Этиология и патогенез

Лимфома Ходжкина представляет собой тип лимфомы, при которой происходит клональное размножение определенных видов клеток, известных как клетки Березовского — Рида — Штернберга и клетки Ходжкина. Эти клетки образуются из В-линии лимфоцитов и обычно окружены реактивными клетками. Заболевание чаще всего развивается в лимфатических узлах.

Этиология лимфомы Ходжкина остается не до конца изученной, хотя некоторые данные указывают на возможность наследственной предрасположенности. Чаще всего Лимфома Ходжкина диагностируется у людей в возрастных группах 20–40 лет и старше 50 лет. Это заболевание может проявляться в различных формах и поэтому требуется детальное изучение для определения наиболее эффективного лечения.

Клиническая картина

Лимфома Ходжкина часто сопровождается рядом общих и специфических симптомов, которые могут значительно варьировать среди пациентов.

1. Общие симптомы: у около 30% пациентов отмечаются неспецифические проявления. Эти проявления включают общую слабость и чрезмерную утомляемость, что затрудняет повседневную активность. Интересной особенностью является боль в лимфоузлах после употребления алкоголя, а также кожный зуд, который может быть достаточно выраженным.
2. Лимфаденопатия: лимфоузлы, пораженные заболеванием, обычно безболезненны. В большинстве случаев (60–80%) поражаются узлы, расположенные над диафрагмой, — в частности, шейные и медиастинальные узлы. Аксиллярные узлы (подмышечные) затрагиваются в 20–40% случаев. Поражение узлов ниже диафрагмы, таких как подмышечные и забрюшинные узлы, фиксируется значительно реже — в около 10% случаев. Интересно, что при поражении шейных и надключичных узлов с одной или обеих сторон в 50% случаев затрагиваются также узлы ниже диафрагмы. В то время как при поражении правых шейных узлов поражение узлов ниже диафрагмы отмечается только в 7% случаев.

С помощью этих характеристик врачи и специалисты при диагностике и выборе подходящего лечения учитывают распространенность и локализацию пораженных узлов.

Лимфома Ходжкина характеризуется рядом специфических симптомов, связанных с увеличением лимфатических узлов и внеузловыми поражениями.

Симптомы, связанные с увеличением лимфоузлов

Средостение: увеличение лимфоузлов в этой области может вызывать одышку и кашель. В более запущенных случаях возможно развитие синдрома верхней полой вены, который проявляется отечностью лица, шеи, рук и синюшностью кожных покровов.

Забрюшинное пространство: увеличение узлов в этой области может привести к дискомфорту в брюшной полости, затруднению оттока мочи, метеоризму, запорам и даже к непроходимости кишечника в случае значительного прогрессирования болезни.

Внеузловые поражения

Расширение заболевания вне лимфатической системы включает спленомегалию (увеличение селезенки) и гепатомегалию (увеличение печени).

Поражения могут затрагивать кости (10–30% случаев), почки, матку, яичники, мочевой пузырь, кожу, центральную нервную систему и яички.

В отличие от неходжкинских лимфом, поражение кольца Вальдейера, желудочно-кишечного тракта, печени и костного мозга при лимфоме Ходжкина отмечается реже.

Типичное течение заболевания

Лимфома Ходжкина обычно начинается с постепенного распространения от первичного участка к близлежащим лимфатическим структурам, а затем, возможно, гематогенным путем к более удаленным лимфоидным узлам и внутренним органам. Без адекватного лечения прогноз серьезный, с 5-летней выживаемостью около 5% среди больных. Эффективное лечение, однако, значительно улучшает прогноз.

Стадирование лимфомы Ходжкина помогает определить распространенность заболевания в организме и является ключевым фактором в планировании эффективного лечения. Вот как классифицируются стадии лимфомы Ходжкина.

Стадия I

На этой стадии заболевание ограничено одним лимфоузлом или одной группой соседних лимфоузлов. Также на эту стадию может указывать наличие одного экстранодального очага (за пределами лимфатических узлов) без поражения самих лимфоузлов.

