Фемара® таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг блистер, №30 Лекарственный препарат

Летрозол - 2,5 мг

фармакодинамика. Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.
В случаях эстрогензависимой опухоли устранение опосредованных стимулирующих воздействий эстрогенов является предпосылкой для подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузальный период эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь — андростендион и тестостерон) в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических и опухолевой тканях.
Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что в итоге снижает биосинтез эстрогенов во всех тканях.
У здоровых женщин в постменопаузальный период однократная доза летрозола, составляющая 0,1; 0,5 и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в плазме крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75–78 и на 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 ч.
У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузальный период ежедневное применение летрозола в дозе 0,1–5,0 мг приводит к снижению уровня эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95% исходного уровня. При применении препарата в дозе ≥0,5 мг во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порога чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток.
Летрозол — высокоспецифический ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. В постменопаузальный период у пациенток, которым проводили лечение летрозолом в суточной дозе 0,1–5,0 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не выявлено. При проведении теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 нед лечения летрозолом в суточной дозе 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 и 5 мг не выявили какого-либо заметного снижения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости в назначении глюкокортикоидов и минералокортикоидов.
У здоровых женщин в постменопаузальный период после однократного применения летрозола в дозах 0,1; 0,5 и 2,5 мг изменения концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. В постменопаузальный период у пациенток, получавших летрозол в суточной дозе 0,1–5,0 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это свидетельствует о том, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не отмечено изменения концентрации ЛГ и ФСГ в плазме крови, а также не выявлено изменения функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням ТТГ, T₄ и T₃.
Фармакокинетика
Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается в ЖКТ (средняя биодоступность — 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения C_max летрозола в крови составляет 1 ч при приеме препарата натощак и 2 ч — при приеме с пищей; среднее значение C_max летрозола в крови — 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7±18,6 нмоль/л — при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по АUC) не изменяется. Небольшие изменения в скорости всасывания расценивают как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг ¹⁴C-меченного летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Следовательно, системное воздействие метаболитов летрозола незначительное. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния составляет около 1,87±0,47 л/кг массы тела.
Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита — основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/ч). Выявлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под действием изоферментов 3A4 и 2A6 цитохрома P450. Образование других, пока что не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом не имеет большого значения в общей элиминации летрозола. В течение 2 нед после введения здоровым добровольцам в постменопаузальный период 2,5 мг ¹⁴C-меченного летрозола в моче выявлено 88,2±7,6% радиоактивности, а в кале — 3,8±0,9%. По крайней мере 75% радиоактивности, выявляющейся в моче за период до 216 ч (84,7±7,8% дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% — на два других неидентифицированных метаболита и 6% — на неизмененный летрозол.
Кажущийся конечный T_½ из плазмы крови составляет около 2–4 сут. После ежедневного применения 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в пределах 2–6 нед, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема препарата в аналогичной дозе. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышает прогнозируемое на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в ходе лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит.
Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола пропорциональна дозе после приема однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После приема препарата в однократной пероральной дозе 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе, повышение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значение AUC увеличилось примерно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно при сравнении с дозой 1,0 мг/сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг/сут может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сут непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигаются через 1–2 мес при применении всех исследуемых режимов дозирования (0,1–5,0 мг ежедневно).
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. В исследованиях, проведенных при участии 19 добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечено, что после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не изменяется. Кроме того, в вышеупомянутом исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследования AR/BC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/BC2: 19–187 мл/мин; в исследовании AR/BC3: 10–180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (C_min). Более того, данные исследований AR/BC2 и AR/BC3 лечения второй линии при метастатическом раке молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или ухудшение функции почек.
Таким образом, коррекции дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥10 мл/мин) не требуется. Информация относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <10 мл/мин) ограничена.
В подобном исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции печени, установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние показатели AUC на 37% выше, чем лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики при применении препарата в однократной дозах у 8 пациентов с циррозом печени и тяжелым нарушением ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) отмечены увеличение AUC на 95% и T_½ — на 187% соответственно, по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции печени ожидаются более высокие уровни летрозола, чем у лиц без тяжелой дисфункции печени. Итак, препарат Фемара следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелым нарушением функции печени, взвешивая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, получавших 5–10 мг/сут, не наблюдалось повышения показателей токсичности, коррекция дозы в плане ее снижения необоснована, хотя таким больным следует находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы.
Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

