Рак предстательной железы (РПЖ) — это рак предстательной железы у мужчин, которая вырабатывает семенную жидкость.

РПЖ — часто диагностируемая мужская злокачественная опухоль и пятая по значимости причина летального исхода от рака у мужчин. В 2020 г. диагностировано 1 414 249 новых случаев РПЖ и 375 000 случаев летального исхода во всем мире.

99% всех случаев РПЖ диагностируются у мужчин в возрасте старше 50 лет. В США РПЖ гораздо чаще диагностируется у лиц афроамериканского происхождения. РПЖ реже диагностируется у мужчин азиатского и латиноамериканского происхождения.

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) самую высокую заболеваемость РПЖ отмечают в таких странах: Гваделупа, Мартиника, Ирландия, Барбадос, Сент-Люсия, Эстония, Пуэрто-Рико, Франция, Швеция и Багамские острова. Самый высокий уровень заболеваемости в Гваделупе, а на Багамских островах он снижается по сравнению со средним мировым показателем 30,7:100 000. Самый низкий уровень заболеваемости зарегистрирован в азиатских странах.

В Европе РПЖ является третьим по частоте диагностируемым видом рака после рака молочной железы и колоректального рака. Согласно результатам исследования у более 80% мужчин к 80-летнему возрасту диагностируется РПЖ.

По данным Национального института рака США (National Cancer Institute — NCI), у каждого американского мужчины в течение жизни риск развития клинически значимого РПЖ составляет 11,6%. Большинство новых случаев РПЖ диагностируется у мужчин в возрасте 65–74 лет, при этом средний возраст установления диагноза составляет 66 лет.

Средний возраст летального исхода мужчин, умирающих от РПЖ, — 80 лет. Около 20% мужчин с диагнозом РПЖ в конечном итоге умирают от сердечно-сосудистых заболеваний (Leslie S.W. et al., 2023).

Классификация РПЖ

Типы РПЖ:

• аденокарциномы;
• мелкоклеточные карциномы;
• переходноклеточные карциномы;
• нейроэндокринные опухоли;
• саркомы.

Согласно результатам исследования РПЖ может начинаться как предраковое состояние в виде простатической интраэпителиальной неоплазии или пролиферативной воспалительной атрофии.

Стадии РПЖ:

• I и II стадии — локализованный РПЖ, новообразование ограничено капсулой предстательной железы и не распространяется за ее пределы;
• III стадия — местно-распространенный РПЖ, новообразование прорастает в жировую клетчатку вокруг предстательной железы или в семенные пузырьки;
• IV стадия — метастатический РПЖ с опухолевыми метастазами в регионарные лимфатические узлы или в другие органы.

Гистологически РПЖ классифицируется по шкале Глисона (только для аденокарциномы предстательной железы). Первая шкала Глисона была предложена Д.Ф. Глисоном в 1966 г. с пятью уровнями градации (грейдами):

• 1 — ткань с плотно расположенными хорошо дифференцированными клетками одинаковой формы; практически не отличаются от здоровых;
• 2 — опухоль состоит из мелких желез с менее плотным расположением и незначительной инфильтрацией;
• 3 — меньший размер желез неправильной формы. Диагностируется инфильтрация в окружающие ткани, патологические клетки проникают к краю железы;
• 4 — железы плохо сформированы, с инфильтрацией в окружающие ткани. В образцах — решетчатые железистые структуры, гломерулоидные изменения;
• 5 — опухоли, полностью состоящие из низкодифференцированных аномальных клеток.

Модифицированная шкала Глисона (табл. 1)

Для оценки агрессивности опухоли используется сумма грейдов: первичный балл (оценка наиболее распространенного компонента новообразования) + вторичный балл (оценка второго по частоте встречаемости компонента новообразования).

Например, первичный балл (грейд 4) + вторичный балл (грейд 5) = Глисон 9.

При диагностике только одного компонента новообразования, его балл удваивается. Например, первичный балл (грейд 4) · 2 = Глисон 8.

Если при биопсии диагностировано 3 компонента опухоли, индекс Глисона необходимо складывать из наиболее распространенного и злокачественного грейда; компонент новообразования с меньшей степенью злокачественности не учитывается. Например, учитывается грейд компонента новообразования 1 + грейд компонента новообразования 3 (Leslie S.W. et al., 2023).

Причины РПЖ

Факторы риска РПЖ включают мужской пол, пожилой возраст, положительный семейный анамнез, ожирение, артериальную гипертензию, гиподинамию, повышенный уровень тестостерона в плазме крови, этническую принадлежность.