Стадия II

Эта стадия характеризуется поражением двух или более групп лимфоузлов с одной стороны диафрагмы. Также включает ситуации, когда заболевание на стадиях I или II распространяется непосредственно (per continuatem) на соседний экстранодальный орган.

Стадия III

На этой стадии лимфома распространилась на лимфоузлы, расположенные по обе стороны диафрагмы, что может включать поражение лимфоузлов выше диафрагмы с одновременным поражением селезенки.

Стадия IV

На этой стадии происходит поражение одного или нескольких экстранодальных органов различными путями, не связанными с прямым распространением от пораженных лимфоузлов. Это наиболее серьезная стадия, указывающая на обширное распространение заболевания.

Корректное стадирование важно для определения прогноза и выбора стратегии лечения. Врачи используют различные методы диагностики, включая изображения с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и компьютерной томографии (КТ), чтобы точно оценить стадию заболевания.

С помощью гистологической классификации лимфомы Ходжкина, которая принята ВОЗ в 2008 г., это заболевание подразделяется на классическую и неклассическую формы, каждая из которых имеет свои подтипы и особенности.

Классическая лимфома Ходжкина

Эта форма заболевания представлена несколькими вариантами:

• нодулярный склероз (nodular sclerosis classical Hodgkin lymphoma — NSCHL): самый распространенный подтип, составляющий 70–80% всех случаев лимфомы Ходжкина. Характеризуется наличием утолщенных лимфатических узлов с наличием склеротических полос;
• смешанная клеточность (Mixed cellularity classic Hodgkin lymphoma — MCCHL): этот вариант включает более разнообразный набор клеточных типов, в том числе эозинофилы, нейтрофилы и плазматические клетки;
• лимфоцитарная деплеция (lymphocyte-depleted classic Hodgkin lymphoma — LDCHL): редкий подтип, характеризующийся низким содержанием лимфоцитов;
• обогащенная лимфоцитами (lymphocyte-rich classical Hodgkin lymphoma — LRCHL): отличается высоким содержанием лимфоцитов в лимфатических узлах.

Большинство случаев классической лимфомы Ходжкина диагностируется на ранних стадиях, часто с поражением верхних шейных лимфоузлов. Обычно общие симптомы отсутствуют, и заболевание постепенно распространяется на соседние группы лимфоузлов.

Неклассическая лимфома Ходжкина

Нодулярная с преобладанием лимфоцитов: этот тип составляет лишь несколько процентов всех случаев лимфомы Ходжкина и чаще всего затрагивает периферические лимфоузлы, обычно в одном лимфатическом участке. Течение заболевания обычно медленное, может длиться многие годы без видимых клинических признаков прогрессирования. Рецидивы этого типа обычно хорошо поддаются лечению.

Такое подробное разделение на типы и подтипы лимфомы Ходжкина позволяет медицинским специалистам более точно диагностировать и выбирать стратегию лечения, учитывая индивидуальные особенности распространения и клинические проявления болезни.

Диагностика

Вспомогательные исследования

Для диагностики и мониторинга лимфомы Ходжкина используются различные вспомогательные исследования, каждое из которых играет важную роль в определении стадии и прогрессирования заболевания:

1. Общий анализ периферической крови:

• • у 10–15% пациентов с лимфомой Ходжкина могут отмечаться изменения в крови, такие как нейтрофилия, эозинофилия, лимфоцитопения и тромбоцитопения. Нормоцитарная анемия, часто связанная с хроническими заболеваниями, считается обычным явлением, хотя иногда фиксируется и аутоиммунная гемолитическая анемия.

2. Трепанобиопсия костного мозга:

• • в костном мозге у около 6% пациентов могут быть выявлены лимфомные клетки, что помогает подтвердить диагноз.

3. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование:

• • рекомендуется проведение биопсии целого лимфоузла или другой пораженной ткани для точной гистологической и иммуногистохимической оценки.

