Онтрузант® порошок для концентрату для розчину для інфузій 150 мг флакон, №1 Лікарський препарат

препарату Онтрузант для внутрішньовенного введення не призначена для підшкірного введення, її слід застосовувати тільки шляхом внутрішньовенної інфузії.

Для запобігання помилковому застосуванню лікарського засобу важливо перевірити етикетки на флаконах, щоб переконатися, що лікарський засіб, який готується та вводиться, є препаратом Онтрузант (трастузумабом), а не іншим препаратом, що містить трастузумаб (наприклад трастузумаб емтансин або трастузумаб дерукстекан).

Дозування

Метастатичний рак молочної залози

Тритижневий режим

Рекомендована початкова навантажувальна доза становить 8 мг/кг маси тіла. Рекомендована підтримувальна доза становить 6 мг/кг маси тіла з тритижневими інтервалами, починаючи через 3 тижні після навантажувальної дози.

Щотижневий режим

Рекомендована початкова навантажувальна доза препарату Онтрузант становить 4 мг/кг маси тіла. Рекомендована щотижнева підтримувальна доза препарату Онтрузант становить 2 мг/кг маси тіла, починаючи через один тиждень після навантажувальної дози.

Застосування в комбінації з паклітакселом або доцетакселом

У базових дослідженнях (H0648g, М77001) паклітаксел або доцетаксел застосовували наступного дня після першого введення трастузумабу (інформацію щодо дозування див. у Короткій характеристиці лікарського засобу (КХЛЗ) паклітакселу або доцетакселу) та відразу після наступних введень трастузумабу, якщо попередня доза трастузумабу добре переносилася.

Застосування в комбінації з інгібітором ароматазы

У базовому дослідженні (ВО16216) трастузумаб та анастрозол застосовували з 1-го дня. Не було обмежень щодо відносного часу введення трастузумабу та анастрозолу (інформацію щодо дозування див. у КХЛЗ анастрозолу або інших інгібіторів ароматази).

Ранній рак молочної залози

Тритижневий та щотижневий режими

У тритижневому режимі рекомендована початкова навантажувальна доза препарату Онтрузант становить 8 мг/кг маси тіла. Рекомендована підтримувальна доза препарату Онтрузант становить 6 мг/кг маси тіла з тритижневими інтервалами, починаючи через З тижні після навантажувальної дози.

Як щотижневий режим (початкова навантажувальна доза становить 4 мг/кг із наступним введенням 2 мг/кг щотижня) одночасно з паклітакселом після хіміотерапії доксорубіцином та циклофосфамідом.

Щодо дозування комбінованої хіміотерапії див. розділ 5.1.

Метастатичний рак шлунка

Тритижневий режим

Рекомендована початкова навантажувальна доза становить 8 мг/кг маси тіла. Рекомендована підтримувальна доза становить 6 мг/кг Маси тіла з тритижневими інтервалами, починаючи через 3 тижні після навантажувальної дози.

Рак молочної залози та рак шлунка

Тривалість лікування

Пацієнтів із МРМЗ або МРШ слід лікувати препаратом Онтрузант до початку прогресування захворювання. Пацієнтів із РРМЗ слід лікувати препаратом Онтрузант протягом 1 року або до рецидиву захворювання, залежно від того, що станеться раніше; продовжувати лікування РРМЗ понад один рік не рекомендується (див. розділ 5.1).

Зменшення дози

Під час клінічних досліджень дозу трастузумабу не зменшували. Пацієнти можуть продовжувати терапію в періоди оборотної індукованої хіміотерапією мієлосупресії, але протягом цього часу слід ретельно спостерігати за їх станом щодо розвитку ускладнень нейтропенії. Слід звернутися до КХЛЗ паклітакселу, доцетакселу або інгібітора ароматази щодо інформації про зменшення дози або відстрочення введень.