Генетические факторы

У больных с генетическим или наследственным РПЖ опухоли развиваются в раннем возрасте, с быстрым прогрессированием и высоким риском рецидива после оперативного вмешательства. Семейный анамнез наследственного рака груди и яичника или синдрома Линча повышает риск РПЖ, что указывает на генетическую связь.

Генетические факторы развития РПЖ:

• у мужчин, имеющих родственника первой степени (отца или брата) с РПЖ, риск в 2 раза выше, чем у населения в целом;
• риск РПЖ повышается еще больше, если у родственника первой степени было раннее начало заболевания (в возрасте младше 55 лет);
• у мужчин, у которых 2 родственника первой степени родства (отец и брат) были больны РПЖ, риск развития РПЖ в 5 раз выше;
• мутации в BRCA1 и особенно BRCA2 связаны с раком молочной железы и РПЖ;
• мутации P53 при локализованном РПЖ диагностируются относительно редко и чаще — при метастатическом заболевании. P53 считается геном — супрессором опухолей. Снижение активности p53 уменьшает чувствительность опухоли к андрогенам, увеличивает пролиферацию клеток РПЖ и обусловливает рост опухоли. Поэтому мутации p53 обычно считаются поздним признаком РПЖ;
• с повышенным риском РПЖ связаны более 100 однонуклеотидных полиморфизмов (Single Nucleotide Polymorphisms — SNP) и других генов. К ним относятся наследственный ген рака предстательной железы 1 (hereditary prostate cancer gene 1), различные рецепторы андрогенов и витамина D, HPC1, HPC2, HPCX, CAPB, гомолог mutL 1 (mutL homolog 1 — MLH1), гомологи mutS 2 и 6 (MSH2 и MSH6), повышенная постмейотическая сегрегация 2 (postmeiotic segregation increased 2 — PMS2), гомеобокс B13 (HOXB13), киназа контрольной точки 2 (CHEK2), нибрин (NBN), взаимодействующая с BRCA1 белком C-концевая геликаза 1 (BRCA1-interacting protein C-terminal helicase 1 — BRIP1), мутированная атаксия-телеангиэктазия (ataxia telangiectasia mutated — ATM), гены TMPRSS2-ETS, TMPRSS2-ERG и TMPRSS2-ETV1/4, которые, как правило, способствуют росту раковых клеток.

Диетические факторы:

• высокое потребление предварительно упакованных продуктов, очищенных зерновых, красного и обработанного мяса (ветчина, бекон, салями и колбасы), напитков с высоким содержанием сахара, сладостей, жареной пищи, жирных молочных продуктов и продуктов с высоким содержанием фруктозы повышает риск развития РПЖ;
• употребление алкоголя оказывает незначительное влияние или совсем не влияет на риск РПЖ;
• высокое потребление кальция связано с прогрессирующим РПЖ;
• диеты с высоким содержанием насыщенных жиров и молочных продуктов повышают риск РПЖ;
• потребление цельного молока после установления диагноза РПЖ связано с повышенным риском рецидива, особенно у мужчин с избыточной массой тела;
• более низкий уровень витамина D в плазме крови может повысить риск развития РПЖ;
• употребление рыбы может снизить риск летального исхода от РПЖ, но не влияет на частоту возникновения РПЖ;
• вегетарианская диета снижает показатели РПЖ;
• повышенное содержание соевых продуктов в рационе снижает риск РПЖ. Эти продукты содержат фитоэстрогены, которые могут оказывать прямое эстрогенное действие или ингибировать 5-альфа-редуктазу;
• препараты фолиевой кислоты не оказывают значительного влияния на риск развития РПЖ;
• средиземноморская диета (богатая антиоксидантами из оливкового масла, томатов) снижает риск РПЖ (Bergengren O. et al., 2022).

РПЖ ассоциирован с применением некоторых лекарственных средств, хирургическими процедурами и медицинскими состояниями:

• применение статинов, метформина и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) может снизить риск РПЖ. Метформин ингибирует ось циклооксигеназы (ЦОГ)-2/простагландины (ПГЕ)-2, которая блокирует прогрессирование РПЖ путем подавления макрофагов, связанных с опухолью. Этот эффект усиливается у пациентов, проходящих терапию андрогенной депривации;
• ацетилсалициловая кислота, которую в настоящее время применяют 23,7 млн мужчин, снижает риск РПЖ. Этот эффект может быть обусловлен как противовоспалительной активностью, так и снижением ангиогенеза;
• у ветеранов, подвергшихся воздействию Agent Orange (гербицидная смесь, использовавшаяся армией США во время войны во Вьетнаме, большая ее часть содержала опасное химическое соединение под названием диоксин), РПЖ диагностировался в более молодом возрасте и на более высокой клинической стадии, чем у ветеранов без такого контакта. Воздействие Agent Orange повышает риск рецидива РПЖ, особенно после операции (Leslie S.W. et al., 2023).

