Герпетические инфекции

Определение

Герпетические инфекции (ГИ) — это группа вирусных заболеваний, вызываемых герпесвирусами, которые характеризуются хроническим рецидивирующим течением и поражают кожу, слизистые оболочки (СО), нервную систему, органы и ткани.

Существует 8 типов герпесвирусных инфекций. Наиболее распространенными являются вирус простого герпеса I типа (ВПГ-1) и II типа (ВПГ-2). Они относятся к подсемейству Alphaherpesvirinae семейства Herpesviridae. Вирусы имеют линейную двухцепочечную ДНК и характеризуется наличием икосаэдрического капсида диаметром 100–110 нм, окруженного липидной оболочкой с гликопротеиновыми шипами, обеспечивающими взаимодействие с клетками-хозяевами.

Передача обоих типов ВПГ происходит при тесном контакте с инфицированными СО или кожей. Заражение приводит к развитию пожизненной латентной инфекции.

Обычно заражение ВПГ-1 происходит в раннем детстве, преимущественно через СО полости рта. ВПГ-2 чаще передается половым путем, и заражение происходит позже, в подростковом или взрослом возрасте. Инфицирование одним серотипом, как правило, формирует иммунитет, предотвращающий повторное инфицирование тем же типом, однако не исключает заражение другим (Zhu S. et al., 2021).

Согласно результатам исследования, около ¹/₃ населения мира в какой-то момент жизни переносит симптоматическую инфекцию ВПГ-1:

• первичная инфекция развивается у пациентов, не имеющих антител к ВПГ-1 или ВПГ-2;
• непервичная инфекция — это инфицирование одним подтипом ВПГ у лиц, уже имеющих антитела к другому подтипу (например инфекция ВПГ-1 у пациента с антителами к ВПГ-2 и наоборот).

Реактивация вируса приводит к рецидиву инфекции, чаще всего проявляющемуся бессимптомным вирусовыделением.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2016 г. около 3,7 млрд человек во всем мире были серопозитивны к ВПГ-1 (около 67% населения) и около 500 млн — к ВПГ-2 (около 13%). Согласно результатам исследования, около 22% взрослого населения США в возрасте старше 12 лет инфицированы ВПГ-2, что составляет около 45 млн человек. Антитела к ВПГ-2 часто диагностируют уже к моменту полового созревания и напрямую коррелируют с уровнем сексуальной активности. Женщины инфицируются чаще ВПГ-2, чем мужчины. Уровень распространенности ВПГ-2 повышается пропорционально числу половых партнеров.

Около 85–90% инфекций ВПГ-2 остаются нераспознанными и недиагностированными, что связано с часто бессимптомным течением заболевания, неспецифичностью клинических проявлений и недостаточной информированностью пациентов и врачей (Mathew Jr.J. et al., 2024).

Кроме того, в США около 1 из 1000 новорожденных переносит неонатальную инфекцию ВПГ, развивающуюся при контакте с вирусом во время вагинальных родов.

У женщин с рецидивирующим генитальным герпесом существует низкий риск передачи вируса новорожденному. Однако у женщин, заразившихся генитальным ВПГ впервые в период беременности, риск неонатальной инфекции существенно выше (Saleh D. et al., 2023).

Патогенез ГИ

ВПГ-1 преимущественно распространяется через прямой контакт с зараженной слюной или другими инфицированными выделениями организма. В отличие от ВПГ-2, который чаще передается половым путем, ВПГ-1 чаще инфицирует слизисто-кожные покровы лица и ротовой полости. ВПГ-1 также может вызывать генитальные поражения.

Механизмы передачи и патогенеза ВПГ-1

Патогенез инфекции ВПГ-1 включает несколько ключевых этапов:

• первичное инфицирование — вирус проникает в организм преимущественно через СО (рото- и носоглотки, половых органов), заражая эпителиальные клетки;
• латентная фаза — после репликации в месте первичного инфицирования — СО или коже, ВПГ-1 проникает в сенсорные нейроны, где сохраняется в латентном состоянии, преимущественно в тройничном ганглии;
• реактивация — под действием провоцирующих факторов (стресса, иммунодефицита, переохлаждения) вирус может реактивироваться, вызывая рецидивы клинической симптоматики (Saleh D. et al., 2023).

