ДИАНЕ-35 (DIANE-35)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

таблетки, покрытые оболочкой блистер, № 21
Этинилэстрадиол
0,035 мг
Ципротерона ацетат
2 мг
№ UA/7893/01/01 от 17.01.2018 до 17.01.2023
A По рецепту

ДИАГНОЗЫ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

оба действующих вещества, входящие в состав препарата Диане-35, положительно влияют на состояние гиперандрогении. Ципротерона ацетат является конкурентным антагонистом рецепторов андрогенов, он ингибирует синтез андрогенов и предопределяет снижение концентрации этих гормонов в крови вследствие антигонадотропного эффекта. Такой антигонадотропный эффект усиливается этинилэстрадиолом, который также регулирует синтез глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) в плазме крови. С учетом этого уровень несвязанного биологически доступного андрогена в крови снижается.

При применении препарата Диане-35 (как правило, после 4-месячной терапии) устраняется угревая сыпь, чрезмерная жирность волос и кожи исчезает еще раньше. Выпадение волос, часто сопровождающее себорею, также уменьшается. При применении препарата лицами с легкими формами гирсутизма (прежде всего при слабо выраженном оволосении на лице) результатов терапии следует ожидать только через несколько месяцев от ее начала.

Контрацептивное действие препарата Диане-35 базируется на взаимодействии разных факторов, важнейшими из которых являются супрессия овуляции и изменение цервикальной секреции. Кроме предупреждения беременности, препарат имеет еще ряд положительных свойств. Менструальный цикл становится регулярнее, менструация менее болезненной, снижается кровопотеря. Последнее оказывает содействие снижению частоты железодефицитной анемии.

Профиль токсичности этинилэстрадиола хорошо изучен. Нет доклинических данных, дополняющих информацию относительно безопасности этинилэстрадиола, указанной в разделах инструкции для медицинского применения препарата.

Данные стандартных доклинических исследований токсичности при многократном применении ципротерона ацетата не свидетельствуют о существовании любого специфического риска для человеческого организма.

Имеющийся клинический опыт не дает оснований предполагать о повышении частоты развития опухолей печени у людей. Результаты исследований канцерогенности ципротерона ацетата, проводившиеся на грызунах, не указывают на существование любого специфического канцерогенного действия. Однако следует принять во внимание, что половые стероиды могут содействовать росту определенных гормонозависимых опухолей, существующих до этого.

Имеющиеся данные не дают оснований возражать относительно применения препарата Диане-35 у людей при приеме его в соответствии с предоставленными указаниями и в рекомендованной дозе.

Ципротерона ацетат

После перорального приема ципротерона ацетат быстро и полностью всасывается. Его пиковая концентрация в сыворотке крови составляет 15 нг/мл и достигается приблизительно через 1,6 ч после однократного применения. Биодоступность ципротерона ацетата составляет приблизительно 88%.

Ципротерона ацетат практически полностью связывается с альбумином в сыворотке крови. Лишь 3,5–4% общей концентрации стероида остается в несвязанном состоянии. Индуцированный этинилэстрадиолом рост уровня ГСПС не влияет на связывание протеином ципротерона ацетата.

Ципротерона ацетат практически полностью метаболизируется. Главный метаболит в плазме крови — 15в-ОН-ЦПА. Скорость клиренса из сыворотки крови составляет приблизительно 3,6 мл/мин/кг.

Концентрация ципротерона ацетата в сыворотке крови снижается двухфазно с периодами полувыведения 0,8 ч и 2,3–3,3 дня. Некоторая часть стероида выводится в неизмененном виде. Метаболиты выводятся с мочой и желчью в соотношении 1:2. Период полувыведения метаболитов составляет 1,8 сут.

С учетом длинного периода полувыведения ципротерона ацетата из сыворотки крови его кумуляция в сыворотке крови может наблюдаться на протяжении одного цикла терапии с коэффициентом 2–2,5.

Этинилэстрадиол

Адсорбция

При пероральном приеме этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. Пиковая концентрация в сыворотке крови, составляющая приблизительно 71 пкг/мл, достигается через 1,6 ч.

Распределение

Этинилэстрадиол крепко, тем не менее неспецифично связывается с альбумином в сыворотке крови (приблизительно 98%) и индуцирует повышение концентрации ГСПС в сыворотке крови.

Этинилэстрадиол метаболизируется главным образом путем ароматического гидроксилирования, при этом образуется большое количество гидроксилированных и метилированных метаболитов, среди которых существуют как свободные метаболиты, так и конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Клиренс составляет 2,3–7 мл/мин/кг.

Уровень этинилэстрадиола в сыворотке крови снижается в 2 фазы с периодами полувыведения приблизительно 1 и 10–20 ч соответственно. Вещество не выводится из организма в неизмененном виде, метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет приблизительно 1 день.

Равновесная концентрация достигается во второй половине цикла приема, когда уровень активного вещества в сыворотке крови на 60% выше по сравнению с однократной дозой.

ПОКАЗАНИЯ

лечение андрогенозависимых заболеваний у женщин, таких как акне, особенно выраженных форм и форм, сопровождающихся себореей, воспалением или образованием узелков (папулезно-пустулезные угри, узловато-кистозные угри), при андрогенной алопеции и легких формах гирсутизма.

