Миастения гравис (МГ), что это?

МГ — это аутоиммунное заболевание, поражающее нервно-мышечные соединения (НМС) скелетных мышц.

Классическое проявление — это общая слабость. Слабость может быть генерализованной или локализованной, выражена скорее проксимально, чем дистально, часто поражаются мышцы глаз с диплопией и птозом (глазная форма МГ). Характер поражения: обычно симметрично, за исключением поражения глаз, которое часто бывает заметно асимметричным и затрагивает несколько глазных мышц. Слабость обычно усиливается при физических нагрузках и повторяющихся нагрузках на мышцы (усталость) и меняется в течение дня и изо дня в день, часто при почти нормальной мышечной силе по утрам.

Учитывая ежегодную заболеваемость 8–10 случаев на 1 млн человек и распространенность 150–250 случаев на 1 млн, миастения является основным заболеванием, поражающим нервно-мышечные соединения (Nils E.G., 2016).

МГ чаще диагностируется у женщин в возрасте младше 40 лет и у мужчин в возрасте старше 50 лет. Детская MГ довольно редко диагностируется в западных популяциях, но широко распространена в азиатских странах, с вовлечением около 50% пациентов в возрасте младше 15 лет. Обычно проявляется симптомами слабости экстраокулярных мышц (Suresh A.B. et al., 2023).

Миастенический синдром Ламберта — Итона и нейромиотония характеризуются дисфункцией скелетных мышц. Врожденные миастенические синдромы и состояния, вызванные токсинами (например ботулизм), также могут влиять на нервно-мышечные соединения и приводить к мышечной слабости.

Причины МГ

МГ возникает у генетически предрасположенных людей. К провоцирующим факторам относятся инфекции, иммунизация, операции и прием лекарственных средств (аминогликозиды, фторхинолоны, блокаторы бета-адренорецепторов, нервно-мышечные блокаторы), жара, эмоциональный стресс, период беременности и обострение хронических заболеваний.

Аутоиммунная реакция

К участвующим в НМС белкам, против которых вырабатываются аутоантитела, относят никотиновые рецепторы ацетилхолина (nicotinic acetylcholine receptors — n-AChR), специфическую для мышц киназу (muscle-specific kinase — MuSK) и липопротеин-родственный белок 4 (lipoprotein-related protein 4 — LPR4). Белковый комплекс Agrin-LRP4-MuSK необходим для формирования и поддержания НМС, для кластеризации AChR.

При МГ эти антитела повреждают нервные клетки, блокируют или атакуют рецепторы ацетилхолина, в результате чего мышцы не могут реагировать на ацетилхолин и сокращаться. Это приводит к мышечной слабости.

Точная причина этой аутоиммунной реакции не выяснена. Согласно данным Ассоциации мышечной дистрофии (Muscular Dystrophy Association) определенные белки вирусов или бактерий могут приводить к иммунным реакциям, вызывая МГ.

Нарушения работы вилочковой железы

Вилочковая железа обычно растет до полового созревания и участвует в контроле здоровых иммунных функций на протяжении всей жизни. После полового созревания железа уменьшается в размерах. У многих людей с МГ вилочковая железа остается большой.

Также возможно развитие доброкачественных или раковых опухолей вилочковой железы, что может помешать выработке важнейших иммунных клеток. Увеличенная вилочковая железа также вырабатывает антитела, блокирующие ацетилхолин.

Около 75% людей с МГ имеют нарушения вилочковой железы (гиперплазия тимуса), кроме того, у около 10% пациентов с МГ диагностируется тимома, которая участвует в выработке аутоантител.

Возраст

Около 10–15% случаев МГ развивается в детском возрасте. Чаще МГ диагностируется у женщин в возрасте младше 40 лет и у мужчин в возрасте старше 60 лет.

У новорожденных также может возникнуть временное состояние, называемое неонатальной миастенией. Это происходит, когда у матери диагностирована МГ и она передает антитела плоду. Однако неонатальная миастения отличается от МГ. Это временное явление, продолжающееся около 2–3 мес после родов.