Якщо відсоток фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) зменшується на ≥ 10 пунктів від вихідного рівня ТА досягає рівня нижче 50%, лікування слід призупинити та повторити оцінку ФВЛШ протягом приблизно 3 тижнів. Якщо показник ФВЛШ не покращується або ще більше погіршується, або якщо розвивається симптоматична застійна серцева недостатність (ЗСН), слід ретельно розглянути питання щодо припинення лікування препаратом Онтрузант, якщо тільки користь від його застосування для конкретного пацієнта не перевищує ризики. Усіх таких пацієнтів слід направити на обстеження до кардіолога та проводити їх подальше спостереження.

Пропущені дози

Якщо пацієнт пропустив введення препарату Онтрузант на один тиждень або менше, слід ввести якомога раніше звичайну підтримувальну дозу (щотижневий режим: 2 мг/кг; тритижневий режим: 6 мг/кг). Не очікувати наступного планового циклу. Наступні підтримувальні дози слід вводити через 7 днів або через 21 день у разі щотижневого або тритижневого режиму відповідно.

Якщо пацієнт пропустив введення препарату Онтрузант більше ніж на один тиждень, слід якомога раніше ввести повторно навантажувальну дозу протягом приблизно 90 хвилин (щотижневий режим: 4 мг/кг; тритижневий режим: 8 мг/кг). Наступні підтримувальні дози препарату Онтрузант (щотижневий режим: 2 мг/кг; тритижневий режим: 6 мг/кг відповідно) слід вводити через 7 днів або через 21 день у разі щотижневого або тритижневого режиму відповідно.

Особливі групи пацієнтів

Спеціальних досліджень фармакокінетики за участю пацієнтів літнього віку та пацієнтів із порушеннями функції нирок або печінки не проводилося. При популяційному аналізі фармакокінетики не було виявлено впливу віку та порушення функції нирок на фармакокінетику трастузумабу.

Препарат Онтрузант не застосовується дітям.

Спосіб застосування

Препарат Онтрузант призначений для внутрішньовенного введення. Навантажувальну дозу препарату слід вводити у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Не можна вводити внутрішньовенно струминно або болюсно. Проводити внутрішньовенну інфузію препарату Онтрузант повинен медичний працівник, готовий надати допомогу в разі анафілактичної реакції, а також повинен бути наявним набір для невідкладної допомоги. Щонайменше протягом шести годин від початку першої інфузії та протягом двох годин від початку наступних інфузій слід спостерігати за пацієнтами щодо таких симптомів, як лихоманка та озноб, або інших пов’язаних з інфузією симптомів (див. розділи 4.4 та 4.8). Переривання або зменшення швидкості інфузії може допомогти контролювати такі симптоми. Інфузію можна відновити, коли симптоми послабнуть.

Якщо початкова навантажувальна доза була добре перенесена, наступні дози можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії.

Інструкції щодо відновлення лікарської форми препарату Онтрузант для внутрішньовенного введення перед застосуванням препарату див. у розділі 6.6.

антинеопластичні засоби, моноклональні антитіла, код ATX: L01FD01.

Препарат Онтрузант є біоподібним лікарським засобом (біосиміляром). Детальна інформація розміщена на веб-сайті Європейського агентства лікарських засобів http:www.ema.europa.eu.

Трастузумаб — це рекомбінантні гуманізовані моноклональні антитіла класу IgGl проти рецепторів 2-го типу епідермального фактора росту людини (HER2). Гіперекспресія HER2 спостерігається у 20–30% випадків первинного раку молочної залози. Дослідження рівня позитивного статусу HER2 при раку шлунка (РШ) методом імуногістохімії (ІГХ) та флюоресцентної гібридизації in situ (FISH) або хромогенної гібридизації in situ (CISH) показали, що існує широка варіативність позитивного статусу HER2 у діапазоні від 6,8% до 34,0% за результатами ІГХ та від 7,1% до 42,6% за результатами FISH. Дослідження показують, що пацієнти з раком молочної залози, у пухлинах яких спостерігається гіперекспресія HER2, мають скорочену виживаність без захворювання порівняно з пацієнтами, у пухлинах яких гіперекспресія HER2 відсутня. Позаклітинний домен рецептора (ECD, р 105) може виділятися у кровообіг та бути визначеним у пробах сироватки крові.