ПРИМЕНЕНИЕ

препарат Диане-35 предназначен для регулярного применения с целью достижения терапевтического эффекта и необходимой контрацептивной защиты. Использование других гормональных средств контрацепции следует прекратить. Способ применения препарата Диане-35 не отличается от обычного режима приема большинства комбинированных пероральных контрацептивов (КПК). С учетом этого следует придерживаться тех же указаний относительно способа применения препарата. Нерегулярный прием Диане-35 может обусловить межменструальные кровотечения и ухудшить терапевтическую и контрацептивную эффективность.

Если гормональные контрацептивы в предыдущий период (прошлый месяц) не применяли

Прием драже следует начинать в 1-й день менструального цикла. Можно начать прием и со 2–5-го дня, однако в таком случае на протяжении первого цикла рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата.

Переход с другого КПК

Желательно начинать принимать Диане-35 на следующий день после приема последней активной таблетки предыдущего КПК, по крайней мере не позднее следующего дня после перерыва в приеме таблеток или после приема таблеток плацебо ее предыдущего КПК.

Переход из метода, базирующегося на применении лишь прогестагена (мини-пили, инъекции, импланты) или внутриматочной системы с прогестагеном

Можно начать прием препарата Диане-35 в любой день после прекращения приема мини-пили (при импланте или внутриматочной системе — в день их удаления; в случае инъекции — вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции на протяжении первых 7 дней приема драже.

После аборта в I триместр беременности

Можно начинать применение препарата Диане-35 немедленно. В этом случае нет необходимости использовать дополнительные средства контрацепции.

После родов или аборта во II триместр беременности

В случае кормления грудью см. подраздел «Период беременности и кормления грудью».

Необходимо рекомендовать начинать прием препарата Диане-35 с 21–28-го дня после родов или аборта во II триместр беременности. При более позднем начале приема драже дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции на протяжении первых 7 дней приема препарата. Однако если половой акт уже состоялся, то перед началом применения КПК необходимо исключить беременность или дождаться менструации.

Что делать в случае пропуска приема драже

Если опоздание в приеме драже не превышает 12 ч, противозачаточное действие препарата не снижается. Пропущенное драже необходимо принять как можно скорее. Следующее драже из этой упаковки принимают в обычное время.

Если опоздание с приемом пропущенного драже превышает 12 ч, контрацептивная защита может снизиться. В таком случае можно руководствоваться двумя основными правилами:

перерыв в приеме драже никогда не может превышать 7 дней;

адекватное угнетение системы гипоталамус — гипофиз — яичники достигается непрерывным приемом драже на протяжении 7 дней.

Согласно этому в повседневной жизни следует руководствоваться нижеприведенными рекомендациями:

1-я неделя

Следует принять последнее пропущенное драже как можно скорее, даже если придется принять 2 драже одновременно. После этого продолжают принимать драже в обычное время. Кроме того, на протяжении следующих 7 дней необходимо использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. Если в предыдущие 7 дней состоялся половой акт, нужно учитывать вероятность наступления беременности. Чем больше драже пропущено и чем ближе перерыв в приеме препарата, тем выше вероятность наступления беременности.

2-я неделя

Следует принять последнее пропущенное драже как можно скорее, даже если придется принять 2 драже одновременно. После этого продолжают принимать драже в обычное время. При условии правильного приема драже на протяжении 7 дней перед первым пропуском нет необходимости использовать дополнительные противозачаточные средства. В другом случае или при пропуске более 1 драже рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции на протяжении 7 дней.

3-я неделя

Риск снижения надежности повышается при приближении перерыва в приеме драже. Однако при соблюдении схемы приема драже можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если придерживаться одного из нижеследующих вариантов, то не возникнет необходимости использования дополнительных контрацептивных средств при условии правильного приема драже на протяжении 7 дней перед пропуском. Если это не так, необходимо придерживаться первого из нижеследующих вариантов и использовать дополнительные методы контрацепции на протяжении следующих 7 дней.

Следует принять последнее пропущенное драже как можно скорее, даже если придется принять 2 драже одновременно. После этого продолжают принимать драже в обычное время. Драже из следующей упаковки необходимо начать принимать сразу же после окончания предыдущей, то есть не должно быть перерывов между упаковками. Маловероятно, что начнется менструальноподобное кровотечение к окончанию приема второй упаковки, хотя во время приема драже возможно кровомазание или прорывное кровотечение.

Можно также посоветовать прекратить прием драже из текущей упаковки. В этом случае перерыв в приеме препарата должен составлять до 7 дней, включая дни пропуска драже; прием драже необходимо начать из следующей упаковки.

Если пропущен прием драже и у пациентки отсутствует менструальноподобное кровотечение во время первого обычного перерыва в приеме драже, следует исключить вероятность беременности.

Рекомендации при нарушениях со стороны ЖКТ

При тяжелых нарушениях со стороны ЖКТ возможно неполное всасывание препарата; в этом случае следует применять дополнительные средства контрацепции.

Если на протяжении 3–4 ч после приема драже возникла рвота, целесообразно воспользоваться рекомендациями относительно пропуска приема драже. Если женщина не хочет изменять свою обычную схему приема препарата, ей необходимо принять дополнительное(ые) драже из другой упаковки.