4. Другие лабораторные исследования:

• • в крови могут быть выявлены повышенные уровни лактатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы, скорости оседания эритроцитов (СОЭ), гипергаммаглобулинемия, сниженный уровень альбумина и повышенный уровень β₂-микроглобулина.

5. Визуализационные исследования:

• • для оценки распространенности заболевания используются методы визуализации, такие как ПЭТ-КТ и КТ с контрастированием различных частей тела, включая шею, грудную клетку, брюшную полость и малый таз, а также рентген грудной клетки.

6. Функциональные исследования:

• перед началом лечения важно провести функциональные исследования сердца и легких, чтобы оценить их состояние и потенциальное влияние предстоящей терапии на эти органы.

Комбинирование всех этих исследований позволяет медицинской команде составить полную картину заболевания, что критически важно для выбора наиболее эффективной стратегии лечения.

Диагностические критерии

Диагностика лимфомы Ходжкина опирается преимущественно на гистологический и иммуногистохимический анализ. Эти исследования проводятся на образцах тканей, полученных в результате биопсии лимфатического узла или других пораженных тканей. Важность такого подхода заключается в возможности точно определить тип клеток и характер их изменений, что необходимо для подтверждения наличия лимфомы и определения ее конкретного типа.

В процессе гистологического исследования анализируется микроскопическая структура ткани, что позволяет выявить наличие специфических для лимфомы Ходжкина клеток, таких как клетки Березовского — Рида — Штернберга. При иммуногистохимическом исследовании дополнительно используют антитела для определения белков, связанных с определенными типами клеток, что помогает уточнить тип лимфомы и отличить ее от других форм лимфопролиферативных заболеваний.

Такие методы являются ключевыми в установлении диагноза и выборе наиболее адекватной терапии, учитывая разнообразие форм лимфомы Ходжкина и их различную реакцию на лечение.

Оценка прогноза

Оценка прогноза при лимфоме Ходжкина включает анализ ряда факторов, которые могут указывать на более тяжелое течение заболевания и худшие исходы лечения. Прогностические факторы отличаются в зависимости от стадии заболевания.

Неблагоприятные прогностические факторы на стадиях I и II:

• объемное образование в средостении, превышающее ¹/₃ поперечного размера грудной клетки, что указывает на значительное увеличение лимфоузлов;
• высокая СОЭ >50 мм/ч, и >30 мм/ч при наличии симптомов, что может свидетельствовать о более активном воспалительном процессе.

Возраст пациента 50 лет и старше:

• поражение 3 и более групп лимфатических узлов;
• поражение экстранодулярных органов, указывающее на распространение заболевания за пределы лимфатической системы.

Неблагоприятные прогностические факторы на стадиях III и IV:

• низкий уровень альбумина (<4,0 г/дл), отражающий плохое общее состояние питания и возможное нарушение функции печени;
• низкий уровень гемоглобина (<10,5 г/дл), указывающий на анемию;
• мужской пол — статистически мужчины имеют худший прогноз по сравнению с женщинами;
• возраст 45 лет и старше;
• выявление на IV клинической стадии, которая свидетельствует о наиболее широком распространении заболевания;
• лейкоцитоз (≥15 000/мкл) — может указывать на более высокую степень воспалительной активности;
• лимфоцитопения (менее 600/мкл или менее 8% от общего числа лейкоцитов), свидетельствующая о снижении иммунной защиты организма.

С помощью этих факторов врачам возможно оценить степень агрессивности заболевания и потенциально адаптировать стратегии лечения, чтобы достичь наилучших возможных результатов для каждого пациента.

Лечение

Лечение классической формы лимфомы Ходжкина включает комплексные подходы, зависящие от стадии заболевания, общего состояния пациента и реакции на предыдущие методы лечения.

Лечение первой линии

Основой лечения является химиотерапия, применяемая в комбинации с локальной радиационной терапией в зависимости от локализации и объема поражения. Стандартные режимы химиотерапии включают:

• ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) — широко применяемая комбинация для большинства стадий лимфомы;
• BEACOPPesc (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизон) — более интенсивный режим, предназначенный для случаев с высоким риском или более агрессивным течением болезни.