• адъювантная терапия гормонпоположительного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период;
• расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном на протяжении 5 лет;
• терапия первой линии при гормонзависимом распространенном раке молочной железы у женщин в постменопаузальный период;
• лечение при распространенных формах рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период (естественный или вызванный искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, ранее получавших терапию антиэстрогенами;
• неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузальный период с локализованным гормонпоположительным, HER2-отрицательным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормонотрицательным раком молочной железы не доказана.

взрослые, в том числе лица пожилого возраста. Рекомендуемая доза Фемары составляет 2,5 мг 1 раз в сутки ежедневно. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Фемара следует продолжать 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. Больным с метастазами терапию препаратом Фемара требуется продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на тамоксифен в течение 3 лет).
В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом Фемара следует продолжать в течение 4–8 мес, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточный, следует прекратить терапию препаратом Фемара и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.
Для пациенток пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.
Дети. Для лечения у детей препарат не применяют. Безопасность и эффективность применения препарата Фемара детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации относительно дозирования.
Пациентки с нарушениями функций печени и/или почек. Для пациенток с поражением печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) или почек (клиренс креатинина ≥10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Имеющихся данных о больных с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <10 мл/мин или тяжелым нарушением функции печени недостаточно. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) нуждаются в тщательном наблюдении.
Способ применения. Препарат Фемара следует принимать перорально независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции.
Пропущенную дозу необходимо принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2–3 ч), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, выше рекомендованной 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция выше пропорциональной.

повышенная чувствительность к активному веществу или другому компоненту препарата. Эндокринный статус, характерный для пременопаузального периода. Период беременности и кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста.

обзор профиля безопасности. Частоту нежелательных реакций для препарата Фемара определяли преимущественно на основе данных, полученных в ходе клинических исследований.
Фемара в целом хорошо переносилась во всех исследованиях в качестве терапии первой и второй линии при распространенном раке молочной железы как адъювантной терапии рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенной адъювантной терапии рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Почти у ¹/₃ пациенток, лечившихся препаратом Фемара при метастатических и неоадъювантных состояниях, примерно у 75% пациентов при адъювантном назначении (обе группы принимали и препарат Фемара, и тамоксифен, медиана лечебного периода составляла 60 мес) и почти у 80% пациентов при расширенной адъювантной терапии (и Фемара, и плацебо, медиана лечебного периода составляла 60 мес) отмечали побочные реакции. В общем наблюдаемые побочные реакции имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и утомляемости. К важным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения препаратом Фемара, относятся явления со стороны опорно-двигательного аппарата, такие как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Много побочных явлений могут быть обусловлены природными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например приливы, алопеция или влагалищное кровотечение). Большинство нежелательных реакций отмечали в первые несколько недель лечения. Категории частоты для этих нежелательных реакций описаны ниже.
Побочные явления указаны по частоте возникновения, первыми указываются наиболее распространенные. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовали такие градации: очень часто — ≥10%, часто — от ≥1 до <10%, нечасто — от ≥0,1 до <1%, редко — от ≥0,01 до <0,1%, очень редко — <0,01%; частота неизвестна (невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).
Инфекции и инвазии: нечасто — инфекции мочевыделительной системы.
Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования, включая кисты и полипы: нечасто — боль в опухолевых очагах¹.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактические реакции.
Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто — гиперхолестеринемия; часто — анорексия, повышение аппетита.
Со стороны психики: часто — депрессия; нечасто — тревожность (в том числе нервозность), раздражительность.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (в том числе парестезия, гипестезия), нарушение вкуса, инсульт, запястный туннельный синдром.
Со стороны органа зрения: нечасто — катаракта, раздражение глаз, помутнение зрения.
Со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения¹, тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда).
Сосудистые нарушения: очень часто — приливы жара; часто — АГ; нечасто — тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко — легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт.
Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения: нечасто — одышка, кашель.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, диспепсия¹, запор, диарея, боль в животе; нечасто — стоматит¹, сухость во рту.
Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — повышение уровня печеночных ферментов; частота неизвестна — гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — повышение поотделения; часто — алопеция, высыпания, в том числе эритематозные, макулопапулезные, псориатические и везикулярные; сухость кожи; нечасто — зуд, крапивница; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отек.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгия; часто — миалгия, боль в костях¹, остеопороз, переломы костей; нечасто — артрит; частота неизвестна — синдром щелкающего пальца.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — повышение частоты мочеиспускания.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — вагинальное кровотечение; нечасто — вагинальные выделения или сухость влагалища, боль в области молочных желез.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — утомляемость (включая астению, недомогание); часто — периферический отек; нечасто — повышение температуры тела, сухость слизистой оболочки, ощущение жажды, генерализованный отек.
Исследования: часто — увеличение массы тела; нечасто — уменьшение массы тела.
¹Только при лечении метастатического поражения.
О некоторых нежелательных реакциях сообщалось со значительно отличающейся частотой в условиях адъювантного лечения.
Адъювантная терапия препаратом Фемара по сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых значимо отличалась