Как изменить время появления менструации или как задержать менструацию

Чтобы задержать появление менструации, следует продолжать принимать драже Диане-35 из новой упаковки и не делать перерыва в приеме препарата. По желанию срок приема можно продолжить вплоть до окончания второй упаковки. При этом нельзя исключить прорывное кровотечение или кровомазание. Обычный прием препарата восстанавливается после 7-дневного перерыва в приеме драже.

Чтобы сместить время наступления менструации на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в приеме драже на желаемое количество дней. Следует отметить, что чем менее короткий перерыв, тем чаще отсутствие менструальноподобного кровотечения и прорывного кровотечения или кровомазания на протяжении приема драже из второй упаковки (как и в случае задержки наступления менструации).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

КПК не следует применять при наличии хотя бы одного из нижеприведенных состояний или заболеваний. Если любое из этих состояний или заболеваний возникает впервые во время применения КПК, прием препарата следует немедленно прекратить.

Венозные или артериальные тромботические/тромбоэмболические явления (например тромбоз глубоких вен, легочная эмболия, инфаркт миокарда) или цереброваскулярные нарушения в настоящее время или в анамнезе.

Наличие в настоящее время или в анамнезе продромальных симптомов тромбоза (транзиторное нарушение мозгового кровообращения, стенокардия).

Мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе.

Сахарный диабет с поражением сосудов.

Наличие тяжелых или множественных факторов риска относительно венозного или артериального тромбоза также может стать противопоказанием (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Панкреатит в настоящее время или в анамнезе, если он связан с тяжелой гипертриглицеридемией.

Наличие в настоящее время или в анамнезе тяжелых заболеваний печени до тех пор, пока показатели функции печени не нормализуются.

Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) — диагностированные или наличие в анамнезе.

Диагностированные или предполагаемые злокачественные опухоли (например половых органов или молочных желез), зависимые от половых гормонов.

Вагинальное кровотечение невыясненной этиологии.

Диагностированная или предполагаемая беременность.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому компоненту препарата.

Препарат Диане-35 не назначают мужчинам.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

сообщалось о побочных эффектах при применении Диане-35, однако их связь с применением препарата ни подтверждена, ни опровергнута:

Органы и системы Частые (≥1/100) Нечастые (≥1/1000 и </100) Единичные (<1/1000)
Органы зрения     Непереносимость контактных линз
ЖКТ Тошнота, абдоминальная боль Рвота, диарея  
Иммунная система     Гиперчувствительность
Обследование Увеличение массы тела   Уменьшение массы тела
Обмен веществ и нарушение питания   Задержка жидкости  
Нервная система Головная боль Мигрень  
Психические нарушения Угнетенное состояние, нарушение настроения Снижение либидо Повышение либидо
Репродуктивная система и молочные железы Болезненность молочных желез, ощущение напряженности молочных желез Увеличение молочных желез Изменения вагинальной секреции, появление секреции из молочных желез
Кожа и подкожные ткани   Кожные высыпания, крапивница Узловатая эритема, экссудативная мультиформная эритема

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

клинические данные относительно комбинаций эстрогена/прогестагена, таких как препарат Диане-35, основываются на опыте применения КПК. С учетом этого нижеприведенные предостережения относительно приема КПК также касаются данного препарата.

При наличии любого из указанных ниже состояний/факторов риска необходимо оценить пользу от применения Диане-35 и возможный риск с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки и обсудить это с ней до того, как она решит принимать препарат. При обострении, ухудшении или первом возникновении любого из указанных ниже состояний или факторов риска рекомендуется обратиться к врачу. Врач должен принять решение, нужно ли прекратить применение Диане-35.

Циркуляторные нарушения

На основании результатов эпидемиологических исследований предполагается существование связи между применением КПК и повышением риска возникновения венозных и артериальных тромботических и тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии. Указанные состояния возникают редко.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ), проявляющаяся в виде венозного тромбоза и/или легочной эмболии, может возникнуть при применении любого КПК. Риск возникновения ВТЭ наиболее высокий на протяжении 1-го года применения КПК. Частота ВТЭ у пациенток, принимающих пероральные контрацептивы с низкой дозой эстрогенов (<0,05 мг этинилэстрадиола), составляет до 4 случаев на 10 000 женщин/год сравнительно с 0,5–3 случаями на 10 000 женщин/год у женщин, не использующих пероральные контрацептивы. Частота ВТЭ, ассоциированная с беременностью, составляет 6 случаев на 10 000 женщин/год.

Чрезвычайно редко сообщалось о возникновении тромбоза других кровеносных сосудов, например артерий и вен печени, почек, мезентериальных сосудов, сосудов головного мозга или сетчатки у женщин, применяющих КПК. Относительно связи этих осложнений с использованием КПК единого мнения не существует.

Симптомами венозных или артериальных тромботических/тромбоэмболических явлений или инсульта могут быть: односторонняя боль в нижних конечностях или их отек; внезапная сильная боль в груди, отдающая в левую руку; внезапная одышка; внезапно начавшийся кашель; любая непривычная, сильная, продолжительная головная боль; внезапное снижение или полная потеря зрения; диплопия; нарушение речи или афазия; вертиго; коллапс с парциальным эпилептическим приступом или без него; слабость или очень выраженное внезапное онемение одной стороны или одной части тела; нарушение моторики; симптомы острого живота.

