ПЕРЕВОД ИНСТРУКЦИИ МОЗ:

Аралет таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2.5 мг, Zentiva (Чешская Республика)

ИНСТРУКЦИЯ МЗ

АРАЛЕТ таблетки, покрытые плёночной оболочкой 2.5 мг, Alvogen IPCO Люксембург

Состав

действующее вещество: летрозол;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит летрозола 2,5 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая; крахмал кукурузный; натрия крахмалгликолят (тип А); кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;

пленочная оболочка: Опадрай желтый 02B38014: гипромеллоза (Е 464), железа оксид красный (E 172), железа оксид желтый (E 172), тальк, макрогол, титана диоксид (E 171).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглой формы двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол.

Код АТС L02B G04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов); противоопухолевый препарат.

В случае, если рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего воздействия является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, которые синтезируются в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин-добровольцев в постменопаузе однократная доза летрозола, которая составляет 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75–78% и на 78% в соответствии. Максимальное снижение достигается через 48–78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе 0,1 — 5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95% от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное угнетение синтеза эстрогенов. Угнетение эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток.

Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, которым проводилось лечение летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентрации в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, аденокортикотропного гормона (АКТГ), а также активности ренина не было обнаружено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола . Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин-добровольцев в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозе 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не зафиксировано. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона T4 и T3.

Фармакокинетика.

Всасывание

Летрозол быстро и полностью всасывается из пищеварительного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее время достижения максимальной концентрации летрозола в крови (t_max) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа — при приеме с пищей, средняя максимальная концентрация летрозола в плазме крови (С_max) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60%(преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах почти — 80% его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг ¹⁴С-меченого летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное воздействие метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Предполагаемый объем распределения в период равновесного состояния достигает примерно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение

Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита (основной путь элиминации). Метаболический клиренс летрозола (CL_m) составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/час). Было обнаружено, что изоферменты CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играет лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым женщинам-добровольцам в постменопаузе 2,5 мг ¹⁴С-меченого летрозола в моче было обнаружено 88,2 ± 7,6% радиоактивности, в кале — 3,8 ± 0,9%. По крайней мере 75% радиоактивности, обнаруживаемой в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8% дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% — на два других неидентифицированных метаболита и 6% — на неизмененный летрозол.

Предполагаемый конечный период полувыведения из плазмы составляет примерно 2–4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2–6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предусмотреть на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика летрозола была пропорциональной дозе после приема однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После приема однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значение AUC увеличилось примерно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно при сравнении с дозой 1,0 мг/сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг/сут может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сут непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1–2 месяца при применении всех исследуемых режимов дозирования (0,1–5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

В процессе исследований, которые проводили с участием добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола и выведение с мочой глюкуронидных конъюгатов его карбинолового метаболита не менялось после однократной дозы 2,5 мг.

Кроме того, в исследованиях оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследование AR/ВC2 и AR/BC3). Расчётный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/ВC2: 19–187 мл/мин; в исследовании AR/ВC3: 10–180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (С_min). Более того, данные исследований AR/ВC2 и AR/ВC3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или ухудшение функции почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация про пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <10 мл/мин) ограничена.

В подобном исследовании, проведенном с участием лиц с различным состоянием функции печени, было установлено, что у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUC были на 37% выше, чем у здоровых женщин -добровольцив, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у пациенток без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) было отмечено увеличение AUC на 95% и периода полувыведения (t_½) на 187% соответственно по сравнению с показателями у здоровых женщин-добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелыми нарушениями функции печени ожидается более высокий уровень летрозола, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печени. Итак, препарат Аралет следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелыми нарушениями функции печени, взвешивая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациенток, получавших суточные дозы от 5 до 10 мг/сут, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в направлении ее снижение не обоснована, хотя таким пациенткам необходимо находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Клинические характеристики

Показания

Адъювантная терапия гормонпозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период.

· Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.

· Терапия первой линии гормонзависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.

· Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предшествующую терапию антиэстрогенам.

· Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонпозитивным, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормононегативним раком молочной железы не доказана.

Противопоказания

· Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.

· Эндокринный статус, характерный для предменопаузального периода.

· Беременность, период кормления грудью.