Механизмы уклонения ВПГ-1 от иммунного ответа

ВПГ-1 обладает множеством стратегий для избегания иммунного ответа организма. Один из ключевых механизмов — индукция межклеточного накопления молекул CD1d в антигенпрезентирующих клетках. В норме молекулы CD1d транспортируются на поверхность клеток и представляют антигены, что стимулирует активацию естественных киллеров и запускает иммунный ответ. При инфицировании ВПГ-1 молекулы CD1d «секвестрируются» в межклеточном пространстве, что приводит к подавлению иммунного ответа.

Кроме того, ВПГ-1 использует ряд других механизмов для подавления активности различных иммунных клеток и цитокинов, что способствует его выживанию и хроническому течению инфекции (Saleh D. et al., 2023).

Механизмы передачи и патогенеза ВПГ-2

Патогенез инфекции ВПГ-1 включает несколько ключевых этапов:

• первичное инфицирование — вирус проникает в организм преимущественно через прямой контакт с биологическими жидкостями серопозитивного человека, активно выделяющего вирус. Основные мишени поражения — кожа и СО, где вирус внедряется в эпителиальные клетки, инициируя локальную внутриклеточную репликацию;
• латентная фаза — после репликации в месте первичного инфицирования (обычно аногенитальная область), ВПГ-2 проникает в нервную ткань, распространяясь по аксонам чувствительных нейронов, где сохраняется в латентном состоянии, преимущественно в тройничном ганглии, шейных, пояснично-крестцовых и/или вегетативных ганглиях;
• реактивация — при реактивации вирус вновь перемещается по чувствительным нервным волокнам к слизисто-кожным поверхностям. Там происходит его повторная локальная репликация, клинически проявляющаяся в виде везикулярной сыпи в дерматомной зоне, иннервируемой соответствующим сенсорным нейроном (Mathew Jr.J. et al., 2024).

Причины ГИ

Факторы риска инфицирования ВПГ-1:

• оролабиальный герпес — контактный путь передачи вируса через слюну инфицированного человека (использование общей посуды, столовых приборов или косметических средств, контакт «рот в рот» (поцелуи, общение));
• герпетический сикоз — бритье бритвой при наличии острой оролабиальной инфекции;
• герпес гладиатора (herpes gladiatorum) — занятия контактными видами спорта, такими как регби, борьба, смешанные боевые искусства и бокс, где возможен прямой контакт кожи с кожей и травмы;
• герпетический панариций — у детей сосание пальцев и кусание ногтей на фоне оролабиальной инфекции, у взрослых — профессии с риском контакта с инфицированными материалами, например, врачи и стоматологи. Следует отметить, что герпетический панариций у взрослых чаще вызывается ВПГ-2;
• герпетический энцефалит — генетические мутации в генах, кодирующих Toll-подобный рецептор 3 (TLR-3) и UNC-93B. Эти мутации приводят к нарушению интерферонового ответа, что снижает способность организма контролировать вирусную инфекцию в центральной нервной системе;
• герпетическая экзема (Капоши) — повреждение кожного барьера является ключевым фактором риска. Состояния, сопровождающиеся нарушением кожного барьера, — атопический дерматит, болезнь Дарье, болезнь Гужеро — Хейли — Хейли, грибовидный микоз, ихтиоз различных типов. Мутации в гене филагрина, характерные для атопического дерматита и вульгарного ихтиоза, также повышают риск развития ВПГ-1. Применение местных ингибиторов кальциневрина (пимекролимус, такролимус) может обусловливать развитие герпетической экземы;
• тяжелые и хронические формы инфекции ВПГ-1. Основной фактор риска — иммунодефицитные состояния, включая пациентов после трансплантации органов или гемопоэтических стволовых клеток; лиц с ВИЧ-инфекцией и пациентов с лейкемией или лимфомой (Saleh D. et al., 2023).