Сексуальная активность

Наличие нескольких половых партнеров в течение жизни или начало половой жизни в раннем возрасте повышают риск РПЖ. Частая эякуляция может снизить общий риск РПЖ, но снижение частоты эякуляции не связано с соответствующим повышением частоты прогрессирующего заболевания.

Инфекции — могут быть связаны с заболеваемостью и развитием РПЖ. Хламидиоз, гонорея или сифилис — повышают риск развития РПЖ.

Симптомы РПЖ

Часто начальные или ранние симптомы РПЖ отсутствуют, но поздние клинические проявления могут включать усталость из-за анемии, боль в костях, паралич конечностей через метастазы в позвоночнике и почечную недостаточность через двустороннюю обструкцию мочеточника.

Ранние симптомы РПЖ схожи по клиническим проявлениям с доброкачественной гиперплазией предстательной железы — частое мочеиспускание, никтурия, трудности с началом и поддержанием постоянного потока мочи, гематурия и дизурия. РПЖ также может быть связан с сексуальной дисфункцией.

Распространенным положительным физическим признаком РПЖ является твердый или плотный узел при пальцевом ректальном исследовании. Также может быть некоторая асимметрия или общая твердость при исследовании. Если при осмотре диагностирована твердая, как камень, предстательная железа, это свидетельствует о локально распространенном заболевании. РПЖ может привести к сдавливанию спинного мозга, вызывая покалывание, слабость в ногах, боль, паралич и недержание мочи и кала.

При метастатическом РПЖ возможны сильная боль в костях, часто в спине (позвонках), тазу, бедрах или ребрах. Распространение метастазов в бедренную кость обычно происходит в проксимальной части кости.

Диагностика РПЖ

Диагностика РПЖ в первую очередь основана на тестировании на простатспецифический антиген (ПСА) и биопсии ткани предстательной железы под контролем трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ).

Более новые диагностические методы включают определения уровней свободного и общего ПСА, анализ мочи на ПCA3, индекс здоровья предстательной железы, тест «4K», тестирование «Exosome Test», геномный анализ, магнитно-резонансную томографию (МРТ), оценку PIRADS.

Тестирование на ПСА

ПСА — это фермент сериновой протеазы, вырабатываемый столбчатыми эпителиальными клетками протоков и ацинусов предстательной железы. Его функция заключается в расщеплении крупных белков спермы на более мелкие молекулы, улучшая фертильность.

При РПЖ диагностируются повышенные уровни ПСА в плазме крови. Самые высокие уровни фиксируются в сперме, при этом некоторое количество ПСА попадает из предстательной железы в лимфатическую и сосудистую системы.

Некоторые врачи рекомендуют назначение 2–6-недельный курс антибиотиков (хинолонов, доксициклина или сульфаметоксазола/триметоприма), для снижения уровня ПСА в плазме крови, если это вызвано простатитом или слабовыраженным воспалением, и избежать дальнейших исследований на предмет возможного РПЖ; однако эта практика является спорной и обычно не рекомендуется.

В 80% случаев РПЖ проявляется повышенным уровнем ПСА более 4 нг/мл в плазме крови. Для обоснования дальнейшего обследования или биопсии предстательной железы требуется как минимум два повышенных уровня ПСА в плазме крови или наличие пальпируемого узелка при пальцевом ректальном исследовании.

Согласно данным Целевой группы профилактических служб США (United States Preventive Services Task Force — USPSTF) рекомендовано проводить тестирование на ПСА у мужчин в возрасте 55–70 лет.

«ExoDx Prostate Intelliscore (EPI)» или «Exosome Test»

С помощью теста проводится анализ экзосомальной РНК на предмет трех биомаркеров, которые экспрессируются в моче мужчин. Затем используется запатентованный алгоритм для оценки риска, который предсказывает наличие РПЖ высокой степени (индекс Глисона = 7 или выше, или любой показатель шкалы Глисона 4 или 5). В отличие от других тестов, не требуется пальцевого ректального исследования предстательной железы.

Тест «4K»

С его помощью измеряется общий плазменный ПСА, свободный ПСА, интактный ПСА и человеческий калликреиновый антиген 2. Клинически «значимый» РПЖ определяется как заболевание по шкале Глисона 3+4=7 или выше.

