ПРЕГАБАЛИН-РИХТЕР (PREGABALIN-RICHTER)

фармакодинамика. Действующее вещество — прегабалин является аналогом гамма-аминомасляной кислоты ((S)-3-(аминометил)-5-метилгексановая кислота).

Механизм действия. Установлено, что прегабалин связывается со вспомогательной субъединицей (a₂-дельта-протеин) потенциалзависимых кальциевых каналов в ЦНС, необратимо замещая [³H]-габапентин. Предполагается, что такое связывание может способствовать проявлению анальгезирующего и противосудорожного эффектов прегабалина.

Нейропатическая боль. Прегабалин эффективен у пациентов с диабетической нейропатией и постгерпетической невралгией.

Установлено, что при приеме прегабалина курсами до 13 нед при дозировке 2 раза в сутки и до 8 нед с дозировкой 3 раза в сутки риск развития побочных эффектов и эффективность препарата были одинаковыми.

При приеме курсом продолжительностью до 13 нед уменьшение выраженности боли отмечали в первую неделю и эффект сохранялся в течение периода лечения.

У 35% пациентов на фоне приема прегабалина и у 18% пациентов, получавших плацебо, отмечали снижение индекса боли на 50%. Среди пациентов, у которых не возникало сонливости, такое улучшение наблюдали у 33% пациентов, получавших прегабалин, и у 18% в группе плацебо. Сонливость отмечали у 48% пациентов, получавших прегабалин, и у 16% — получавших плацебо.

Фибромиалгия. Выраженное уменьшение болевой симптоматики при фибромиалгии наблюдали у пациентов, получавших прегабалин в дозе 300–600 мг/сут. Эффективность доз 450 и 600 мг/сут были сходными, однако 600 мг/сут обычно хуже переносилась.

Кроме того, на фоне применения прегабалина отмечалось улучшение функциональной активности пациентов, а также уменьшение выраженности нарушений. Применение прегабалина в дозе 600 мг/сут приводило к более выраженному улучшению сна по сравнению с дозой 300–450 мг/сут.

Эпилепсия. При приеме препарата продолжительностью 12 нед при дозировке 2 или 3 раза в сутки риск развития нежелательных реакций и эффективность препарата для режимов дозирования 2 и 3 раза в сутки были сходными.

Снижение частоты судорог отмечают уже на 1-й неделе приема препарата.

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР). Уменьшение выраженности симптомов ГТР наблюдалось на 1-й неделе лечения. После 8 нед терапии 50% уменьшение выраженности симптоматики по шкале тревожности Гамильтона (НАМ-А) отмечали у 52% пациентов, получавших прегабалин, и у 38% получавших плацебо.

Фармакокинетика. Фармакокинетические показатели прегабалина были подобны у здоровых добровольцев, пациентов с эпилепсией, которые применяют противоэпилептические препараты, и пациентов с хронической болью.

Абсорбция. Прегабалин быстро всасывается при пероральном приеме натощак и достигает С_max в плазме крови в течение 1 ч после разового и повторного применения. Биодоступность прегабалина при пероральном применении составляет ≥90% и не зависит от дозы. После повторного применения равновесное состояние достигается через 24–48 ч. При одновременном приеме с пищей C_max уменьшается примерно на 25–30%, и время достижения С_max (t_max) замедляется примерно на 2,5 ч. Однако применение прегабалина с пищей не имело клинически значимого влияния на степень абсорбции.

Распределение. Видимый объем распределения (V_d) прегабалина после приема внутрь составляет около 0,56 л/кг. Прегабалин не связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм. Прегабалин практически не подвергается метаболизму. После приема дозы радиоактивно меченного прегабалина примерно 98% радиоактивных веществ определялось в моче в неизмененном виде. Доля N-метилированного производного прегабалина (основной метаболит прегабалина, который определяется в моче) составляла 0,9% введенной дозы. Не отмечено признаков рацемизации S-энантиомера прегабалина в R-энантиомер.

Выведение. Прегабалин выводится из системного кровообращения в неизмененном виде преимущественно почками. T_½ прегабалина составляет 6,3 ч. Плазменный и почечный клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина. Пациентам с нарушением функции почек, а также больным, которым проводят гемодиализ, необходимо корригировать дозу препарата (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика прегабалина при применении в диапазоне рекомендуемых суточных доз носит линейный характер. Межсубъектная фармакокинетическая вариабельность низкая (менее 20%). Фармакокинетика прегабалина при повторном применении предсказуема на основании данных разового дозирования. Таким образом, нет необходимости в мониторинге концентраций прегабалина в плазме крови.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. Пол пациента не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию прегабалина в плазме крови.