ВПГ-2 преимущественно передается половым путем и отличается высокой заразностью при прямом контакте с инфицированными биологическими жидкостями, особенно во время полового акта. Факторы риска инфицирования ВПГ-2:

• прямой контакт с вируссодержащими жидкостями (например слюной, секретом половых органов) серопозитивного человека, особенно в период активной инфекции или бессимптомного вирусовыделения;
• половой контакт — основной путь передачи, что связано с началом сексуальной активности в период полового созревания, преобладанием ВПГ-2 в аногенитальной области.

ВПГ-2 характеризуется низкой устойчивостью во внешней среде. Он может оставаться жизнеспособным лишь в течение нескольких часов или дней на влажных поверхностях. В связи с этим неполовые пути передачи (например через предметы быта) считаются малозначимыми и случаются очень редко.

В период беременности как первичная, так и рецидивирующая инфекция ВПГ-2 у беременной может привести к внутриутробному инфицированию плода, развитию врожденной ГИ. Особенно опасно инфицирование в III триместр, когда у матери еще не сформирован полноценный иммунный ответ (Mathew Jr.J. et al., 2024).

Симптомы ГИ

Инфекция ВПГ-1 часто протекает бессимптомно. Однако при клинической манифестации фиксируется широкий спектр поражений кожи, СО, глаз, центральной нервной системы и внутренних органов, особенно у иммунокомпрометированных пациентов. Наиболее частые клинические формы ВПГ-1:

• оролабиальный герпес — классическое проявление в виде везикулярной сыпи на губах и в периоральной области. У детей — чаще проявляется в виде гингивостоматита (боль, лихорадка, неприятный запах изо рта, дисфагия). К продромальным симптомам относят недомогание, болезненную лимфаденопатию, жжение и покалывание. Везикулы трансформируются в пустулы / эрозии, затем в корки и исчезают в течение 2–6 нед. Рецидивирующий оролабиальный герпес характеризуется везикулярной сыпью на красной кайме губ. Продромальный период — до 24 ч. Симптомы — покалывание, зуд, жжение;
• герпетический сикоз (фолликулит) — поражение волосяных фолликулов, часто в области бороды у мужчин. Проявляется от отдельных папул до обширных эрозий. Самоограниченное течение — до 2–3 нед;
• герпес гладиатора (herpes gladiatorum) — поражение кожи шеи, лица, предплечий у спортсменов контактных видов спорта. Симптомы возникают через 4–11 дней после заражения;
• герпетический панариций — поражение кожи и ногтевых валиков пальцев рук. Клинически характерны глубокие пузырьки с последующей эрозией. Часто ошибочно диагностируется как бактериальный панариций или дактилит. Возможна лимфаденопатия и лимфангит;
• глазные инфекции — герпетический кератит, конъюнктивит и иридоциклит. Частые клинические проявления — слезотечение, светобоязнь, отек век, хемоз. Рецидивирующий кератит с дендритными язвами роговицы может стать причиной слепоты;
• герпетический энцефалит — тяжелое поражение центральной нервной системы (ЦНС), преимущественно височной доли головного мозга. Симптомы — лихорадка, изменения психического состояния, очаговая неврологическая симптоматика. Распространенность: 2–4 случаев на 1 млн человек в год по всему миру. Заболеваемость выше среди детей и лиц пожилого возраста. Около 30% случаев регистрируют у детей в возрасте 3 мес — 6 лет. Несмотря на наличие эффективного лечения, летальный исход составляет 20–30%, а без терапии может достигать 70% (Zhu S. et al., 2021);
• герпетическая экзема (экзема Капоши) — генерализованное поражение кожи у пациентов с атопическим дерматитом. Характеризуется формированием на коже широкораспространенных эрозий с геморрагическими корками, возможное вторичное инфицирование;
• неонатальный герпес — манифестация на 5–14-й день жизни. Поражения кожи головы, туловища, СО. Возможна диссеминация в ЦНС — энцефалит, судороги, выбухание родничка, вялость, отказ от еды;
• тяжелые или хронические формы инфекции, особенно у лиц с иммунодефицитами (включая ВИЧ-инфекцию). Клинически проявляется язвами, пустулезной и веррукозной сыпью на коже. Возможное поражение дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — диспепсия и дисфагия (Saleh D. et al., 2023).