Механізм дії

Трастузумаб із високою афінністю та специфічністю зв’язується із субдоменом IV, юкста-мембранним регіоном позаклітинного домену HER2. Зв’язування трастузумабу з HER2 пригнічує незалежну від ліганду передачу сигналу HER2 та запобігає протеолізу його позаклітинного домену, механізму активації HER2. Як у дослідженнях in vitro, так і на тваринах було показано, що в результаті трастузумаб пригнічує проліферацію пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2. Крім того, трастузумаб є потужним медіатором антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (ADCC). У дослідже vitro було показано, що опосередкована трастузумабом ADCC впливає переважно на ракові клітини з гіперекспресією HER2 порівняно з раковими клітинами без гіперекспресії HER2.

Виявлення гіперекспресії HER2 або ампліфікації гена HER2.

Виявлення гіперекспресії НЕR2 або ампліфікації гена HER2 при раку молочної залози

Трастузумаб слід застосовувати лише пацієнтам, у пухлинах яких спостерігається гіперекспресія HER2 або ампліфікація гена HER2, що визначається за допомогою точного та валідованого методу. Гіперекспресію HER2 слід виявляти за допомогою дослідження на основі імуногістохімії (ІГХ) фіксованих блоків пухлини (див. розділ 4.4). Ампліфікацію гена HER2 слід виявляти за допомогою флюоресцентно! гібридизації in situ (FISH) або хромогенної гібридизації in situ (CISH) фіксованих блоків пухлини. Пацієнтам показано лікування трастузумабом, якщо у них виявлено виражену гіперекспресію HER2, описану як результат 3+ за методом ІГХ, або як позитивний результат FISH або CISH.

Для забезпечення точних та відтворюваних результатів дослідження повинно проводитися в спеціалізованій лабораторії, що може забезпечити валідацію методів дослідження.

Рекомендована система оцінки варіантів забарвлення за методом ІГХ наведена в таблиці 2.

Таблиця 2

Рекомендована система оцінки варіантів забарвлення за методом ІГХ при раку молочної залози

Загалом результат FISH вважається позитивним, якщо відношення кількості копій гена HER2 на одну пухлинну клітину до кількості копій 17-ї хромосоми більше або дорівнює 2, або якщо виявлено більше 4 копій гена HER2 на пухлинну клітину, якщо контроль 17-ї хромосоми не використовується.

Загалом результат CISH вважається позитивним, якщо виявлено більше 5 копій гена HER2 на ядро більше 50% пухлинних клітин.

Детальна інформація щодо проведення аналізу та інтерпретації результатів наведена у листках-вкладишах валідованих методів FISH та CISH. Також можуть застосовуватися офіційні рекомендації щодо HER2-тестування.

Дослідження будь-яким іншим методом, що може бути використаний для оцінки експресії білка або гена HER2, повинні проводитися тільки у лабораторіях, які використовують належні найсучасніші валідовані методи. Такі методи повинні бути чутливими і достатньо точними, щоб виявити гіперекспресію HER2, та бути в змозі розрізнити помірну (відповідно 2+) та виражену (відповідно 3+) гіперекспресію HER2.

Виявлення гіперекспресії HER2 або ампліфікації гена HER2 при раку шлунка

Для виявлення гіперекспресії HER2 або ампліфікації гена HER2 слід використовувати тільки точні та валідовані методи дослідження. У якості першого методу дослідження рекомендується ІГХ, а у випадках, коли також необхідно визначити статус ампліфікації гена HER2, слід застосовувати також або посилену сріблом гібридизацію in situ (SISH), або метод FISH. Однак метод SISH рекомендується для паралельної оцінки гістології та морфології пухлини. Для забезпечення валідації методів дослідження та отримання точних та відтворюваних результатів слід проводити дослідження HER2 у лабораторії, укомплектованій кваліфікованим персоналом. Повні інструкції щодо проведення та інтерпретації результатів наведені в інформаційній листівці, що надається із застосованими методами дослідження HER2.