Нарушение функции почек. Клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина. Кроме того, прегабалин эффективно удаляется из плазмы крови при гемодиализе (после 4 ч гемодиализа концентрации прегабалина в плазме крови снижаются примерно на 50%). Поскольку выделение почками является основным путем выведения препарата, пациентам с нарушением функции почек необходимо снижать дозу препарата, а после гемодиализа — принимать дополнительную дозу (см. ПРИМЕНЕНИЕ, таблица).

Нарушение функции печени. Специальные фармакокинетические исследования с участием пациентов с нарушением функции печени не проводились. Поскольку прегабалин не подвергается существенному метаболизму и выводится преимущественно почками в неизмененном виде, то маловероятно, чтобы нарушение функции печени могло влиять на концентрацию прегабалина в плазме крови.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Клиренс прегабалина с возрастом имеет тенденцию к снижению, что отражает возрастное снижение клиренса креатинина. Пациентам пожилого возраста с нарушением функции почек может потребоваться снижение дозы препарата (см. ПРИМЕНЕНИЕ, таблица).

нейропатическая боль. Лечение нейропатической боли у взрослых при повреждении периферической и ЦНС.

Эпилепсия. Дополнительная терапия парциальных судорожных припадков со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых.

ГТР. Лечение ГТР у взрослых.

Фибромиалгия.

внутрь, независимо от приема пищи.

Препарат назначают в дозе от 150 до 600 мг/сут, разделенной на 2 или 3 приема.

Невропатическая боль. Начальная доза прегабалина составляет 150 мг/сут. В зависимости от индивидуальной реакции пациента и переносимости препарата доза может быть повышена через 3–7 дней до 300 мг/сут и, если необходимо, повышена до максимальной дозы 600 мг/сут через 7 дней.

Эпилепсия. Начальная доза прегабалина составляет 150 мг/сут, разделенная на 2 или 3 приема. В зависимости от индивидуальной реакции пациента и переносимости препарата дозу можно повысить до 300 мг/сут через 1 нед. Еще через неделю дозу можно повысить до максимальной — 600 мг/сут.

Фибромиалгия. Начальная доза прегабалина составляет 75 мг 2 раза в сутки (150 мг/сут). В зависимости от эффективности и переносимости в течение 3–7 дней дозу можно повысить до 300 мг/сут. Пациентам, для которых доза 300 мг/сут недостаточно эффективна, ее можно повысить до 450 мг/сут. Если необходимо, дозу можно повысить еще через неделю до максимальной — 600 мг/сут.

ГТР. Начальная доза прегабалина составляет 150 мг/сут, разделенная на 2 или 3 приема. В зависимости от индивидуальной реакции и переносимости препарата дозу можно повысить до 300 мг/сут. При отсутствии положительного эффекта доза может быть повышена до 450 мг/сут. Еще через неделю дозу можно повысить до максимальной — 600 мг/сут.

Отмена прегабалина. Если прегабалин нужно отменить, рекомендуется постепенно прекращать прием препарата в течение не менее 1 нед.

Пациенты с нарушением функции почек. Снижать дозу у пациентов с нарушением функции почек следует индивидуально, в соответствии с показателем клиренса креатинина, как указано в таблице. Клиренса креатинина определяют по формуле:

Клиренс креатинина = (140 – возраст) • (масса тела в кг) • (0,85, если пол женский)/(72 • креатинин мг/дл)

Для пациентов, которым проводят гемодиализ, суточную дозу прегабалина следует откорригировать в соответствии с функцией почек. Сразу после каждой 4-часовой процедуры диализа следует применять дополнительную дозу препарата (см. таблицу).

Таблица. Коррекция дозы прегабалина в зависимости от состояния функции почек

*Общую суточную дозу (мг/сут) следует разделить на количество приемов в соответствии с режимом дозирования, чтобы получить мг/дозу.

Пациенты с нарушением функции печени. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции печени (см. Фармакокинетика).

Применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). Для пациентов пожилого возраста может потребоваться снижение дозы прегабалина из-за снижения функции почек (см. Фармакокинетика).