Факторы, повышающие риск возникновения венозных или артериальных тромботических/тромбоэмболических явлений или инсульта:

возраст;

табакокурение (в сочетании с интенсивным курением и с возрастом риск возрастает, особенно у женщин в возрасте старше 35 лет);

семейный анамнез (например случаи венозной или артериальной тромбоэмболии у братьев или сестер или родителей в относительно раннем возрасте). Если подозревается наследственная склонность до принятия решения о вопросе применения любого КПК, пациентку необходимо направить на консультацию к соответствующему специалисту;

ожирение (индекс массы тела — более 30 кг/м2);

дислипопротеинемия;

АГ;

мигрень;

патология клапанов сердца;

фибрилляция предсердий;

продолжительная иммобилизация, радикальные хирургические вмешательства, любые хирургические операции на нижних конечностях, значительные травмы. В этих случаях рекомендуется прекратить применение КПК (при плановых операциях не менее чем за 4 нед до их проведения) и не восстанавливать его раньше 2 нед после полной ремобилизации.

Нет единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозной тромбоэмболии.

Необходимо принимать во внимание повышение риска развития тромбоэмболии в послеродовой период.

К другим заболеваниям, которые могут быть связаны с серьезными циркуляторными нарушениями, относятся: сахарный диабет; системная красная волчанка; гемолитический уремический синдром; хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточная анемия.

Повышение частоты случаев возникновения мигрени или ее обострение в период применения КПК (что может быть предвестником нарушения мозгового кровообращения) требует срочного прекращения приема КПК.

Биохимические показатели, характерные для наследственной или приобретенной склонности к венозным или артериальным тромбозам, включают: резистентность к активированному протеину С (АРС), гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антикардиолипиновые антитела).

Анализируя соотношение риск/польза, врачу необходимо учитывать, что адекватное лечение при состояниях, о которых упоминалось выше, может снижать связанный с ними риск возникновения тромбозов, а также и то, что риск возникновения тромбозов, ассоциированных с беременностью, выше, чем при применении КПК в низких дозах (<0,05 мг этинилэстрадиола).

Опухоли

Важнейшим фактором риска развития рака шейки матки является персистенция папилломавируса. Результаты некоторых эпидемиологических исследований свидетельствуют о дополнительном повышении этого риска при длительном применении КПК, тем не менее это утверждение противоречиво, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например взятие мазка из шейки матки и половое поведение, включая применение барьерных методов контрацепции.

Результаты метаанализа по данным, полученным в 54 эпидемиологических исследованиях, свидетельствуют о незначительном повышении относительного риска (ОР=1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КПК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после окончания приема КПК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте младше 40 лет выявляют редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих в данное время или недавно использовавших КПК, является незначительным относительно общего риска развития рака молочной железы. Результаты данных исследований не предоставляют доказательств существования причинной взаимосвязи. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КПК, так и биологическим действием КПК или объединением обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-нибудь принимали КПК, клинически менее выражен, чем у тех, которые никогда не принимали КПК.

В единичных случаях у женщин, применяющих КПК, отмечали доброкачественные, а еще реже — злокачественные опухоли печени, которые иногда приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. При возникновении жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения при дифференционной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у женщин, принимающих КПК.

Прочие состояния

Женщины с гипертриглицеридемией или наличием этого нарушения в семейном анамнезе принадлежат к группе риска развития панкреатита при применении КПК.

Хотя сообщалось о незначительном повышении АД у многих женщин, принимающих КПК, клинически значимое повышение АД является единичным явлением. Тем не менее если продолжительная клинически выраженная АГ возникает во время приема КПК, то иногда целесообразно отменить КПК и направить лечение на АГ.

Сообщалось о возникновении или обострении указанных ниже заболеваний в период беременности и при использовании КПК, но их взаимосвязь с использованием КПК не является окончательно установленной: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом, образование желчных камней, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом.

При острых или хронических нарушениях функции печени может возникнуть необходимость прекратить прием КПК, пока показатели функции печени не нормализуются. При рецидиве холестатической желтухи, впервые возникшей в период беременности или предыдущего приема половых гормонов, прием КПК следует прекратить.

Хотя КПК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных относительно необходимости менять терапевтический режим у женщин с сахарным диабетом, принимающих КПК в низких дозах (содержащие <0,05 мг этинилэстрадиола). Тем не менее женщины с сахарным диабетом должны находиться под тщательным наблюдением в течение приема КПК.

Болезнь Крона и язвенный колит могут быть связаны с применением КПК.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, склонным к возникновению хлоазмы, необходимо избегать воздействия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения в период приема КПК.

Медицинское обследование

Перед началом или восстановлением приема Диане-35 следует провести полное медицинское обследование и подробно изучить анамнез пациентки, принимая во внимание противопоказания (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ) и предостережение (см. ПРИМЕНЕНИЕ). При применении КПК рекомендуют проводить периодические обследования, что является очень важным, поскольку противопоказания (например транзиторные нарушения кровообращения и т.д.) или факторы риска (например семейный анамнез венозного или артериального тромбоза) могут впервые возникнуть во время приема препарата.