Классификация МГ

В зависимости от клинических особенностей и типа задействованных антител МГ можно разделить на подгруппы.

Классификация подтипов МГ:

• МГ с ранним началом: возраст начала заболевания младше 50 лет с гиперплазией тимуса, чаще у женщин;
• МГ с поздним началом: возраст начала заболевания старше 50 лет с атрофией тимуса, преимущественно у мужчин;
• МГ с тимомой (10–15%);
• МГ с антителами к MuSK;
• глазная МГ: симптомы только со стороны периокулярных мышц;
• МГ без выявляемых антител AChR и MuSK.

Клиническая классификация Американского фонда миастении гравис (the Myasthenia Gravis Foundation of America — MGFA) делит MГ на 5 основных классов в зависимости от клинических особенностей и тяжести заболевания. Каждый класс имеет разные прогнозы или реакцию на терапию:

• I: слабость глазных мышц, слабость закрытия глаз;
• II: легкая слабость других мышц тела, кроме глазных мышц; слабость глазных мышц любой степени тяжести;
• IIa: слабость конечностей, осевых мышц или обоих. В меньшей степени могут также вовлекаться орофарингеальные мышцы;
• IIb: слабость ротоглоточных и дыхательных мышц или обоих. В процесс могут вовлекаться конечности, осевые мышцы.
• III: умеренно вовлекаются мышцы, отличные от глазных мышц. Может отмечаться слабость глазных мышц любой степени тяжести;
• IIIa: преимущественно вовлекаются конечности, осевые мышцы. Ротоглоточные мышцы могут быть вовлечены в меньшей степени;
• IIIb: преимущественно вовлекаются орофарингеальные, дыхательные мышцы или обе мышцы. Конечности, осевые мышцы или и те, и другие могут иметь меньшее или равное поражение;
• IV: выраженная слабость пораженных мышц. Может отмечаться слабость глазных мышц любой степени тяжести;
• IVa: преимущественно вовлекаются конечности, осевые мышцы или и те, и другие. Ротоглоточные мышцы могут быть вовлечены в меньшей степени;
• IVb: преимущественно вовлекаются ротоглоточные, дыхательные мышцы или и те, и другие. Меньшее или равное поражение конечностей, осевых мышц. Пациенты нуждаются в питании через зонд без интубации;
• V: предполагает интубацию с искусственной вентиляцией легких или без нее, за исключением случаев, когда она используется во время обычного послеоперационного ведения (Suresh A.B. et al., 2023).

Симптомы МГ

Отличительной клинической особенностью МГ является колеблющаяся мышечная слабость, которая варьирует по степени тяжести, ухудшается при физической нагрузке и уменьшается в состоянии покоя.

При сборе анамнеза пациентов следует расспрашивать о времени появления симптомов, в какое время суток они обычно возникают, а также об улучшении состояния в покое. Важно обратить внимание на незначительные признаки: кашель после глотания, охриплость голоса, легкую утомляемость при подъеме по лестнице, а также ошибки при письме или наборе текста.

К наиболее частым симптомам относятся следующие:

• слабость экстраокулярных мышц: диагностируется у около 85% пациентов при первом обращении. Общие жалобы пациентов включают диплопию, птоз. Эти симптомы могут прогрессировать и вызывать генерализованную МГ с поражением бульбарных, осевых мышц и мышц конечностей у 50% пациентов через 2 года после начала заболевания;
• бульбарная мышечная слабость: может быть начальным проявлением у 15% пациентов и вызывает такие симптомы, как затруднение жевания или частое удушье, дисфагия, охриплость голоса и дизартрия. Поражение мышц лица приводит к невыразительному лицу, а поражение мышц шеи вызывает синдром опущенной головы;
• слабость конечностей: обычно чаще затрагиваются проксимальные мышцы, чем дистальные, при этом верхние конечности поражаются сильнее, чем нижние;
• миастенический криз: возникает из-за поражения межреберных мышц и диафрагмы и требует неотложной медицинской помощи.