Пропуск приема дозы. В случае пропуска приема дозы прегабалина необходимо принять следующую дозу как можно скорее. Не следует принимать двойную дозу препарата. Нужно возобновить обычный прием препарата на следующий день.

гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ; редкие наследственные заболевания, в том числе непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

частыми проявлениями побочного действия были головокружение и сонливость. Побочные реакции были, как правило, от легких до умеренных по интенсивности.

Другими побочными эффектами, которые требовали отмены препарата, были атаксия, спутанность сознания, астения, нарушение внимания, нечеткость зрения, нарушение координации, периферические отеки.

Отдельные побочные реакции, связанные с применением прегабалина, перечислены ниже по классам систем органов. Эти побочные реакции также могут быть связаны с основным заболеванием и/или сопутствующими препаратами.

Инфекции и инвазии: назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергические реакции, гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: усиление аппетита, анорексия, гипогликемия.

Со стороны психики: эйфория, спутанность сознания, раздражительность, снижение либидо, дезориентация, бессонница, галлюцинации, панические атаки, возбуждение, беспокойство, депрессия, подавленное настроение, изменения настроения, деперсонализация, затрудненный подбор слов, необычные сновидения, усиление либидо, аноргазмия, апатия, расторможенность, приподнятое настроение, агрессия.

Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость, головная боль, атаксия, нарушение координации, тремор, дизартрия, амнезия, ухудшение памяти, нарушение внимания, парестезии, седативный эффект, нарушение равновесия, гипестезия, вялость, обмороки, ступор, миоклония, психомоторная гиперактивность, потеря сознания, дискинезия, постуральное головокружение, интенционный тремор, нистагм, нарушение когнитивных функции, нарушение речи, гипорефлексия, гиперестезия, чувство жжения, агевзия, плохое самочувствие, нарушение психики, судороги, паросмия, гипокинезия, дисграфия, околоротовая парестезия, зависимость, мания, мозжечковый синдром, синдром зубчатого колеса, кома, делирий, энцефалопатия, экстрапирамидные симптомы, синдром Гийена — Барре, интракраниальная гипертензия, маниакальные реакции, параноидные реакции, расстройства сна.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, диплопия, потеря периферического зрения, нарушение зрения, отек глаз, дефект поля зрения, ухудшение остроты зрения, боль в глазах, астенопия, сухость глаз, фотопсия, усиленное слезотечение, раздражение глаз, потеря зрения, кератит, осциллопсия, изменение зрительного восприятия глубины, мидриаз, косоглазие, яркость зрения, нарушение аккомодации, блефарит, кровоизлияние в глазное яблоко, светочувствительность, отек сетчатки, анизокория, язвы роговицы, экзофтальм, паралич глазной мышцы, ирит, кератоконъюнктивит, миоз, ночная слепота, офтальмоплегия, атрофия зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, птоз, увеит, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: вертиго, гиперакузия.

Со стороны сердца: тахикардия, блокада первой степени, синусовая тахикардия, синусовая брадикардия, синусовая аритмия, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала Q–T.

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия, АГ, приливы, приливы жара, ощущение холода в конечностях.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: одышка, сухость слизистой носа, носовое кровотечение, кашель, ринит, храп, чувство стеснения в горле, отек легких, ларингоспазм, фаринголарингеальная боль, апноэ, ателектаз, бронхиолит, икота, фиброз легких, зевота.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор, диарея, метеоризм, вздутие живота, сухость во рту, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, избыточное слюноотделение, оральная гипестезия, асцит, панкреатит, отек языка, дисфагия, холецистит, холелитиаз, колит, желудочно-кишечные кровотечения, мелена, ректальное кровотечение, стоматит, язва пищевода, периодонтальные абсцессы.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, крапивница, гипергидроз, зуд, синдром Стивенса — Джонсона, холодный пот, пролежни, алопеция, сухость кожи, экзема, гирсутизм, язвы кожи, везикулобуллезная сыпь, эксфолиативный дерматит, лихеноидный дерматит, меланоз, нарушения со стороны ногтей, петехиальная сыпь, пурпура, пустулезная сыпь, атрофия кожи, некроз кожи, кожные и подкожные узелки.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: спазмы мышц, артралгия, боль в спине, боль в конечностях, отек суставов, миалгия, подергивания мышц, боль в шее, ригидность мышц, рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: недержание мочи, дизурия, почечная недостаточность, олигурия, задержка мочеиспускания, альбуминурия, гематурия, образование конкрементов в почках, нефрит, ОПН, гломерулонефрит, пиелонефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, спазмы шейки матки, задержка эякуляции, дисменорея, боль в молочных железах, аменорея, выделения из молочных желез, увеличение молочных желез, гинекомастия, импотенция, лейкорея, меноррагия, метроррагия, цервицит, баланит, эпидидимит.