Генитальные симптомы, связанные с инфекцией ВПГ-2, часто диагностируют в условиях первичной медицинской помощи. Однако значительная часть пациентов не имеет подтвержденного диагноза, что затрудняет своевременное лечение и профилактику распространения инфекции.

Генитальный герпес часто диагностируют у лиц в возрасте 16–40 лет, что связано с высокой половой активностью в этом возрастном диапазоне. Основным возбудителем остается ВПГ-2, однако за последние десятилетия в индустриально развитых странах отмечается рост числа случаев, вызванных ВПГ-1. По оценкам ВОЗ, в 2016 г. около 600 млн человек в возрасте 15–49 лет были инфицированы ВПГ-2, тогда как 190 млн — генитальной формой инфекции, вызванной ВПГ-1 (Zhu S. et al., 2021).

Основные клинические признаки первичной инфекции ВПГ-2 включают:

• болезненные генитальные язвы и эрозии, покрытые корками;
• болезненную регионарную лимфаденопатию;
• дизурию (затрудненное и болезненное мочеиспускание);
• пятнистые (макулезные) или папулезные поражения кожи и СО, которые прогрессируют до везикул и пустул;
• характерное длительное течение поражений — до 3 нед (Mathew Jr.J. et al., 2024).

У мужчин, практикующих секс с мужчинами, часто поражается перианальная зона. У женщин при первичном инфицировании можно выявить цервицит, который реже диагностируют при реактивации, также фиксируется отек вульвы, жжение и выраженная болезненность, что существенно снижает качество жизни. Кроме того, более 5% женщин, по данным крупного поперечного исследования, имели ГИ в шейке матки (Zhu S. et al., 2021).

В некоторых случаях инфекция сопровождается общими проявлениями, такими как лихорадка, головная боль, недомогание. Эти симптомы часто связаны с сопутствующей виремией, которая, согласно одному из исследований, зарегистрирована у 24% пациентов с первичной инфекцией ВПГ-2.

Важно подчеркнуть, что безболезненные генитальные язвы при ВПГ-2 случаются очень редко, что является важным клиническим ориентиром при дифференциальной диагностике (Mathew Jr.J. et al., 2024).

Диагностика ГИ

Золотым стандартом диагностики ГИ считается серологическое исследование методом вестерн-блоттинга, позволяющее достоверно определить наличие антител к ВПГ-1, ВПГ-2 в плазме крови. Этот метод обладает высокой чувствительностью и специфичностью, особенно при необходимости ретроспективной диагностики или при бессимптомном течении инфекции.

Другие методы диагностики ГИ:

• полимеразная цепная реакция (ПЦР) — наиболее чувствительный и специфичный метод идентификации вирусной ДНК ВПГ-1. ПЦР применяют для анализа содержимого везикул, мазков со СО, ликвора и других биологических жидкостей. Проведение ПЦР особенно важно при подозрении на герпетический энцефалит, офтальмогерпес или неонатальные формы инфекции;
• прямая иммунофлуоресценция (ПИФ) — в проведении анализа используют флуоресцентно-меченые антитела для диагностики вирусного антигена в клетках, полученных из поражений. Преимущество метода — позволяет дифференцировать ВПГ-1 от вируса ветряной оспы (Varicella Zoster virus — VZV);
• мазок-отпечаток на клетки Тцанка — быстрый цитологический метод, основанный на микроскопии окрашенного мазка с поверхности везикулы (Saleh D. et al., 2023).

Для дифференциальной диагностики ВПГ-2 при наличии симптомов, напоминающих острую инфекцию мочевыводящих путей, рекомендуется проведение анализа мочи и бактериологического посева мочи.