Лечение при прогрессии или рецидиве

Если заболевание прогрессирует или рецидивирует после первоначального лечения, варианты включают следующее:

• химиотерапия второй линии: выбор препаратов зависит от предыдущего ответа на лечение и текущего состояния здоровья пациента;
• высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК): обычно применяется при рецидивах или если заболевание не отвечает на стандартное лечение;
• лучевая терапия: может применяться как в комбинированном лечении, так и отдельно для локального контроля заболевания.

Для пациентов, которым не подходит интенсивная химиотерапия или аутоТГСК, а также при поздних рецидивах, могут быть рассмотрены альтернативные варианты:

• комбинированное лечение: химиотерапия сочетанно с радиационной терапией;
• паллиативная терапия: направлена на уменьшение выраженности симптомов и поддержание качества жизни;
• брентуксимаб ведотин: антитело, направленное против CD30, применяется после двух линий химиотерапии или при прогрессировании заболевания после аутоТГСК;
• аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК): может быть вариантом для некоторых пациентов с особенно устойчивыми формами заболевания.

Лечение в рамках клинических исследований также может быть рассмотрено как опция для доступа к новейшим методам, которые еще не стали частью стандартного лечения.

Лечение неклассической формы лимфомы Ходжкина варьирует в зависимости от стадии заболевания, наличия прогностических факторов и клинических особенностей заболевания.

Вот обзор подходов к лечению на разных стадиях:

1. Ранние стадии (IA или IIA) без неблагоприятных прогностических факторов:

• • для пациентов на начальных стадиях заболевания без серьезных прогностических факторов, кроме поражения двух групп лимфатических узлов или значительных патологических изменений ниже диафрагмы, может быть рекомендовано хирургическое вмешательство для удаления пораженных лимфоузлов. После операции обычно следует лучевая терапия для уничтожения оставшихся раковых клеток и предотвращения рецидива.

2. Более продвинутые стадии или ранние стадии с неблагоприятными факторами:

• • на более продвинутых стадиях или при раннем заболевании с наличием неблагоприятных прогностических факторов лечение обычно включает химиотерапию. Применяемые схемы могут включать ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин), CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон) или CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизон). В некоторых случаях может быть добавлен ритуксимаб для усиления эффекта лечения. Лучевая терапия также может быть применена в качестве дополнения к химиотерапии для местного контроля над болезнью.

3. Рецидив заболевания. Стратегия лечения рецидивов зависит от характера рецидива:

• местный рецидив: лучевая терапия часто применяется для локализованного контроля заболевания;
• запущенный симптоматический рецидив: комбинированная химиотерапия может быть эффективной для контроля симптомов и остановки прогрессирования болезни;
• запущенный бессимптомный рецидив: в некоторых случаях может быть рассмотрена возможность наблюдения, особенно если рецидив не вызывает клинических симптомов и не прогрессирует.

Эти подходы к лечению позволяют адаптировать стратегию в зависимости от индивидуальных особенностей каждого случая, что способствует улучшению исходов лечения и качества жизни пациентов.

Прогноз

С применением современных методик лечения лимфомы Ходжкина значительное количество пациентов достигает устойчивого выздоровления. Статистика показывает, что у 80–90% больных отмечается устойчивая ремиссия, что свидетельствует о высокой эффективности современных протоколов лечения.

Однако несмотря на успехи в терапии, у около 10% пациентов на ранних стадиях и у 25–30% на более поздних стадиях заболевания развиваются рецидивы или формируется резистентность к применяемому лечению. В этих случаях требуются дополнительные меры и возможно применение альтернативных методов терапии, включая аутоТГСК.

Многолетняя общая выживаемость среди больных, прошедших аутоТГСК, составляет около 50%. Этот показатель отражает как успехи в лечении этого заболевания, так и сложности, связанные с управлением тяжелыми случаями и рецидивами. Результаты также подчеркивают необходимость постоянного мониторинга и поддержки пациентов даже после завершения активного лечения, для ранней диагностики и лечения рецидивов.