Общее состояние и изменения в месте введения: периферические отеки, отеки, нарушение походки, падения, ощущение опьянения, необычные ощущения, усталость, генерализованный отек, отек лица, ощущение сжатия в груди, боль, пирексия, жажда, озноб, астения, абсцесс, флегмона, фотосенсибилизация, анфилактоидные реакции, гранулема, умышленное причинение вреда, фиброз забрюшинного пространства, шок.

Лабораторные показатели: увеличение массы тела, повышение уровня КФК в крови, повышение уровня АлАТ и АсАТ, глюкозы в крови, уменьшение количества тромбоцитов, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня калия в крови, уменьшение массы тела, снижение уровня лейкоцитов в крови.

У некоторых пациентов отмечены симптомы отмены после прекращения кратко- или долгосрочного лечения прегабалином. Сообщалось о таких явлениях: бессонница, головная боль, тошнота, тревожность, диарея, гриппоподобный синдром, судороги, нервозность, депрессия, боль, гипергидроз и головокружение. Эту информацию следует сообщить пациенту перед началом лечения.

О прекращении долгосрочного лечения прегабалином — нет никаких данных о частоте и тяжести симптомов отмены, связанных с продолжительностью применения прегабалина и его дозой.

почечная (см. ПРИМЕНЕНИЕ) и сердечная недостаточность (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с лекарственной зависимостью в анамнезе. Такие больные нуждаются в тщательном медицинском наблюдении при лечении лекарственным средством.

Пациенты с сахарным диабетом. Некоторым пациентам с сахарным диабетом, у которых увеличилась масса тела при лечении прегабалином, может потребоваться коррекция дозы противодиабетических препаратов.

Реакции гиперчувствительности. Сообщалось о развитии реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротического отека. В случае развития симптомов ангионевротического отека (таких как отек лица, периоральный отек или отек верхних дыхательных путей) применение прегабалина необходимо прекратить.

Суицидальные мышление и поведение. Противоэпилептические средства, включая прегабалин, повышают риск возникновения суицидального мышления и поведения. Поэтому пациентов, которые получают такие препараты, необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения или усиления депрессии, появления суицидального мышления и поведения.

Головокружение, сонливость, потеря сознания, спутанность сознания и нарушение психики. Применение прегабалина сопровождалось случаями головокружения и сонливостью, что может повысить частоту возникновения случайных травм (падений) у лиц пожилого возраста. Сообщалось о случаях потери сознания, спутанности сознания, ухудшения умственной деятельности и когнитивных функций. Поэтому следует посоветовать пациентам быть осторожными, пока им не станут известны возможные влияния препарата.

Отмена сопутствующих противоэпилептических лекарственных средств. Данных об отмене сопутствующих противоэпилептических препаратов после достижения контроля над судорогами в результате добавления к лечению прегабалина недостаточно, чтобы перейти к монотерапии прегабалином. Имеются сообщения о развитии судорог, в том числе эпилептического статуса и малых припадков при применении прегабалина или сразу после окончания терапии.

Симптомы отмены. После прекращения длительной или краткосрочной терапии прегабалином наблюдались такие нежелательные явления: бессонница, головная боль, тошнота, тревожность, диарея, гриппоподобный синдром, депрессия, гипергидроз, головокружение, судороги и тревога. Сведения о частоте и выраженности проявлений синдрома отмены прегабалина в зависимости от дозы и продолжительности терапии отсутствуют.

Расстройства зрения. Сообщалось о временной нечеткости зрения и других изменениях зрения у пациентов, получавших прегабалин. После отмены препарата такие симптомы могут исчезать или их выраженность может уменьшаться.

Почечная недостаточность. Также были зарегистрированы случаи развития почечной недостаточности на фоне терапии прегабалином; в некоторых случаях после отмены препарата функция почек восстанавливалась.