У дослідженні ToGA (ВО18255) пацієнти, пухлини яких демонстрували результат 3+ за методом ІГХ або позитивний результат FISH, були визначені як НЕК2-позитивні та включені у дослідження. Виходячи з результатів клінічних досліджень, позитивні ефекти отримані тільки для пацієнтів із найвищим рівнем гіперекспресії білка HER2, визначеним як результат 3+ за результатом ІГХ, або 2+ за ІГХ та позитивним результатом FISH.

При порівнянні методів (дослідження D008548) спостерігалася висока ступінь узгодженості (> 95%) методів SISH та FISH у виявленні ампліфікації гена HER2 у пацієнтів із раком шлунка.

Гіперекспресію HER2 слід виявляти методом на основі імуногістохімії (ІГХ) фіксованих блоків пухлини; ампліфікацію гена HER2 слід виявляти за допомогою гібридизації in situ методом SISH або FISH на фіксованих блоках пухлини.

Рекомендована система оцінки варіантів забарвлення за методом ІГХ наведена в таблиці 3.

Таблиця 3

Рекомендована система оцінки варіантів забарвлення за методом ІГХ при раку шлунка

Загалом результати SISH або FISH вважаються позитивними, якщо відношення кількості копій гена HER2 на пухлинну клітину до кількості копій 17-ї хромосоми більше або дорівнює 2.

Клінічні ефективність та безпека

Метастатичний рак молочної залози

Трастузумаб застосовували в клінічних дослідженнях як монотерапію пацієнтам із МРМЗ із гіперекспресією HER2 у пухлинах, які не отримали ефекту від одного або більше режимів хіміотерапії з приводу метастатичного захворювання (тільки трастузумаб).

Також трастузумаб застосовували у комбінації з паклітакселом або доцетакселом для лікування пацієнтів, які не отримували хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання. Пацієнтів, які раніше отримували ад’ювантну хіміотерапію на основі антрациклінів, лікували паклітакселом (175 мг/м², інфузія протягом 3 годин) з трастузумабом або без нього. У базовому дослідженні доцетакселу (100 мг/м², інфузія протягом 1 години) з трастузумабом або без нього 60% пацієнтів отримували попередню ад’ювантну хіміотерапію на основі антрациклінів. Пацієнтів лікували трастузумабом до початку прогресування захворювання.

Ефективність трастузумабу у комбінації з паклітакселом при лікуванні пацієнтів, які не отримували попередньої ад’ювантної терапії антрациклінами, не досліджувалася. Однак комбінація трастузумабу та доцетакселу була ефективною при лікуванні пацієнтів незалежно від того, чи отримували вони попередню ад’ювантну терапію антрациклінами.

Для визначення відповідності пацієнтів критеріям базового клінічного дослідження монотерапії трастузумабом та комбінації трастузумабу з паклітакселом, як метод дослідження гіперекспресії HER2 застосували імуногістохімічне забарвлення на HER2 фіксованого матеріалу пухлин молочної залози з використанням мишачих моноклональних антитіл СВ11 та 4D5. Ці тканини фіксували формаліном або фіксуючою сумішшю Буена. У цьому дослідницькому аналізі в рамках клінічного дослідження, що проводився в центральній лабораторії, використовували шкалу від 0 до 3+. Були включені пацієнти, у яких забарвлення класифіковано як 2+ або 3+, тоді як пацієнти із забарвленням 0 або 1+ були виключені. Більше ніж у 70% зареєстрованих пацієнтів спостерігалася гіперекспресія 3+. Дані свідчать, що позитивний ефект був більшим серед пацієнтів з більш високим рівнем гіперекспресії HER2 (3+).