Также необходимо обследовать пациента на другие инфекции, передающиеся половым путем (ИППП):

• анализы мочи на гонорею и хламидиоз;
• тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (в связи с известным взаимодействием ВПГ-2 и ВИЧ, при котором сопутствующая инфекция ВИЧ может прогрессировать быстрее);
• серологический тест RPR для скрининга сифилиса (Mathew Jr.J. et al., 2024).

Дифференциальная диагностика ГИ

Дифференциальная диагностика оролабиальной инфекции, вызванной ВПГ-1, включает афтозный стоматит, синдром Стивенса — Джонсона, большую многоформную эритему и энтеровирусный везикулярный фарингит. Эти заболевания можно отличить от оролабиального герпеса по анамнезу и результатам физикального осмотра. Дифференциальная диагностика герпетического панариция включает пузырчатый дактилит, острый или хронический паронихий.

Инфекционные язвенные болезни половых органов, вызванные ВПГ-2, важно дифференцировать с сифилисом, мягким шанкром, венерической лимфогранулемой, паховой гранулемой, неинфекционными язвенными заболеваниями половых органов, болезнью Крона, синдромом Бехчета, псориазом, сексуальной травмой (табл. 1).

Генитальная инфекция ВПГ-2 связана с повышенным риском ВИЧ-инфекции. В связи с этим следует учитывать, что тестирование на ВИЧ может повлиять на лечение ВПГ-2 (Mathew Jr.J. et al., 2024).

Лечение ГИ

Для лечения первичных или рецидивирующих эпизодов оролабиального герпеса у иммунокомпетентных пациентов рекомендовано назначать валацикловир по 2 г перорально 2 р/сут в течение одного дня. С помощью такой схемы терапии возможно эффективно купировать симптомы и сократить продолжительность вирусного выделения.

Пациентам с частыми обострениями оролабиального герпеса показана хроническая супрессивная терапия:

• <10 обострений в год — валацикловир 500 мг перорально 1 р/сут;
• >10 обострений в год — валацикловир 1 г перорально 1 р/сут.

Для лечения герпетической экземы рекомендовано назначать:

• ацикловир 15 мг/кг массы тела (максимальная доза — 400 мг) перорально 3–5 р/сут в течение 10–14 дней;
• или валацикловир 1 г перорально 2 р/сут.

При хронических и тяжелых формах инфекции у пациентов с иммунодефицитом лечение направлено на хроническую супрессию вируса с целью предотвращения рецидивов и снижения вирусной нагрузки.

Рекомендуемые схемы терапии:

• ацикловир 400–800 мг перорально 2–3 р/сут;
• или валацикловир 500 мг перорально 2 р/сут (Saleh D. et al., 2023).

Лечение генитального герпеса

Продолжительность первичных инфекций (первое заболевание у пациента без наличия антител к ВПГ-2 (серонегативный)) со множественными язвами составляет обычно около 19 дней вне зависимости от лечения. Вторичная инфекция — рецидив инфекции у больного с уже сформированным иммунитетом. Лечение при первичной и вторичной инфекциях схожее.

Основой терапии ВПГ-2 является ацикловир — нуклеозидный аналог, ингибирующий вирусную ДНК-полимеразу. Обладает активностью против всех герпесвирусов. Другие эффективные препараты — валацикловир, пенцикловир, ганцикловир (табл. 2) (Mathew Jr.J. et al., 2024).

Перспективные методы лечения ВПГ-2:

• новые препараты — бринцидофовир и марибавир (против цитомегаловируса), валомацикловир (активен против ВПГ, VZV, вирус Эпштейна — Барр);
• эфирные масла — исследуются в качестве альтернативных средств с вируцидной активностью. Например, у масла мяты перечной выявлено 99% противовирусной активности при локальном применении, особенно до проникновения вируса в клетку. Другие масла, такие как масло чайного дерева и эвкалипта, тоже перспективны. Эфирные масла могут принести хорошие результаты как дополнение при хронической супрессивной терапии, но не для лечения острых проявлений.