Застойная сердечная недостаточность. В ходе постмаркетингового применения прегабалина сообщалось о развитии хронической сердечной недостаточности у некоторых пациентов, которые получали прегабалин. Преимущественно эти реакции отмечали у больных пожилого возраста с нарушениями функции сердца и получавших прегабалин по поводу нейропатии. Поэтому препарат следует применять с осторожностью у таких пациентов. После отмены прегабалина возможно исчезновение проявлений подобных реакций.

Лечение нейропатической боли центрального происхождения вследствие повреждения спинного мозга. Во время лечения нейропатической боли центрального происхождения вследствие повреждения спинного мозга частота возникновения побочных реакций в целом, побочных реакций со стороны ЦНС и особенно сонливости была повышенной. Это можно объяснить аддитивным эффектом других лекарственных средств (например антиспастических препаратов), необходимых для лечения этого состояния. Это обстоятельство необходимо учесть в случае назначения прегабалина для лечения центральной невропатической боли.

Аддиктивный потенциал. Сообщалось о случаях развития зависимости при применении прегабалина. Пациенты с лекарственной зависимостью в анамнезе требуют тщательного медицинского наблюдения на предмет симптомов зависимости от прегабалина.

Энцефалопатия. Отмечали случаи энцефалопатии, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые могли способствовать ее развитию.

Непереносимость лактозы. Препарат Прегабалин-Рихтер содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Данных о применении прегабалина у беременных недостаточно.

Исследования на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности. Поэтому прегабалин не следует применять в период беременности, за исключением отдельных случаев, когда польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять эффективные средства контрацепции.

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли прегабалин в грудное молоко, однако он определяется в молоке животных. Поэтому грудное вскармливание в период лечения прегабалином не рекомендуют.

Дети. Безопасность и эффективность прегабалина для детей не изучали. Применять препарат у детей не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Прегабалин может вызывать головокружение и сонливость и влиять на способность управлять автомобилем или механизмами. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздерживаться от управления автомобилем или работ со сложной техникой, пока не станет известно, как прегабалин влияет на способность к такой деятельности.

поскольку прегабалин преимущественно выделяется почками в неизмененном виде, подвергается незначительному метаболизму в организме человека (менее 2% дозы выводится с мочой в виде метаболитов), не ингибирует in vitro метаболизм других препаратов и не связывается с белками крови, то маловероятно, что он может вызывать фармакокинетическое медикаментозное взаимодействие или быть объектом такого взаимодействия.

Исследования in vivo и популяционный фармакокинетический анализ. Не выявлено признаков значимого клинического фармакокинетического взаимодействия между прегабалином и фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, ламотригином, габапентином, лоразепамом, оксикодоном или этанолом. Установлено, что пероральные противодиабетические препараты, диуретики, инсулин, фенобарбитал, тиагабин и топирамат не оказывали клинически значимого влияния на клиренс прегабалина.

Пероральные контрацептивы, норэтистерон и/или этинилэстрадиол. Одновременное применение прегабалина и пероральных контрацептивов норэтистерона и/или этинилэстрадиола не влияет на фармакокинетику в равновесном состоянии каждого из препаратов.

Лекарственные средства, влияющие на ЦНС. У пациентов, которые одновременно принимали прегабалин и другие депрессанты ЦНС, сообщалось о развитии дыхательной недостаточности и комы.

Повторное пероральное применение прегабалина с оксикодоном, лоразепамом или этанолом не оказывало клинически значимого влияния на функцию дыхания. Предполагают, что прегабалин усиливал нарушение познавательной и основных двигательных функций, вызванное оксикодоном. Прегабалин может усилить эффекты этанола и лоразепама.

Ухудшение функции нижних отделов ЖКТ. Сообщалось о случаях негативного влияния прегабалина на функцию ЖКТ (в том числе кишечная непроходимость, паралитическая кишечная непроходимость, запор) в случае сопутствующего применения с препаратами, которые могут вызывать запор, такими как ненаркотические анальгетики. При комбинированном применении прегабалина и опиоидов следует принять меры для профилактики запоров (особенно у женщин и пациентов пожилого возраста).

при приеме высоких доз препарата до 15 г неожиданных побочных реакций не наблюдали.

В постмаркетинговых наблюдениях чаще отмечали такие побочные реакции при применении прегабалина в высокой дозе: аффективное расстройство, сонливость, спутанность сознания, депрессия, ажитация, беспокойство.

Лечение передозировки прегабалина должно включать общие поддерживающие меры и, если необходимо, проведение гемодиализа.

не требует специальных температурных условий хранения.