У базовому дослідженні доцетакселу з трастузумабом або без нього основним методом дослідження, застосованим для визначення позитивного статусу HER2, була імуногістохімія. Меншість пацієнтів була обстежена за допомогою флюоресцентної гібридизації in situ (FISH). У 87% включених у це дослідження пацієнтів спостерігалося результатом ІГХ 3+, а у 95% — з ІГХ 3+ та/або позитивним результатом FISH.

Щотижневе дозування при метастатичному раку молочної залози

Результати щодо ефективності у дослідженнях монотерапії та комбінованої терапії узагальнено в таблиці 4.

Таблиця 4

Результати щодо ефективності у дослідженнях монотерапії та комбінованої терапії

ЧДП — час до прогресування; «НВ» вказує, що значення не може бути визначено або ще не досягнуто.

1. Дослідження H0649g: підгрупа пацієнтів із результатом ІГХ 3+

2. Дослідження H0648g: підгрупа пацієнтів із результатом ІГХ 3+

3. Дослідження М77001: група повного аналізу (ITT), результати за 24 місяці

Комбінована терапія трастузумабом та анастрозолом

Трастузумаб у поєднанні з анастрозолом досліджувався для першої лінії лікування пацієнток постменопаузального віку з МРМЗ з гіперекспресією HER2, які були гормон-рецептор- позитивними (тобто естроген-рецептор-позитивними [ЕР-позитивними] та/або прогестерон-рецептор-позитивними [ПР-позитивними]). Показник виживаності без прогресування подвоївся у групі трастузумабу з анастрозолом порівняно з групою анастрозолу (4,8 місяця проти 2,4 місяця). Стосовно інших параметрів покращення при застосуванні комбінації спостерігалося щодо загальної відповіді (16,5% проти 6,7%); частоти клінічної ефективності (42,7% проти 27,9%); часу до прогресування (4,8 місяця проти 2,4 місяця). Не було зафіксовано різниці між групами щодо часу до відповіді та тривалості відповіді. У групі комбінованого лікування медіана загальної виживаності була подовжена на 4,6 місяця. Різниця не була статистично значущою, однак більше половини пацієнток групи із застосуванням лише анастрозолу перейшли на режим, що містить трастузумаб, після прогресування захворювання.

Тритижневе дозування при метастатичному раку молочної залози

Результати щодо ефективності у непорівняльних дослідженнях монотерапії та комбінованої терапії узагальнено у таблиці 5.

Таблиця 5

Результати щодо ефективності у непорівняльних дослідженнях монотерапії та комбінованої терапії

ЧДП — час до прогресування; «НВ» вказує, що значення не може бути визначено або ще не досягнуто.

1. Дослідження WO16229: навантажувальна доза 8 мг/кг з наступним режимом 6 мг/кг кожні 3 тижні

2. Дослідження МО16982: навантажувальна доза 6 мг/кг щотижня ^х 3 з наступним тритижневим режимом 6 мг/кг

3. Дослідження ВО15935

4. Дослідження МО16419

Локалізація прогресування

Частота прогресування захворювання у печінці значно знижувалася при лікуванні пацієнтів комбінацією трастузумабу та паклітакселу, порівняно з лікуванням тільки паклітакселом (21,8% проти 45,7%; р = 0,004). У більшої кількості пацієнтів, які отримували трастузумаб та паклітаксел, спостерігалося прогресування в центральній нервовій системі порівняно з пацієнтами, які отримували лише паклітаксел (12,6% проти 6,5%; р = 0,377).

Ранній рак молочної залози (ад’ювантна терапія)

Ранній рак молочної залози визначається як неметастатична первинна інвазивна карцинома молочної залози.

Трастузумаб для ад’ювантної терапії досліджували у 4 великих багатоцентрових рандомізованих дослідженнях.

