнт повинен бути захищений від членоушкодження та зовнішніх подразників, які можуть посилити вже наявну гіперстимуляцію. Якщо ознаки та симптоми не надто виражені та пацієнт перебуває у свідомості, подальше всмоктування може бути обмежене прийомом активованого вугілля. У випадках вираженого збудження слід ввести в/в діазепам або галоперидол. АГ можна контролювати за допомогою α-адреноблокаторів або в/в введення нітропрусиду натрію.
Інтенсивна терапія має бути забезпечена для підтримки адекватного кровообігу та дихального обміну; процедури зовнішнього охолодження можуть бути потрібні при гіперпірексії.
Ефективність перитонеального діалізу або екстракорпорального гемодіалізу при передозуванні метилфенідату не встановлена. Клінічний досвід передозування обмежений. Пацієнти, які отримали дози вище за рекомендовані, повинні перебувати під ретельним наглядом.
У разі передозування, що призводить до клінічно значущої гіпокальціємії, усунення може бути досягнуто за допомогою додаткового перорального застосування кальцію та/або інфузії глюконату кальцію.