· Женщины репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Метаболизм летрозола частично происходит при участии CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, влияющие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство с CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз больших, чем концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

До сих пор клинический опыт применения препарата Аралет в комбинации с эстрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогеновые препараты или естрогенсодержащие лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно угнетают эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например, метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию летрозола в сыворотке крови
Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой продырявленный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.
Одновременное применение препарата Аралет (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38%. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения препаратом Аралет, как и частота возникновения нежелательных реакций,не увеличивались, если летрозол применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.
Лекарственные средства, системная концентрация которых в плазме крови может изменяться под воздействием летрозола
In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома P450 — CYP2A6 и умеренно CYP2C19,
но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых в основном зависит от CYP2C19 и имеющих узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клопидогрел). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.
Исследование клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение летрозола и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия.
Обзор базы этих клинических исследований не выявили никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые часто назначаются.

Особенности применения

Нет сведений об эффективности, которые указывали бы на возможность применения летрозола для лечения мужчин с раком молочной железы.

Нарушение функции почек

Нет данных по применению препарата у пациенток с клиренсом креатинина <10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует учесть соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Холестерин

Следует рассмотреть проведение мониторинга холестерина в сыворотке крови. В процессе исследования с применением адъювантного лечения сообщали про гиперхолестеринемию у 52,3% пациенток, получавших летрозол, и у 28,6% пациенток, получавших тамоксифен. По критериям оценки степени тяжести побочных реакций сообщали о гиперхолестеринемии 3–4 степени у 0,4% пациенток в группе летрозола и в 0,1% пациенток в группе тамоксифена. Кроме того, при адъювантной терапии, увеличение ≥1,5 X ВМН общего холестерина (обычно не натощак) наблюдалось у пациенток, получавших препарат в качестве монотерапии и у которых начальный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (т.е. <= 1 5 X ВМН) в 151/1843 (8,2%) в группе летрозола против 57/1840 (3,2%) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических препаратов было необходимо 25% пациенткам, которые применяли летрозол, и 16% пациенткам, которые применяли тамоксифен.

Нарушения функции печени

У пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) системная экспозиция и t_½летрозола примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие пациентки требуют более внимательного наблюдения.

Влияние на кости

Поскольку летрозол является мощным препаратом, который снижает концентрацию эстрогенов, можно ожидать снижения минеральной плотности костей. Во время адъювантной терапии летрозолом женщин, страдающих остеопорозом или имеющих риск развития этого состояния, необходимо оценивать минеральную плотность костной ткани с помощью денситометрии костей, например провести DEXA-сканирование в начале лечения. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

При необходимости следует начать лечение остеопороза, во время терапии летрозолом за пациентками необходимо тщательное наблюдение.

Тендинит и разрыв сухожилия

Могут возникать тендинит и разрыв сухожилия (редко). Необходимо тщательно наблюдать за пациентками и принять соответствующие меры (например, иммобилизация) для поврежденных сухожилий (см. раздел «Побочные реакции»).

Менопаузальный статус

У пациенток с неясным менопаузальным статусом необходимо до начала лечения препаратом Аралет определить уровень ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола. Принимать препарат Аралет должны только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом.

Нарушение лабораторных показателей

Дозозависимого влияния препарата Аралет на любые гематологические или биохимические показатели не наблюдали. Умеренные уменьшение количества лимфоцитов, неопределенного клинического значения наблюдались у некоторых пациенток, получавших Аралет в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов имело преходящий характер примерно у половины пациенток, подвергшихся воздействию. У двух пациенток, получавших Аралет, развилась тромбоцитопения; взаимосвязь с исследуемым препаратом не была выяснена. Выход пациенток из исследования из-за нарушения лабораторных показателей, которые были связаны с применением препарата или нет, происходил редко.

Другие предостережения

Следует избегать одновременного применения препарата Аралет и тамоксифена, других антагонистов эстрогенов или эстрогенсодержащих лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пациенткам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины в перименопаузальном состоянии или женщины репродуктивного возраста

Препарат Аралет следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Существуют постмаркетинговые сообщения про спонтанные аборты или врожденные аномалии у новорожденных, матери которых принимали препарат Аралет. Учитывая сообщения о восстановлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные противозачаточные средства.

Беременность

На основе опыта применения препарата людям, включая отдельные случаи врожденных пороков (сращение губ, внешние половые органы промежуточного типа), известно, что препарат Аралет может вызывать врожденные пороки развития в случае его применения во время беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Аралет противопоказан в период беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, выводится ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного младенца исключить нельзя.

Препарат Аралет противопоказан во время кормления грудью.