Частота и характер этих обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины, тем не менее особое внимание уделяют обследованию тазовых органов, включая стандартный анализ цитологии шейки матки, органов брюшной полости, молочных желез, определение АД.

Необходимо предупредить женщину, что Диане-35, как и другие пероральные контрацептивы, не защищает от ВИЧ-инфекции (СПИДа) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность Диане-35 может снижаться при пропуске таблетки, нарушениях функции ЖКТ или применении других лекарственных средств.

Контроль цикла

При приеме пероральных контрацептивов могут возникать межменструальные кровотечения (кровомазание или прорывные кровотечения), особенно на протяжении первых нескольких месяцев лечения. С учетом этого обследование при появлении любого межменструального кровотечения следует проводить только после периода адаптации организма к препарату, составляющего приблизительно 3 цикла.

Если нарушения цикла продолжаются или возобновляются после нескольких нормальных циклов, следует рассмотреть вопрос о негормональных причинах кровотечений и провести соответствующие обследования с целью исключения наличия опухоли или беременности. К диагностическим мероприятиям можно включить кюретаж.

У некоторых женщин может не наступить менструальноподобное кровотечение во время перерыва в приеме препарата. При приеме КПК согласно указаниям беременность маловероятна. Тем не менее, если прием контрацептива происходил нерегулярно или если менструальноподобные кровотечения отсутствуют на протяжении 2 циклов, перед продолжением приема КПК необходимо исключить беременность.

Период беременности и кормления грудью. Препарат противопоказан к применению в период беременности. В случае возникновения беременности во время применения препарата Диане-35 прием препарата необходимо прекратить. Тем не менее по результатам исследований эмбриотоксичности при применениии комбинации двух активных компонентов препарата не выявили подтверждения тератогенного действия препарата в течение органогенеза. Хотя прием ципротерона ацетата в высоких дозах во время гормоночувствительной фазы дифференцирования половых органов обусловливает появление женских половых признаков у плодов мужского пола, во время наблюдения новорожденных мальчиков, матери которых принимали ципротерона ацетат в период беременности, не выявлены какие-либо женские половые признаки.

Применение Диане-35 противопоказано в период кормления грудью. Ципротерона ацетат проникает в грудное молоко. Около 0,25% дозы ципротерона ацетата, принятого матерью, попадает в организм ребенка с молоком, что соответствует 1 мкг/кг массы тела и 0,2% суточной дозы этинилэстрадиола.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Не отмечено никакого влияния.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

взаимодействие препаратов, содержащих комбинацию эстрогена/прогестагена (таких как Диане-35), и других лекарственных средств может приводить к прорывному кровотечению и/или потере эффективности контрацептива. В литературе сообщается о нижеприведенных взаимодействиях.

Печеночный метаболизм: может возникать взаимодействие с лекарственными препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты, что может вызвать повышение клиренса половых гормонов (например фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фельбамат, ритонавир, гризеофульвин и лекарственные средства, содержащие зверобой).

Взаимодействие с энтеропеченочной циркуляцией: результаты некоторых клинических исследований дают возможность предположить, что энтеропеченочная циркуляция эстрогенов может снижаться при приеме определенных антибиотиков, снижающих концентрацию этинилэстрадиола (например антибиотики пенициллинового и тетрациклинового ряда).

При лечении любым из приведенных выше препаратов женщине следует временно использовать барьерный метод дополнительно к приему Диане-35 или выбрать другой метод контрацепции. При лечении препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты, барьерный метод следует применять на протяжении всего периода лечения соответствующим препаратом и еще на протяжении 28 дней после прекращения его использования. При лечении антибиотиками (исключая рифампицин и гризеофульвин) барьерный метод следует использовать еще на протяжении 7 дней после отмены антибиотика. Если барьерный метод все еще используют, а драже в упаковке Диане-35 уже закончились, прием драже из следующей упаковки следует начинать без обычного перерыва.

Пероральные контрацептивы, содержащие эстроген/прогестаген (такие как Диане-35), могут влиять на метаболизм других препаратов. Поэтому могут изменяться концентрации действующих веществ в плазме крови и тканях (например циклоспорина).

Примечание. Для установления потенциальной возможности взаимодействия с лекарственными средствами, которые назначают одновременно с Диане-35, рекомендуется ознакомиться с инструкциями для медицинского применения этих препаратов.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Прием таких контрацептивных препаратов, как Диане-35, может повлиять на результаты определенных лабораторных анализов, в том числе на биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, показателей содержимого в плазме крови таких белков (носителей), как глобулин, связывающий половые гормоны и фракции липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена, а также параметры коагуляции и фибринолиза.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

о серьезных отрицательных эффектах вследствие передозировки не сообщалось. Возможны такие симптомы передозировки: тошнота, рвота, а у молодых девушек — незначительное кровотечение из влагалища. Специфических антидотов не существует, лечение должно быть симптоматическим.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре не выше 30 °С.

АКТУАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Диане-35 на сегодня является уже классическим препаратом половых гормонов — опыт его клинического применения насчитывает более 30 лет. Фиксированная комбинация этинилэстрадиола и ципротерона ацетата под торговым названием Диане-35 была одобрена для клинического применения в Европе в 1985 г., в Канаде — в 1998 г., однако так и не была лицензирована на территории США (Kromm J., 2014).