Примечание. На протяжении лечения — включает 30 дней после последней дозы. В любое время — включает период дальнейшего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения.
Разница основана на соотношении рисков и 95% ДИ.
Последовательное лечение по сравнению с монотерапией препаратом Фемара: нежелательные явления, частота которых значимо отличалась

*Значимо меньше, чем в группе монотерапии препаратом Фемара; **значимо больше, чем в группе монотерапии препаратом Фемара.
Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения.
Описание отдельных побочных реакций
Нежелательные реакции со стороны сердца. В условиях адъювантного лечения, кроме представленных в таблице данных, сообщалось о таких побочных явлениях относительно препарата Фемара и тамоксифена соответственно (при средней продолжительности лечения 60 мес + 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0% против 1,0%); сердечная недостаточность (1,1% против 0,6%); АГ (5,6% против 5,7%); нарушения мозгового кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2,1% против 1,9%).
В условиях расширенного адъювантного лечения сообщалось о таких побочных явлениях для препарата Фемара (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8% против 0,6%), впервые диагностированная стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4% против 1,0%); инфаркт миокарда (1,0% против 0,7%); тромбоэмболическое явление* (0,9% против 0,3%); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5% против 0,8%).
Частота явлений, обозначенных *, статистически значимо отличалась в двух группах лечения.
Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата. Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представлены в таблице.
В условиях расширенного адъювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего количества пациенток группы лечения препаратом Фемара (переломы костей — 10,4% и остеопороз — 12,2%), чем у пациенток группы плацебо (5,8 и 6,4% соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для препарата Фемара по сравнению с 3 годами для плацебо.