Фертильность

Фармакологическим действием летрозола является снижение выработки эстрогенов путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибирование синтеза эстрогенов приводит к соответствующему повышению уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ со своей стороны стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние летрозола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительное. Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, в отдельных случаях — сонливость, следует предупреждать пациенток о том, что при возникновении этих симптомов следует отказаться от управления автотранспортом или работы с механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые, в т. ч. пациентки пожилого возраста. Рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. При адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение летрозолом должно продолжаться 5 лет или до наступления рецидива заболевания. У больных с метастазами терапию летрозолом следует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом Аралет следует продолжать в течение 4–8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию препаратом и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Во время предоперационного лечебного периода рекомендован регулярный надзор за прогрессированием заболевания. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Дети. Для лечения детей препарат не применяют. Безопасность и эффективность применения препарата Аралет детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозировке.

Пациентки с нарушениями функции печени и/или почек.

Для пациенток с поражением печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) или почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Имеющиеся данные по пациенток с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <10 мл/мин или тяжелыми нарушениями функции печени недостаточны. Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью) требуют тщательного наблюдения.

Способ применения

Аралет следует принимать внутрь независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2–3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, выше рекомендованной 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, выше пропорциональной.

Дети

Препарат не применяют детям, поскольку эффективность и безопасность применения летрозола для этой категории пациентов не изучались в рамках клинических исследований.

Передозировка

Сообщалось о единичных случаях передозировки препарата Аралет.

Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции

Общий обзор профиля безопасности

Частоту нежелательных реакций для препарата Аралет определяли преимущественно на основе данных, полученных в процессе исследований.

Аралет вцелом хорошо переносился во всех исследованиях в качестве терапии первой и второй линии при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Почти у 1/3 пациенток, лечившихся препаратом Аралет при метастатических и неоадъювантных состояниях, примерно у 75% пациенток при адъювантном назначении (обе группы принимали и препарат Аралет, и тамоксифен, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) и почти у 80% пациенток при расширенной адъювантной терапии (и Аралет, и плацебо, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. Вообще побочные реакции, которые наблюдались, имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах об исследовании упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и утомляемости. К важным дополнительным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения препаратом Аралет, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления) . Многие побочные явления могут быть обусловлены природными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения. Категории частоты для этих нежелательных реакций описаны в таблице 1.

Побочные явления указане по частоте возникновения, первыми указываются наиболее распространенные. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовались следующие градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 — <1/10); нечасто (≥ 1/1 000 — <1/100); редко (≥ 1/10 000 — <1/1 000) очень редко (<1/10 000) частота неизвестна (невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

Таблица 1

Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии
Нечасто	Инфекции мочевыделительной системы
Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования, включая кисты и полипы
Нечасто	Боль в опухолевых очагах ⁽¹⁾
Со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто	Лейкопения
Со стороны иммунной системы
Частота неизвестна	Анафилактические реакции
Метаболические нарушения и расстройства питания
Очень часто	Гиперхолестеринемия
Часто	Снижение аппетита, повышение аппетита
Психические нарушения
Часто	Депрессия
Нечасто	Тревожность (включая нервозность), раздражительность
Со стороны нервной системы
Часто	Головная боль, головокружение
Нечасто	Сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (включая парестезии, гиперестезию), нарушение вкусовых ощущений, инсульт, запястный туннельный синдром
Со стороны органов зрения
Нечасто	Катаракта, раздражение глаза, помутнение зрения
Со стороны сердца
Часто	Усиленное сердцебиение ⁽¹⁾
Нечасто	Тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда)
Сосудистые нарушения
Очень часто	Горячие приливы
Часто	Артериальная гипертензия
Нечасто	Тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен)
Редко	Легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярные инфаркт
Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения
Нечасто	Одышка, кашель
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто	Тошнота, рвота, диспепсия ⁽¹⁾, запор, диарея, боль в животе
Нечасто	Стоматит ⁽¹⁾, сухость во рту
Со стороны гепатобилиарной системы
Нечасто	Повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха
Частота неизвестна	Гепатит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	Усиленное потоотделение
Часто	Алопеция, сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную, псориатическую и везикулярную сыпь), сухость кожи
Нечасто	Зуд, крапивница
Частота неизвестна	Токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отек
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто	Артралгия
Часто	Боль в мышцах, боль в костях ⁽¹⁾, остеопороз, переломы костей, артрит
Нечасто	Тендинит
Редко	Разрыв сухожилия
Частота неизвестна	Синдром щёлкающего пальца
Со стороны мочевыделительной системы и почек
Нечасто	Повышенная частота мочеиспускания
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Часто	Вагинальное кровотечение
Нечасто	Вагинальные выделения или сухость, боль в молочных железах
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часто	Утомляемость (включая астению, недомогание)
Часто	Периферический отек, боль в груди
Нечасто	Повышение температуры, сухость слизистых оболочек, чувство жажды, генерализированный отек
Исследования
Часто	Увеличение массы тела
Нечасто	Снижение массы тела

⁽¹⁾только при лечении метастатического поражения.