И конечно же, как и прочие эстроген-прогестагенные препараты, разрабатывался как контрацептивное лекарственное средство. Препарат и сегодня может применяться как монофазный комбинированный оральный контрацептив (КОК) — за счет содержания в нем этинилэстрадиола и ципротерона ацетата он подавляет овуляцию. Поэтому если придерживаться схемы приема (21 день по 1 таблетке в сутки и 7 дней перерыва), то наступает фармакологическая имитация менструального цикла с регулярными менструальноподобными кровотечениями. Однако наука не стоит на месте, так что в дальнейшем были разработаны двух- и трехфазные КОК, а также другие препараты половых гормонов, которые в большей степени учитывают динамические изменения в организме женщины, ее индивидуальные потребности, а также выпускаются в различных формах, которые больше соответствуют современному образу жизни. Поэтому Диане-35 стал меньше применяться с контрацептивной целью, но больше — с терапевтической.

Даже в официальной инструкции указано, что этот препарат для лечения андрогензависимого акне и гирсутизма разной степени тяжести (инструкция МЗ Украины).

Терапевтическое применение

Диане-35

Ципротерона ацетат в сочетании с этинилэстрадиолом оказывает стойкий контрацептивный эффект благодаря взаимодействию центральных и периферических механизмов угнетения овуляции, а также изменения характеристик цервикальной слизи (что дополнительно препятствует оплодотворению яйцеклетки) и структуры эндометрия.

Терапевтический эффект Диане-35 в лечении гирсутизма и акне обусловлен антиадрогенными свойствами препарата. Во-первых, ципротерона ацетат способен конкурентно замещать андрогены (Spona J., 1986) в эффекторных органах (к которым относятся сальные железы и волосяные фолликулы — они реагируют как на абсолютные уровни андрогенов в плазме крови, так и на их относительные динамические изменения). Во-вторых, это вещество оказывает антигонадотропный эффект, который усиливается эстрадиолом — активация глобулина, который отвечает за связывание половых стероидов в плазме крови (Villaseca P., 2004). В итоге наблюдается снижение в плазме крови биологически доступных андрогенов — общего тестостерона и 3α-17β-андростендиол глюкуронида (Dieben T.O., 1994). В результате выраженность таких проявлений андрогенизации женщин, как акне и себорея, значительно уменьшается. Достоверное излечение при правильном подборе препарата наступает уже после 6-го цикла терапии (Kaiser E., 1986).

Такие эффекты привели к тому, что фиксированная комбинация ципротерона ацетата и этинилэстрадиола включена в руководство Великобритании по терапии акне (Cea Soriano L., 2017). Кроме того, реклама Диане-35 как средства для улучшения состояния кожи привела к активному самостоятельному применению препарата женщинами с легкой степенью акне, а также к широкому назначению препарата гинекологами и дерматологами (Mintzes B., 2005). Однако важно понимать, что Диане-35 не является препаратом первой линии — его можно применять для лечения только в том случае, когда не получен удовлетворительный терапевтический эффект ни от топических препаратов, ни от системной антибиотикотерапии.

Диане-35 зарекомендовал себя в практике гинекологов-эндокринологов как препарат, который эффективен для терапии синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). С начала 2000-х годов стали появляться сообщения (Mitkov M., 2004) об эффективном лечении этой сложной мультидисциплинарной патологии именно Диане-35, после чего препарат стал практически вариантом выбора в данной ситуации. Он используется как самостоятельно для нормализации менструального цикла (Golland I.M., 1993), так и в комбинации с метформином или орлистатом. И если в вопросах регуляции эндокринной функции на первое место выходит сочетание КОК с метформином, то для уменьшения массы тела наиболее эффективна комбинация с орлистатом (Ruan X., 2018). Регуляция менструального цикла в отдаленной перспективе может рассматриваться как способ профилактики злокачественных новообразований эндометрия (Ruan X., 2017). Это особенно важно, поскольку некоторые исследования указывают (Li X., 2014) на повышенный риск развития карциномы эндометрия у пациентов с СПКЯ.

Диане-35 эффективен для терапии не только СПКЯ, но и идиопатического гирсутизма, особенно в сочетании с флутамидом (Boztosun A., 2013). В случаях тяжелого гирсутизма рекомендовано сочетанно применять препарат с такими лекарственными средствами, как спиронолактон (Spritzer P.M., 2000) или финастерид (Tartagni M., 2000). При терапии гирсутизма выраженный положительный эффект обычно наблюдается уже после 3 циклов приема препарата (Erdmann D., 1994).

Доказано, что КОК (в том числе и Диане-35) достоверно снижают проявления дисменореи, а также болевые ощущения при аденомиозе (эндометриоидное поражение тела матки) (Kong D.L., 2017), хотя препарат и не является оптимальным для терапии подобной патологии.

В результате исследований было установлено, что применение Диане-35 в сочетании с метформином способствует стойкому снижению инсулинорезистентности и повышению уровня лептина. Лептин — это гормон, который продуцируется жировой тканью, отвечает за снижение аппетита и повышение термогенеза. В последнее время исследователи отмечают, что лептин играет роль не только в регуляции аппетита, но и в развитии фолликулов в яичнике (Koyuncu F.M., 2003).