Осложнения ГИ

Генитальная инфекция, вызванная ВПГ-2, связана с повышенным риском инфицирования ВИЧ. Нелеченый ВПГ-2 способен вызывать менингит, хотя вирус может поражать различные отделы нервной системы. Асептический менингит диагностируют у 36% женщин и 13% мужчин с генитальным герпесом.

В продромальный период и при появлении герпетической сыпи у пациентов могут развиваться системные симптомы — головная боль, ригидность затылочных мышц, субфебрильная температура тела. В таких случаях необходимо немедленное проведение люмбальной пункции с анализом цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Часто в ЦСЖ выявляется лимфоцитарный плеоцитоз.

Еще одно серьезное осложнение ВПГ-2 — острый некроз сетчатки, который проявляется односторонним или двусторонним покраснением глаз, периорбитальной болью и снижением остроты зрения. При офтальмологическом осмотре — могут диагностировать эписклерит или склерит с некрозом и отслойкой сетчатки. Такое состояние может развиваться при менингоэнцефалите, вызванном ВПГ-2 (Mathew Jr.J. et al., 2024).

Профилактика ГИ

Профилактика ВПГ-1 и ВПГ-2 направлена на предотвращение первичного заражения, уменьшение числа рецидивов, а также снижение риска передачи вируса другим людям.

Первичная профилактика ГИ:

• личная гигиена — избегать контакта с сыпью (поцелуев, прикосновений, орального секса) во время активной фазы герпеса;
• барьерные методы защиты — использование презервативов, особенно при случайных половых контактах (снижает риск, но не исключает);
• воздержание в период симптомов — исключение половых и оральных контактов при наличии активной сыпи или продромальных симптомов;
• информированность партнеров — пациенты с ВПГ-2 должны уведомлять партнеров и обсуждать риски заражения;
• скрининг и обследование — регулярное обследование на ИППП (включая ВИЧ, сифилис, хламидиоз и гонорею) при наличии факторов риска.

Согласно результатам исследования, проводятся разработки по созданию профилактической и терапевтической вакцины против ВПГ-2 и ВПГ-1.

Прогноз ГИ

Подавляющее большинство инфекций, вызванных ВПГ-1, протекают бессимптомно. При наличии клинических проявлений заболевание, как правило, характеризуется незначительными рецидивирующими поражениями кожи и СО, преимущественно в оролабиальной области.

В типичных случаях инфекция приобретает хроническое течение с периодами латентности и реактивации, обусловленными различными триггерами (стрессом, иммунодефицитом, УФ-облучением).

При оролабиальном герпесе прогноз благоприятный, осложнения развиваются редко. Рецидивы могут снижать качество жизни, но не представляют угрозы для жизни пациента.

При герпетическом энцефалите в случае отсутствия своевременной терапии — прогноз неблагоприятный. Летальность без лечения достигает 70%. Даже при адекватной терапии возможны неврологические последствия: когнитивные нарушения, судорожные расстройства, амнезия.

При офтальмогерпесе и вовлечении роговицы возможно рубцевание роговицы и/или перфорация глазного яблока, которые вызывают развитие необратимой слепоты. Рецидивы заболевания повышают риск снижения остроты зрения.

При осложненных или диссеминированных формах, особенно у пациентов с иммунодефицитом, исход может быть неблагоприятным (Saleh D. et al., 2023).

Что касается ВПГ-2, на сегодня не существует лекарственных средств, полностью излечивающих ВПГ-2. С помощью ранней диагностики симптомов и своевременного начала противовирусной терапии возможно эффективно подавить репликацию вируса, сократив длительность и степень тяжести обострений. Для снижения риска передачи вируса серонегативному половому партнеру важно соблюдать воздержание от половых контактов в периоды активного вирусовыделения.

ВПГ-2 остается персистирующим в организме инфицированного человека на протяжении всей жизни, поэтому необходимо длительное наблюдение и своевременная терапия для контроля заболевания (Mathew Jr.J. et al., 2024).