MyProstate Score (MPS)

Это прогностический алгоритм, разработанный в Мичиганском университете. Он включает определение ПСА, PCA3 и TMPRSS2:ERG (генетическое слияние, выявленное в около 50% всех случаев РПЖ) в моче. Один из недостатков в том, что перед получением исходного образца мочи необходим массаж предстательной железы.

Антиген РПЖ 3 (Prostate cancer antigen 3 — PCA3)

Это генетический тест на основе РНК, выполняемый из образца мочи, обычно получаемого сразу после массажа предстательной железы. PCA3 — это длинная некодирующая молекула РНК, которая сверхэкспрессируется исключительно при злокачественных новообразованиях предстательной железы. PCA3 лучше всего использовать для определения необходимости повторной биопсии после первоначальной отрицательной гистологии.

Индекс здоровья предстательной железы (The Prostate Health Index — PHI)

Это анализ крови, который включает определение свободного ПСА, общего ПСА и (-2) proPSA изоформы свободного ПСА.

«SelectMDx»

Это тест на основе анализа мочи, который измеряет уровни мРНК в моче биомаркеров HOXC6 и DLX1 после пальцевого ректального исследования предстательной железы. Измерения проводятся с использованием технологии количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой.

Инструментальные исследования

Во время биопсии предстательной железы с помощью ТРУЗИ иногда можно выявить потенциально «подозрительную гипоэхогенную область», но УЗИ не является надежным диагностическим тестом.

В Европе для диагностики РПЖ достаточно положительного результата МРТ без обязательного гистологического подтверждения. С помощью МРТ можно идентифицировать и классифицировать подозрительные узлы предстательной железы, для определения стадии и локализации, проверки экстракапсулярного расширения, оценки семенных пузырьков, определения увеличения регионарных лимфатических узлов, которое может указывать на раннее метастатическое заболевание. МРТ предстательной железы также используется для хирургического планирования у мужчин, рассматривающих радикальную простатэктомию (Urol A.J. et al., 2019).

Биопсия предстательной железы

Если есть подозрение на РПЖ, проводится биопсия предстательной железы под контролем ТРУЗИ. Для биопсии рекомендовано взять два образца из основания, середины предстательной железы и верхушки с обеих сторон. Это называется 12-точечной секстантной биопсией.

Для предотвращения инфекционных осложнений при биопсии предстательной железы рекомендована антибиотикопрофилактика ципрофлоксацином — за день до биопсии. Альтернативные препараты для антибиотикопрофилактики — цефподоксим (200–400 мг), цефтриаксон или гентамицин (5 мг/кг массы тела).

Лечение рака предстательной железы

Активное наблюдение врача

Пациентам, находящимся под активным наблюдением врача, необходимо регулярное периодическое тестирование на ПСА и как минимум одна дополнительная биопсия через 12–18 мес после первоначального диагноза.

В качестве замены повторным биопсиям рекомендовано проводить МРТ предстательной железы.

Активное наблюдение подходит для мужчин с низкодифференцированным РПЖ (Глисон 3+3=6 или менее при ПСА менее 20) и раковыми опухолями ограниченного размера. Некоторые опухоли средней степени злокачественности (Глисон 3+4=7) также могут подходить в категорию активного наблюдения.

Целью тщательного наблюдения является выявление тех пациентов, около 25% от общего числа, у которых значительно повысится уровень ПСА в плазме крови, будет отмечаться клинический прогресс или повышение балла по Глисону.

Локализованное заболевание

Радикальное лечение локализованного заболевания включает лучевую терапию (внешняя лучевая терапия и/или брахитерапия), радикальную простатэктомию и криотерапию. Радикальная терапия может иметь побочные эффекты — эректильную дисфункцию и недержание мочи, возникающие из-за хирургического повреждения мочевого сфинктера и эректильных нервов.

Брахитерапия включает прямое размещение радиоактивных источников в предстательной железе под контролем трансректального ультразвука. Брахитерапия часто включает два метода: низкую и высокую мощность дозы.

Радикальная простатэктомия — это удаление предстательной железы с помощью открытой и/или лапароскопической хирургии. Радикальная простатэктомия показана пациентам в возрасте моложе 70 лет с РПЖ, с ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет, у которых мало или нет сопутствующих заболеваний.

Криотерапия — использование хирургического введения криозондов в предстательную железу под ультразвуковым контролем. Она включает замораживание предстательной железы до температуры от −100 °C до −200 °C в течение около 10 мин.