• Дослідження ВО16348 було розроблено для порівняння лікування трастузумабом у тритижневому режимі протягом одного та двох років проти спостереження пацієнтів із HER2-позитивним РРМЗ після операції, стандартної хіміотерапії та променевоъ терапії (якщо застосовано). Крім того, було проведено порівняння лікуваня трастузумабом тривалістю два роки з тривалістю лікування трастузумабом протягом одного року. Пацієнтам, які підлягали лікуванню трастузумабом, призначали початкову навантажувальну дозу 8 мг/кг із наступним введенням 6 мг/кг кожні три тижні протягом одного або двох років.
• Дослідження NSABPB-31 та NCCTG N9831, які включали спільний аналіз, були розроблені для дослідження клінічного застосування комбінованого лікування трастузумабом із паклітакселом після хіміотерапії АС; додатково у дослідженні NCCTG N9831 також вивчали додавання трастузумабу послідовно до хіміотерапії АС→Р пацієнтам із НЕR2-позитивним РРМЗ після операції.
• Дослідження BCIRG 006 було розроблено для вивчення комбінованого лікування трастузумабом із доцетакселом після хіміотерапії АС або в комбінації з доцетакселом та карбоплатином пацієнтів із HER2 позитивним РРМЗ після операції.

Ранній рак молочної залози в дослідженні HERA обмежувався операбельною, первинною, інвазивною аденокарциномою молочної залози з позитивним статусом пахвових лімфатичних вузлів або негативним статусом пахвових лімфатичних вузлів при діаметрі пухлини щонайменше 1 см.

Спільний аналіз досліджень NSABP В-31 та NCCTG N9831 обмежував РРМЗ даними жінок з операбельним раком молочної залози високого ризику, визначеним як HER2-позитивний рак із позитивним статусом пахвових лімфатичних вузлів або НЕR2-позитивний з негативним статусом лімфатичних вузлів з ознаками високого ризику (розмір пухлини > 1 см та ЕР- негативність або розмір пухлини > 2 см незалежно від гормонального статусу).

У дослідженні BCIRG 006 пацієнти з HER2-позитивним РРМЗ визначалися або як пацієнти з позитивним статусом лімфатичних вузлів, або як пацієнти високого ризику з негативним статусом лімфатичних вузлів без залучення лімфатичних вузлів (pN0) та щонайменше 1 з наступних факторів: пухлина розміром більше 2 см, естроген-рецептор-негативність та прогестерон-рецептор-негативність, ступінь гістологічної диференціації та/або ядерного поліморфізму 2–3 або вік <35 років).

Результати дослідження ВО16348 щодо ефективності після медіани періоду спостереження 12 місяців* та 8 років** узагальнено у таблиці 6.

Таблиця 6

Результати дослідження ВО16348 щодо ефективності

* Спільна первинна кінцева точка DFS у групі 1 року лікування порівняно зі спостереженням відповідала попередньо визначеній статистичній межі

** Остаточний аналіз (включаючи перехресний перехід 52% пацієнтів із групи спостереження до групи трастузумабу)

*** Існує невідповідність загального обсягу вибірки через невелику кількість пацієнтів, рандомізованих після останньої дати аналізу даних 12-місячної медіани періоду спостереження

Результати проміжного аналізу ефективності перетнули попередньо визначену протоколом статистичну межу порівняння лікування трастузумабом протягом 1-го року зі спостереженням. Після медіани періоду спостереження 12 місяців відношення ризиків (ВР) виживаності без захворювання (DFS) становило 0,54 (95% ДІ 0,44, 0,67), що транслюється в абсолютну перевагу у 7,6 відсоткового пункту (85,8% проти 78,2%) на користь групи трастузумабу стосовно показника 2-річної виживаності без захворювання.

Після медіани періоду спостереження 8 років був проведений остаточний аналіз, який показав, що лікування трастузумабом протягом 1 року пов’язано зі зменшенням ризику на 24% порівняно з тільки спостереженням (ВР=0,76; 95% ДІ 0,67, 0,86). Це транслюється в абсолютну перевагу у 6,4 відсоткового пункту на користь лікування трастузумабом протягом 1 року стосовно показника 8-річної виживаності без захворювання.