Диагностика МГ

Диагноз МГ подтверждается сочетанием соответствующих симптомов и признаков, а также положительным тестом на специфические аутоантитела. Антитела против рецепторов ацетилхолина, специфической для мышц киназы и белка, связанного с липопротеиновыми рецепторами (LRP4), специфичны и чувствительны при миастении (Nils E.G., 2016).

В случаях отсутствия антител диагноз можно подтвердить с помощью нейрофизиологических тестов и характерного ответа на терапию. Подтверждением диагноза является тест с пузырем со льдом, вызывающий птоз.

Серологические тесты

Тест на антитела к AChR очень специфичен и подтверждает диагноз у пациентов с классическими клиническими проявлениями. Антитела к AChR отмечают у пациентов с генерализованной МГ и только у 50% пациентов с чистой глазной МГ. У остальных пациентов, около 5–10%, диагностируются антитела против MuSK.

Лишь в нескольких спорадических случаях у одного и того же пациента отмечают антитела против AchR и MuSK. У 3–50% оставшихся пациентов, серонегативных к любому из этих антител, часто диагностируются антитела против LRP4. Антитела против поперечно-полосатых мышц выявляют у 30% пациентов с МГ.

Электрофизиологические тесты

Тест повторяющейся нервной стимуляции (ПНС) и электромиография одного волокна (ЭМОВ). Оба теста оценивают задержки проводимости в НМС. Перед проведением этих тестов обычно осуществляют рутинные исследования нервной проводимости, чтобы определить функционирование нервов и мышц.

Тест ПНС: делается путем стимуляции нерва частотой 2–3 Гц. Повторная нервная стимуляция уменьшает количество ацетилхолина в НМС и приводит к низкому возбуждающему постсинаптическому потенциалу (ВПСП). Снижение ВПСП на 10% и более между первым и пятым стимулами является диагностическим признаком МГ.

ЭМОВ (наиболее чувствительный тест): проводится путем записи потенциала действия (ПД) отдельных мышечных волокон. При ЭМОВ одновременно записывается ПД от двух мышечных волокон, иннервируемых одним мотонейроном. Разница между временем возникновения этих двух потенциалов действия называется «дрожанием». В МГ «дрожание» увеличится из-за снижения передачи НМС. Это наиболее чувствительный среди диагностических тестов МГ.

Тест с эдрофонием (тенсилоном): эдрофоний представляет собой ингибитор ацетилхолинэстеразы короткого действия, который повышает доступность ацетилхолина в НМС. Тест рекомендован при глазной МГ, когда невозможно провести электрофизиологическое тестирование. Препарат вводят внутривенно и наблюдают за состоянием пациента, изменением симптомов птоза или диплопии. Чувствительность метода диагностики МГ составляет 71–95%.

Тест со льдом

Если тест на эдрофоний противопоказан, можно провести тест со льдом. Для этого необходимо приложить к глазу пакет со льдом на 2–5 мин. Затем проводится оценка любого улучшения птоза. Этот тест нельзя использовать для оценки экстраокулярных мышц. Чувствительность теста более 80% и специфичность около 100%. Важно не оставлять пакет со льдом более чем на 2 мин, так как тест становится все более некомфортным для пациента, а снижение температуры мышечных волокон ниже 22 °C снижает сократительную силу мышцы, что может привести к ложноотрицательным результатам.

Тест Бифанга

Пациента просят плотно сжать веки на 5–10 с, что приводит к расслаблению мышц, поднимающих верхнее веко, а также активно его тормозит. Кроме того, может вызываться утомление круговых мышц глаза, отвечающих за закрытие глаз. Затем пациент открывает глаза и фиксирует взгляд на цели прямо перед собой, удерживая его неподвижным. В этот момент можно выявить преходящее уменьшение птоза век, поскольку мышца, поднимающая веки, более расслаблена, чем круговая мышца глаза (последняя отвечает за закрытие глаз). Если это произойдет, тест считается положительным.

Тест Симпсона

При длительном взгляде вверх птоз обычно временно усиливается. Больного просят удерживать взгляд максимально вверх в течение 1–2 мин и наблюдают за поведением век. Появление или усиление птоза век указывает на положительную пробу. Также может отмечаться диплопия из-за внешнего утомления глазных мышц.