Фокальная абляционная терапия для локализованного РПЖ

С помощью фокальной абляционной терапии можно использовать любую абляционную энергию, включая микроволны, криотерапию, лазер, высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук, для точного лечения локализованного злокачественного поражения предстательной железы. Абляционная терапия показана пациентам с единичным изолированным поражением по шкале Глисона 7 (3+4) или (4+3) и без признаков экстрапростатического или более распространенного заболевания на МРТ или биопсии предстательной железы.

При фокальной лазерной абляции используются лазерные волокна для нагрева и разрушения узлов РПЖ на основе МРТ-изображений с использованием наведения под контролем MRI-Fusion.

Гормональная терапия

Гормональная терапия также известна как терапия андрогенной депривации. Этот метод применяется при лечении прогрессирующего и/или метастазирующего РПЖ. Его терапевтический механизм основан на блокировке выработки тестостерона и других мужских гормонов, что не позволяет им питать клетки РПЖ.

Значительно сниженные уровни мужских гормонов способствуют ингибированию действия андрогенов на рецепторы андрогенов. Это часто достигается с помощью двусторонней орхиэктомии или медицинской кастрации путем введения аналогов или антагонистов лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГ-РГ). Аналог ЛГ-РГ в первую очередь повышает уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) путем стимуляции рецепторов гипофиза, таким образом позволяя препарату подавлять рецепторы гипофиза с сопутствующим снижением уровней ЛГ и ФСГ в плазме крови, что приводит к подавлению выработки тестостерона.

Леупролид, гозерелин, трипторелин и гистрелин являются одними из распространенных агонистов ЛГ-РГ. Гормональная терапия связана с побочными эффектами, такими как гиперлипидемия, усталость, приливы, остеопороз, резистентность к инсулину, сердечно-сосудистые заболевания, анемия и сексуальная дисфункция.

Флутамид — является антиандрогеном. Ацетат хлормадинона — пероральный стероидный антиандроген. Доказана противораковая активность хлормадинона, аналогично прогестерону, применяемому в терапии максимальной андрогенной блокады, а также в качестве монотерапии РПЖ в Японии. Хлормадинон также применяется для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, он снижает уровень тестостерона, ПСА и объем простаты, при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, замедляя прогрессирование РПЖ.

Иммунотерапия или биологическая терапия

В США применяется вакцина Sipuleucel-T (Provenge) — разработанная для лечения РПЖ с резистентностью к гормональной терапии. Sipuleucel-T (Provenge, Dendreon) — это аутологичная иммунотерапия на основе дендритных клеток, применяемая для лечения бессимптомных пациентов.

Химиотерапия

Наиболее распространенным химиотерапевтическим препаратом для лечения РПЖ является доцетаксел. Кабазитаксел — это новый противоопухолевый полусинтетический препарат, получаемый из игл различных видов тисовых деревьев (Taxus). Кабазитаксел — это терапия второго поколения, направленная на подавление резистентности к доцетакселу.

Энзалутамид был признан одним из химиотерапевтических препаратов для лечения РПЖ в 2012 г. Его терапевтический механизм включает конкурентное ингибирование связывания андрогена с рецептором андрогена; ингибирование ядерной транслокации и набора кофакторов; ингибирование связывания ДНК с активированным рецептором андрогена (Sekhoacha M. et al., 2022).

Прогноз РПЖ

У около 80% мужчин диагностируется локализованный РПЖ, ограниченный предстательной железой. Среди случаев РПЖ аденокарциномы ацинарного происхождения имеют гораздо лучший прогноз, чем аденокарциномы с протоковым происхождением.

Если диагноз установлен на ранней стадии, ожидаемая продолжительность жизни мужчин с локализованным РПЖ может достигать 99% в течение более 10 лет. У около 5% мужчин с диагнозом РПЖ диагностируются отдаленные метастазы, а у 15% из них — локальные метастазы. Если у мужчины диагностирован РПЖ на поздней стадии (отдаленные метастазы), характерен низкий общий показатель выживаемости — всего 30% в течение 5 лет.

Метастатический РПЖ ежегодно становится причиной более 400 000 случаев смерти, и ожидается, что к 2040 г. этот показатель летального исхода повысится в 2 раза или более.

Более 80% отдаленных метастатических поражений диагностируются в костной ткани. Иногда метастазы РПЖ распространяются на отдаленные висцеральные участки.

Почти у всех пациентов с метастатическим РПЖ в конечном итоге диагностируют кастрационно-резистентный РПЖ (КРРПЖ), который не поддается андрогенной депривационной терапии. Метастатический КРРПЖ в конечном итоге становится резистентным к терапии и кастрации РПЖ и считается терминальной стадией заболевания (Wasim S. et al., 2022).