В результате эксперимента с моделированием СПКЯ на крысах было установлено, что прием Диане-35 сочетанно с пробиотиками позволяет корректировать нарушения состава кишечной микробиоты, что опосредованно влияет на тяжесть метаболических расстройств и инсулинорезистентность (Zhang F., 2019).

Кроме того, доказано, что Диане-35 эффективен в лечении андроген-ассоциированной алопеции — видимые результаты лечения (уменьшение выпадения волос, себореи, увеличение толщины волоса) наблюдаются во временном интервале 6–9 мес терапии в стандартном режиме (Brzezińska-Wcisło L., 2003).

Доказано, что терапевтический эффект от применения Диане-35 наблюдается уже через 3–4 цикла приема. После этого показаны регулярные осмотры врача каждые 6 мес для определения целесообразности дальнейшего лечения или коррекции терапевтической схемы. В случае отсутствия терапевического эффекта либо же его недостаточности в течение 12 мес показан пересмотр схемы лечения после дообследования. Коррекция схемы лечения предполагает дополнительный прием изолированного ципротерона в дозе 10 мг (Döring H.F., 1983), что значительно повышает суммарный терапевтический эффект.

Безопасность и особенности применения

Диане-35

Лечащему врачу необходимо помнить, что Диане-35 характеризуется высокой биодоступностью. Максимальные концентрации этинилэстрадиола и ципротерона ацетата достигаются менее чем через 2 ч (1,6 и 1,7 ч соответственно), причем в свободной форме остается 2 и 4% соответственно, остальная часть действующих веществ независимо друг от друга связывается с белками плазмы крови. Что любопытно, для обоих действующих веществ характерна скачкообразная динамика выведения — у обоих наблюдается два пика полувыведения: первый составляет около 1 ч, а второй длится почти сутки. Это и обусловливает возможность эффективного приема следующей дозы в определенном временном интервале.

Антиандрогенный ципротерона ацетат характеризуется накопительным действием — при регулярном его приеме равновесная концентрация (с учетом связывания с белками плазмы крови) достигается приблизительно через 10 дней, а средние показатели максимальных уровней препарата повышаются в течение 3 циклов приема. Этинилэстрадиол в меньшей степени проявляет накопительные свойства — его равновесная концентрация достигается через 3–4 сут регулярного приема и в дальнейшем не изменяется.

Очевидно, что препарат, который является гормональным контрацептивом, не следует применять во время беременности. Хотя существующие исследования указывают на отсутствие генотоксичности или тератогенности, доказано, что применение антиандрогенных препаратов на ранних сроках беременности (фаза гормонозависимой дифференциации половых органов) может приводить к феминизации плода с мужским генотипом (инструкция МЗ Украины), при подозрении на наступление беременности прием Диане-35 нужно немедленно прекратить. Подозрение на беременность может возникать, если препарат принимается не по стандартной для КОК схеме, либо же в течение курса лечения были пропуски приема препарата более 12 ч или рвота/диарея, которые могли препятствовать полноценному всасыванию препарата из ЖКТ. Кроме того, препарат противопоказан в период лактации, поскольку его компоненты секретируются в грудное молоко. И хотя концентрация препарата в молоке невысока, не исключена вероятность его влияния на ребенка в виде гормональных кризов.

Также очевидно, что поскольку Диане-35 является представителем КОК, то он не предназначен для лечения акне у пациентов мужского пола. Поскольку препарат непосредственно влияет на менструальный цикл, то он показан девочкам только после наступления регулярных менструаций. Также после угасания репродуктивной функции в период менопаузы препарат не может считаться эффективным.

Кроме того, препарат категорически противопоказан женщинам с гормонозависимыми опухолями яичников, эндометрия или молочных желез (например рак шейки матки, узловые новообразования молочных желез) (инструкция МЗ Украины).

Важно знать, что такие противовирусные препараты, как ингибиторы транскриптазы или ингибиторы обратной протеазы (применяются в терапии ВИЧ и вирусного гепатита С), могут значительно снижать уровни активных компонентов Диане-35, что нужно учитывать при назначении препарата соответствующим категориям больных (инструкция МЗ Украины).

Необходимо учитывать, что препарат повышает свертываемость крови и, соответственно, повышает риск развития венозных тромботических явлений (тромбоз глубоких/поверхностных вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии), артериальных тромботических явлений (инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака), острых нарушений мозгового кровообращения, а также таких редких тромботических осложнений, как тромбоз печеночных вен (инструкция МЗ Украины) или папиллофлебит (Eski Yücel O., 2015). Причем риск гиперкоагуляции, вызванной ципротерона ацетатом, примерно втрое превышает риск, ассоциированный с приемом левоноргестрела (Wooltorton E., 2003), а симптомы тромботических осложнений не всегда адекватно оцениваются больными (Van Hunsel F.P., 2014).

Гематологические изменения связаны с наличием в составе Диане-35 этинилэстрадиола (Koh S.C., 1990). Риск развития подобных осложнений повышается с возрастом больной, а также если есть соответствующий семейный анамнез (тромбофлебит или тромбоэмболические осложнения у кровных родственников) или длительная иммобилизация (например как следствие травмы или большого хирургического вмешательства). К факторам риска также относят такие заболевания, как мигрень, АГ, фибрилляция предсердий и поражение клапанов сердца ревматологического характера.