Признак подергивания век Когана

Состоит из короткого движения век, втягивающегося после того, как глаза внезапно возвращаются в исходное положение после периода взгляда вниз. Веко ненадолго сжимается, становясь более открытым, чем в исходном положении, на очень короткий период, а затем возвращается в положение покоя.

Для миастеников характерен асимметричный птоз век, который частично компенсируется асимметричным сокращением лобной мышцы, поднимающей ипсилатеральную бровь. Во время попытки улыбнуться происходит сокращение средней части верхней губы и горизонтальное сжатие углов рта без естественного изгиба вверх, что приводит к улыбке «презрения», называемой миастенической улыбкой (de Paula Estephan E. et al., 2022).

Визуализация

Компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) грудной клетки должна выполняться пациентам с диагнозом МГ для выявления тимомы. В случаях, когда выявлена чистая глазная МГ, необходимо выполнить МРТ орбит и головного мозга для оценки каких-либо локализованных массовых поражений.

МГ обычно сосуществует с другими аутоиммунными заболеваниями, поэтому рекомендуется тестирование на антинуклеарные антитела, ревматоидный фактор (РФ) и функции щитовидной железы (Suresh A.B. et al., 2023).

Лечение МГ

Основу лечения МГ составляют ингибиторы фермента холинэстеразы и иммунодепрессанты. При симптомах, резистентных к основным методам терапии или требующих быстрого разрешения симптомов (миастенический криз), можно использовать плазмаферез или внутривенные иммуноглобулины.

Терапия первой линии МГ:

• пиридостигмин: начальная доза — 60 мг каждые 6 ч во время бодрствования, поддерживающая доза — 60–120 мг каждые 3–8 ч во время бодрствования;
• преднизон: режим быстрой индукции: 60–100 мг/сут в течение 2–4 нед; режим медленного титрования: 10 мг/сут, повышение на 10 мг каждые 5–7 дней до 60–100 мг 60–100 мг/сут с последующим медленным снижением дозы через день;
• тимэктомия.

Терапия второй линии:

• азатиоприн (однократная утренняя доза — 50 мг. Повышать на 50 мг каждые 2–4 нед; целевая доза 2–3 мг/кг/сут);
• циклоспорин (начальная доза — 100 мг 2 раза в сутки. Целевая доза 3–6 мг/кг/сут, разделенная на 2 ежедневных приема);
• внутривенный иммуноглобулин (начальная доза — 2 г/кг, разделенные на 2–5 дней; поддерживающая доза — 0,4–1 г/кг массы тела каждые 4 нед; рекомендовано со временем снижать дозу).

Терапия третьей линии:

• метотрексат (начальная доза — 10 мг/нед. Рекомендовано повышение на 2,5 мг каждые 2 нед, до 20 мг/нед);
• мофетила микофенолат (начальная доза — 500 мг 2 раза в сутки, поддерживающая доза — 1000–1500 мг 2 раза в сутки);
• плазмаферез (1 объем плазмы заменяется за процедуру; рекомендовано 5 процедур через день).

Терапия четвертой линии: ритуксимаб (начальная доза — 375 мг/мм² еженедельно в течение 4 нед; поддерживающая доза — 750 мг/мм² вводят 2 раза с интервалом 2 нед. При необходимости цикл можно повторить через 6 мес).

Терапия пятой линии: циклофосфамид (начальная доза — 0,5–1 г/м² в/в; 0,5–1 г/м² в/в — ежемесячная поддерживающая доза в течение 6 мес; рекомендовано корректировать дозу в зависимости от минимального количества нейтрофилов в плазме крови) (Clin N., 2019).

Прогноз МГ

Наличие птоза и диплопии в начале заболевания имеет более высокую вероятность вторичной генерализации по сравнению со птозом или диплопией в отдельности. У пациентов с сопутствующим аутоиммунным заболеванием отмечали высокий уровень рецидивов МГ после терапии (Suresh A.B. et al., 2023).