Облитерирующий бронхиолит (ОБ) также известен как констриктивный бронхиолит — это хроническое обструктивное заболевание легких, при котором поражаются бронхиолы (мелкие дыхательные пути, диаметром менее 2–3 мм). Это редкое заболевание, для которого характерны признаки фиброза терминальных и дистальных бронхиол — прогрессирующая одышка и кашель при отсутствии паренхиматозного поражения легких во время проведения рентгенологического исследования. При ОБ прогрессирующе снижается функция легких (Krishna R. et al., 2023).

ОБ также имеет разговорный синоним «попкорновые легкие», так как у работников по производству попкорна, которые вдыхали диацетил (химическое вещество, используемое для ароматизации), развивался облитерирующий бронхиолит.

Диагноз ОБ обычно основан на сочетании анамнеза, клинических и радиологических данных.

Классификация ОБ

Выделяют 3 основные формы ОБ:

• постинфекционный ОБ (ПИОБ);
• ОБ после трансплантации легких;
• ОБ после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

При аллогенной трансплантации одним из наиболее серьезных респираторных осложнений является развитие необратимого синдрома облитерирующего бронхиолита (СОБ). СОБ поражает реципиентов аллотрансплантатов легких, реже диагностируют у лиц, перенесших трансплантацию нескольких органов (сердце — легкие, сердце — легкие — печень или легкие — печень).

СОБ поражает около 10% реципиентов трансплантата легких каждый год и, следовательно, до 50% через 5 лет после трансплантации, а также является основной причиной летального исхода после 1-го года после трансплантации (Daniel C. et al., 2019).

У около 5–14% реципиентов ТГСК также развивается СОБ, который представляет собой реакцию «трансплантат против хозяина» и может проявиться через несколько месяцев или лет после трансплантации (Krishna R. et al., 2023).

Причины ОБ

Этиологические факторы возникновения ОБ:

• идиопатический;
• постинфекционные: Respiratory syncytial virus, Adenovirus, Rhinovirus, Coronavirus, Measles, Influenza, Parainfluenza, Cytomegalovirus, Epstein — Barr virus, Human immunodeficiency virus, Mycoplasma pneumonia, Nocardia asteroids, Pneumocystis jirovecii, Legionella pneumophila — которые могут привести к развитию ОБ;
• после трансплантации легких, ТКМ, ТГСК;
• воздействие вдыхаемых токсинов и газов, в том числе сернистого иприта, оксида азота, диацетила, летучей золы и стекловолокна;
• воздействие медикаментов: сульфасалазин, ритуксимаб;
• аутоиммунные заболевания: ревматоидный артрит, системная красная волчанка, паранеопластическая пузырчатка, IgA-нефропатия, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Кастлемана (ангиофолликулярная гиперплазия лимфатических узлов);
• микрокарциноидные опухоли (Aguilar P.R. et al., 2016).

Патоморфология ОБ

При ОБ возникает воспаление субэпителиальных структур легких и нарушение регуляции восстановления легких в ответ на повреждение ингаляционными токсинами, в результате аутоиммунных реакций или инфекции, что приводит к фибропролиферации и аномальной регенерации эпителия мелких дыхательных путей.

Гистопатологически — поражение терминальных и респираторных бронхиол (дистальных отделов мелких дыхательных путей), но без существенных изменений в альвеолярных пространствах и дистальной паренхиме легких. При ОБ можно диагностировать гипертрофию гладких мышц бронхиол, перибронхиолярные воспалительные инфильтраты, скопление слизи в просвете бронхиол, рубцевание бронхиол. Выявляется концентрическое сужение просвета бронхиол воспалительным фиброзом. В некоторых случаях возможна даже полная окклюзия просвета.

При трансплантации легких микрососудистая недостаточность и аллоиммунные реакции на трансплантированное легкое могут привести к повреждению дыхательных путей и развитию СОБ. Установлено, что эпизоды острого клеточного отторжения, HLA-антител и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с микроаспирацией повышают риск развития СОБ после трансплантации.

При ОБ, связанном с паранеопластической пузырчаткой, аутоантитела против десмоглеина и белка плакина обнаруживают как в кожном, так и в респираторном эпителии (Krishna R. et al., 2023).

Симптомы ОБ

ОБ характеризуется одышкой и постоянным прогрессирующим кашлем. У некоторых пациентов возможен хрип.

Симптомы обычно развиваются в течение нескольких недель или месяцев и не являются эпизодическими, в отличие от бронхиальной астмы. Врач может обнаружить в ходе сбора анамнеза недавнее воздействие токсичных паров или газов, не так давно перенесенные вирусные инфекции, симптомы ревматоидного артрита, предшествующей трансплантации легких или гемопоэтических стволовых клеток.