Про некоторые нежелательные реакции сообщали со значительно отличной частотой в условиях адъювантного лечения.

Таблица 2

Адъювантная терапия препаратом Аралет по сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых значимо отличалась

Нежелательные побочные реакции	Аралет, частота явлений		Тамоксифен, частота явлений
	N = 2448		N = 2447
	Во время лечения (медиана 5 лет)	В любое время после рандомизации (медиана 8 лет)	Во время лечения (медиана 5 лет)	В любое время после рандомизации (медиана 8 лет)
Перелом костей	10,2%	14,7%	7,2%	11,4%
Остеопороз	5,1%	5,1%	2,7%	2,7%
Тромбоэмболические явления	2,1%	3,2%	3,6%	4,6%
Инфаркт миокарда	1,0%	1,7%	0,5%	1,1%
Гиперплазия эндометрия/рак эндометрия	0,2%	0,4%	2,3%	2,9%

Примечание. Во время лечения включает 30 дней после последней дозы. В любое время — включая период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения.

Разница основана на соотношении рисков и 95% доверительных интервалах.

Таблица 3

Последовательное лечение по сравнению с монотерапией препаратом Аралет: нежелательные явления, частота которых значимо отличалась

Побочные реакции	Монотерапия препаратом Аралет	Аралет-> тамоксифен	Тамоксифен-> Аралет
	N = 1535	N = 1527	N = 1541
	5 лет	2 года-> 3 года	2 года-> 3 года
Переломы костей	10,0%	7,7%*	9,7%*
Пролиферативные расстройства со стороны эндометрия	0,7%	3,4%**	1,7%**
Гиперхолестеринемия	52,5%	44,2%*	40,8%*
Гарячие приливы	37,6%	41,7%**	43,9%**
Вагинальное кровотечение	6,3%	9,6%**	12,7%**

* Значительно меньше, чем в группе монотерапии препаратом Аралет.

** Значительно больше, чем в группе монотерапии препаратом Аралет.

Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Нежелательные реакции со стороны сердца

В условиях адъювантного лечения, кроме представленных в таблице 2 данных, сообщали о таких нежелательных явлениях в отношении препарата Аралет и тамоксифена соответственно (при средней продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0% против 1 0%); сердечная недостаточность (1,1% против 0,6%); артериальная гипертензия (5,6% против 5,7%); нарушения мозгового кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2,1% против 1,9%).

В условиях расширенного адъювантного лечения сообщали про такие нежелательные явления для препарата Аралет (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8% против 0,6%) ; впервые диагностированная стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4% против 1,0%); инфаркт миокарда (1,0% против 0,7%); тромбоэмболическое явление* (0,9% против 0,3%); инсульт/транзиторная ишемическая атака * (1,5% против 0,8%).

Частота явлений, обозначенных *, статистически значимо отличалась в двух группах лечения.

Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата

Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представлены в таблице 2.

В условиях расширенного адъювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего количества пациенток группы лечения препаратом Аралет (переломы костей — 10,4% и остеопороз — 12,2%), чем у пациенток группы плацебо (5,8% и 6,4% соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для препарата Аралет сравнению с 3 годами для плацебо.

Сообщение про подозреваемые побочные реакции

Сообщение про подозреваемые побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя польза/риск препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через систему о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере из поливинилхлоридной пленки и фольги алюминиевой, с маркировкой на украинском языке. По 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Заявитель

Алвоген ИПКо С.ар.л.

Местонахождение заявителя и адрес места осуществления его деятельности

5, Руэ Хайенхафф, L-1736, Зеннингерберг, Люксембург.

Производитель

Генефарм СА.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

18-й км Маратонос Авеню, 15351, Паллини Аттика, Греция.

В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или при отсутствии терапевтического действия необходимо сообщить по адресу ООО «Алвоген Украина», 02660, г.. Киев, Броварской проспект, 5 И, тел./факс +38 044 517–75–00, электронный адрес pharmacovigilance@alvogen.com

Аналоги Аралет (Aralet)