нарушение функции почек. Нет данных о применении препарата Фемара у пациенток с клиренсом креатинина <10 мл/мин. Перед назначением препарата Фемара таким больным следует тщательно взвесить соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.
ХС. Следует рассмотреть проведение мониторинга ХС в плазме крови. В ходе исследования с применением адъювантного лечения сообщалось о гиперхолестеринемии у 52,3% пациентов, применявших летрозол, и у 28,6% пациентов, применявших тамоксифен. По критериям оценки степени тяжести побочных реакций (СТС) сообщалось о гиперхолестеринемии 3–4-й степени у 0,4% пациентов в группе летрозола и у 0,1% — в группе тамоксифена. Кроме того, в адъювантной терапии увеличение ≥1,5 ∙ ВГН (верхняя граница нормы) общего ХС (как правило, не натощак) наблюдали у пациентов, применявших монотерапию и имевших начальный уровень общего ХС в плазме крови в пределах нормы (то есть ≤1,5 ∙ ВГН) у 151/1843 (8,2%) в группе летрозола против 57/1840 (3,2%) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических препаратов было необходимо 25% пациентов, применявших летрозол, и 16% пациентов, применявших тамоксифен.
Нарушение функции печени. У пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) системная экспозиция и Т_½ летрозола приблизительно в 2 раза больше, чем у здорового человека. Такие больные требуют особого внимания при наблюдении.
Влияние на кости. Поскольку Фемара является мощным препаратом, который снижает концентрацию эстрогенов, при адъювантной и расширенной адъювантной терапии Фемарой у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала, во время лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.
Менопаузальный статус. У пациенток с невыясненным менопаузальным статусом необходимо до начала лечения препаратом Фемара определить уровни ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола. Принимать препарат Фемара должны только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом.
Нарушение лабораторных показателей. Дозозависимого влияния препарата Фемара на любые гематологические или биохимические показатели не выявлено. Умеренное уменьшение количества лимфоцитов неопределенного клинического значения наблюдали у некоторых пациентов, применявших препарат Фемара в дозе 2,5 мг. Такое уменьшение количества лимфоцитов имело преходящий характер примерно у половины пациентов, подвергшихся воздействию. У двух пациентов, применявших препарат Фемара, развилась тромбоцитопения; взаимосвязь с исследуемым препаратом была невыясненной. Выход пациентов из исследования из-за нарушения лабораторных показателей, которые были или не были связаны с применением препарата, отмечался редко.
Другие предостережения. Следует избегать одновременного применения препарата Фемара и тамоксифена, других антагонистов эстрогенов или эстрогенсодержащих лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.
Поскольку таблетки содержат лактозу, препарат Фемара не рекомендуется пациенткам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, тяжелая лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.
Применение в период беременности и кормления грудью
Женщины в перименопаузальном состоянии или женщины репродуктивного возраста. Препарат Фемара следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Существуют постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали препарат Фемара. Учитывая сообщения о восстановлении функции яичников у женщин на фоне лечения препаратом Фемара, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные противозачаточные средства.
Беременность. На основе опыта применения препарата у людей, включая отдельные случаи врожденных пороков (сращение губ, наружные половые органы промежуточного типа), известно, что препарат Фемара может вызывать врожденные пороки развития в случае его применения в период беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Фемара противопоказан в период беременности.
Кормление грудью. Неизвестно, проникают ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко. Риск для новорожденного младенца исключить нельзя. Препарат Фемара противопоказан в период кормления грудью.
Фертильность. Фармакологическим действием летрозола является снижение выработки эстрогенов путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузальный период ингибирование синтеза эстрогенов приводит к соответствующему повышению уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.
Дети. Препарат не применяют у детей, поскольку эффективность и безопасность применения препарата у этой категории пациентов не изучали в рамках клинических исследований.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Влияние препарата Фемара на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительное. Поскольку при лечении препаратом у больных отмечали общую слабость и головокружение, а также в отдельных случаях — сонливость, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

метаболизм летрозола частично происходит при участии СYР 2А6 и СYР 3А4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, влияющие на ферменты СYР 3А4 и СYР 2А6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство к СYР 3А4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз больших, чем концентрации летрозола, которые выявляют в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.
На сегодня клинический опыт применения препарата Фемара в комбинации с эстрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или эстрогенсодержащие лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифена и летрозола существенно снижается концентрация летрозола в плазме крови. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.
Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию летрозола в плазме крови. Ингибиторы активности СYР 3А4 и СYР 2А6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно угнетают эти ферменты (мощные ингибиторы СYР 3А4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; СYР 2А6 (например метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы СYР 3А4 и СYР 2А6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Индукторы активности СYР 3А4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, стимулирующих СYР 3А4 (например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой продырявленный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы СYР 3А4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы СYР 2А6 неизвестны.
Одновременное применение препарата Фемара (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38%. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии при раке молочной железы, свидетельствует о том, что терапевтический эффект лечения препаратом Фемара, как и частота возникновения нежелательных реакций, не повышались, если Фемару применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.
Лекарственные средства, системные концентрации которых в плазме крови могут изменяться под влиянием летрозола. In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома Р450 СYР 2А6 и умеренно СYР 2С19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых в основном зависит от СYР 2С19, имеющих узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клопидрогел). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для СYР 2А6 неизвестен. Исследование клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор СYР 2С19 и СYР 3А4) и варфарином (чувствительный субстрат для СYР 2С9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что сочетанное применение препарата Фемара и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия.
В обзоре базы этих клинических исследований не выявили никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими, часто назначаемыми лекарственными средствами, .

сообщалось о единичных случаях передозировки препарата Фемара.
Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке для защиты от влаги.