Преимуществом Диане-35 перед другими КОК является то, что фармакокинетика ципротерона ацетата, в отличие от других прогестагенов, не зависит от курения.

Заключение

Таким образом, Диане-35, разработанный как гормональный контрацептив, быстро нашел свое клиническое применение в эндокринной гинекологии. В то время, как с контрацептивной целью применяются препараты с более низкой дозой активных веществ и изменяется сам их состав со временем, классический препарат применяется в коррекции внешних эстетических проявлений СПКЯ, а также в оптимизации метаболических процессов.

Дата добавления: 18.10.2019 г. Версия для печати

Цены на ДИАНЕ-35 в городах Украины

Винница 280.16 грн./уп.

ДИАНЕ-35 табл. п/о блистер № 21, Bayer ..... 259.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Винница, ул. Киевская, 51, тел.: +380432550303

Днепр 283.63 грн./уп.

ДИАНЕ-35 табл. п/о блистер № 21, Bayer ..... 251.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Днепропетровск, просп. Героев, 37, тел.: +380567137505

Житомир 268.05 грн./уп.

ДИАНЕ-35 табл. п/о блистер № 21, Bayer ..... 261.5 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Житомир, ул. Покровская, 151, тел.: +380800505911

Запорожье 278.89 грн./уп.

ДИАНЕ-35 табл. п/о блистер № 21, Bayer ..... 244.93 грн./уп.
«ОЛЕКС» Запорожье, просп. Соборный, 75, тел.: +380617874634

Ивано-Франковск 284.24 грн./уп.

ДИАНЕ-35 табл. п/о блистер № 21, Bayer ..... 261.5 грн./уп.
«АПТЕКА 03» Ивано-Франковск, ул. Мазепы Гетьмана, 177, тел.: +380800505911

Киев 301.26 грн./уп.

ДИАНЕ-35 табл. п/о блистер № 21, Bayer ..... 256.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Киев, ул. Митрополита Андрея Шептицкого, 24

Кропивницкий 269.11 грн./уп.

ДИАНЕ-35 табл. п/о блистер № 21, Bayer ..... 251.9 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Кировоград, ул. Преображенская, 84, тел.: +380522242597

Луцк 272.91 грн./уп.

ДИАНЕ-35 табл. п/о блистер № 21, Bayer ..... 261.5 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Луцк, просп. Воли, 5/1, тел.: +380800505911

Львов 300.44 грн./уп.

ДИАНЕ-35 табл. п/о блистер № 21, Bayer ..... 256.8 грн./уп.
«АПТЕКА ЗНАХАРЬ» Львов, ул. Химическая, 22

Николаев 291.42 грн./уп.

ДИАНЕ-35 табл. п/о блистер № 21, Bayer ..... 256.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Николаев, ул. Южная, 39, тел.: +380512223196

Одесса 302.9 грн./уп.

ДИАНЕ-35 табл. п/о блистер № 21, Bayer ..... 261.5 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Одесса, ул. Головатого Атамана, 161, тел.: +380800505911

Полтава 274.29 грн./уп.

ДИАНЕ-35 табл. п/о блистер № 21, Bayer ..... 261.5 грн./уп.
«АПТЕКА ПРАНА» Полтава, ул. Мазепы Ивана, 49, тел.: +380800505911

Ровно 279.15 грн./уп.

ДИАНЕ-35 табл. п/о блистер № 21, Bayer ..... 261.5 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Ровно, ул. Соборная, 336, тел.: +380800505911

Сумы 271.19 грн./уп.

ДИАНЕ-35 табл. п/о блистер № 21, Bayer ..... 259.9 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Сумы, просп. Курский, 105, тел.: +380542774403

Тернополь 289.35 грн./уп.

ДИАНЕ-35 табл. п/о блистер № 21, Bayer ..... 250.9 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Тернополь, просп. Злуки, 4, тел.: +380352423685

Ужгород 299.46 грн./уп.

ДИАНЕ-35 табл. п/о блистер № 21, Bayer ..... 266.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Ужгород, ул. Легоцкого, 7

Харьков 266.97 грн./уп.

ДИАНЕ-35 табл. п/о блистер № 21, Bayer ..... 258.9 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Харьков, ул. Харьковских Дивизий, 14

Херсон 270.09 грн./уп.

ДИАНЕ-35 табл. п/о блистер № 21, Bayer ..... 261.5 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Херсон, ул. Потемкинская, 45А, тел.: +380800505911

Хмельницкий 293.87 грн./уп.

ДИАНЕ-35 табл. п/о блистер № 21, Bayer ..... 261.5 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Хмельницкий, ул. Пилотская, 1, тел.: +380800505911

Черкассы 277.18 грн./уп.

ДИАНЕ-35 табл. п/о блистер № 21, Bayer ..... 259.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Черкассы, ул. Гагарина Юрия, 29, тел.: +380632391077

Чернигов 275.23 грн./уп.

ДИАНЕ-35 табл. п/о блистер № 21, Bayer ..... 249.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Чернигов, ул. Черновола Вячеслава, 13, тел.: +380462674859

Черновцы 297.95 грн./уп.

ДИАНЕ-35 табл. п/о блистер № 21, Bayer ..... 255.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Черновцы, ул. Главная, 11

Developed by Maxim Levchenko