Диагностика ОБ

При физическом осмотре для пациентов с ОБ характерно уменьшение выраженности дыхательных шумов и удлинение фазы выдоха с хрипами или без них. В некоторых случаях могут отмечать хрипы. При ОБ, связанном с болезнью Кастлемана, можно диагностировать паранеопластическую пузырчатку, которая может проявляться язвами в полости рта, а также лимфаденопатией.

Для диагностики ОБ необходимо провести исследование функции легких:

• спирометрию. Классическая спирометрия является широко используемым методом, позволяющим обнаружить обширную обструкцию дыхательных путей. При ОБ характерна необратимая или фиксированная обструктивная кривая поток — объем с уменьшением объема форсированного выдоха (ОФВ₁), снижением индекса Тиффно (ОФВ₁/ЖЕЛ) и потока в конце выдоха;
• на бодиплетизмографии при ОБ врач диагностирует гиперинфляцию (повышение воздушности легочной ткани, образование и увеличение «воздушной подушки» в легких, характеризуется увеличенными остаточным объемом (ОО) и функциональной остаточной емкостью легких (ОО/ОЕЛ);
• диффузионная способность легких обычно снижена. Степень снижения ОФВ₁ от посттрансплантационного значения определяет стадию СОБ при трансплантации легкого;
• при СОБ — снижается ОФВ₁ на 10–20% после трансплантации легких при отсутствии каких-либо других идентифицируемых причин. Клинический диагноз СОБ после ТГСК ставят при ОФВ₁/ЖЕЛ <0,7, ОФВ₁ <75% со снижением >10% менее чем за 2 года;
• метод принудительных колебаний (forced oscillation technique — FOT) представляет собой неинвазивный метод измерения механики дыхания (соотношение между давлением и объемом или давлением и расходом воздуха во время дыхательного цикла). Метод принудительных колебаний имеет преимущество перед спирометрией в том, что при нем не требуется выполнения дыхательных маневров из-за колебаний давления малой амплитуды, накладываемых на нормальное дыхание. При ОБ диагностируют нарушение дыхательного импеданса (Jerkic S.P. et al., 2020).

Инструментальные исследования:

• рентгенограмма грудной клетки — может быть без изменений на ранних стадиях заболевания или с признаками гиперинфляции;
• компьютерная томография (КТ) грудной клетки — врач может диагностировать утолщение стенок бронхов, мозаичный рисунок с очаговыми участками гипозатухания. Если имеются динамические изображения с инспираторными и экспираторными пленками, мозаичная картина сохраняется через захват воздуха;
• бронхоскопия — используют в случае дифференциальной диагностики с другими причинами обструкции дыхательных путей (эндобронхиальные опухоли или саркоидоз легких);
• биопсия легкого — предпочтительнее трансбронхиальная биопсия, поскольку с ее помощью можно исследовать дистальные бронхиолы, а не паренхиму. Кроме того, чувствительность трансбронхиальной биопсии для диагностики БО составляет 15–87%.

Дифференциальную диагностику ОБ следует проводить с:

• бронхиальной астмой;
• бронхогенной карциномой;
• бронхоэктатической болезнью;
• муковисцидозом;
• интерстициальным заболеванием легких;
• плевральным выпотом;
• отеком легких;
• рецидивирующей легочной эмболией;
• трахеобронхомаляцией.

Лечение ОБ

После трансплантации легких пациентам с СОБ рекомендовано:

• иммуносупрессию — такролимус, циклоспорин, микофеноловую кислоту и преднизолон;
• азитромицин;
• также было отмечено, что комбинация ингаляционного флутиказона, перорального монтелукаста и азитромицина — улучшает функцию легких при СОБ после ТГСК;
• в дополнение к этим методам терапии также рекомендовано лечить гастроэзофагеальный рефлюкс для уменьшения выраженности СОБ;
• в случаях, когда СОБ прогрессирует до тяжелой формы, может быть показана ретрансплантация легкого;
• экстракорпоральная фотоиммунотерапия (фотоферез) — для замедления снижения функции легких при СОБ;
• при ОБ, не связанном с трансплантацией, рекомендована этиотропная терапия. Также следует проводить симптоматическое лечение противокашлевыми препаратами, ингаляционными бронходилататорами (Krishna R. et al., 2023).

Профилактика ОБ

Прогноз облитерирующего бронхиолита зависит от основной патологии. У пациентов с констриктивным заболеванием обычно отмечают более прогрессирующее течение.

Прогноз ОБ

Функция легких часто ухудшается с течением времени, поэтому пациентам с ОБ обычно необходимо проходить повторные исследования легких на протяжении всей жизни. В некоторых случаях может потребоваться трансплантация легких.