У цьому остаточному аналізі подовжене лікування трастузумабом тривалістю 2 роки не показало додаткової переваги порівняно з лікуванням протягом 1 року (ВР 2 роки проти 1 року щодо DFS у ІТТ-популяції = 0,99 (95% ДІ 0,87, 1,13), р=0,90 та щодо загальної виживаності (ЗВ) ВР=0,98 (0,83, 1,15); р = 0,78). Частота безсимптомної серцевої дисфункції була підвищена у групі 2-річного лікування (8,1% проти 4,6% у групі 1-річного лікування). У більшої кількості пацієнтів групи 2-річного лікування (20,4%) спостерігався принаймні 1 побічний ефект 3-го або 4-го ступеня порівняно з групою 1-річного лікування (16,3%).

У дослідженнях NSABPB-31 та NCCTGN9831 трастузумаб застосовували в комбінації з паклітакселом після хіміотерапії АС.

Доксорубіцин та циклофосфамід застосовували одночасно наступним чином:

• доксорубіцин дозою 60 мг/м² внутрішньовенно струминно кожні 3 тижні протягом 4 циклів;
• циклофосфамід дозою 600 мг/м² внутрішньовенно протягом 30 хвилин кожні 3 тижні протягом 4 циклів.

Паклітаксел у комбінації з трастузумабом застосовували наступним чином:

• паклітаксел дозою 80 мг/м² внутрішньовенно у вигляді тривалої внутрішньовенної інфузії щотижня протягом 12 тижнів

або

• паклітаксел дозою 175 мг/м² внутрішньовенно у вигляді тривалої внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні протягом 4 циклів (1-й день кожного циклу).

Результати спільного аналізу ефективності у дослідженнях NSABP В-31 та NCCTG 9831 на момент остаточного аналізу DFS* узагальнено в таблиці 7. Медіана тривалості спостереження становила 1,8 року для пацієнтів групи АС→Р та 2 роки для пацієнтів групи АС→PH.

Таблиця 7

Узагальнені результати спільного аналізу ефективності у дослідженнях NSABP В-31 та NCCTG N9831 на момент остаточного аналізу DFS*

А: доксорубіцин; С: циклофосфамід; Р: паклітаксел; H: трастузумаб

* При медіані тривалості спостереження 1,8 року за пацієнтами групи АС→Р та 2 роки за пацієнтами групи АС→РН

** P-значення для ЗВ не перетнуло попередньо визначену статистичну межу для порівняння групи АС→РН проти АС→Р

Стосовно первинної кінцевої точки (DFS) додавання трастузумабу до хіміотерапії паклітакселом призвело до зниження ризику рецидиву захворювання на 52%. Відношення ризиків транслюється в абсолютну перевагу в 11,8 відсоткового пункту (87,2% проти 75,4%) на користь групи АС→PH (трастузумаб) стосовно показника 3-річної виживаності без захворювання.

На момент оновлення даних із безпеки після медіани періоду спостереження 3,5–3,8 року, аналіз DFS підтвердив величину позитивного ефекту, показану в остаточному аналізі DFS. Незважаючи на перехід на трастузумаб у контрольній групі, додавання трастузумабу до хіміотерапії паклітакселом призвело до зниження ризику рецидиву захворювання на 52%. Додавання трастузумабу до хіміотерапії паклітакселом також призвело до зниження ризику смерті на 37%.

Попередньо запланований остаточний аналіз ЗВ у рамках спільного аналізу досліджень NSABPB-31 та NCCTGN9831 був здійснений тоді, коли сталося 707 випадків смерті (медіана періоду спостереження 8,3 року в групі АС→PH). Лікування АС → PH призвело до статистично значущого покращення ЗВ порівняно з лікуванням АС → Р (стратифіковане ВР = 0,64; 95% ДІ 0,55, 0,74; логрангове р-значення < 0,0001). Через 8 років показник виживаності оцінювався у 86,9% у групі АС → PH та 79,4% у групі АС→ Р, абсолютна перевага становила 7,4% (95% ДІ 4,9, 10,0%).

Остаточні результати спільного аналізу досліджень NSABP В-31 та NCCTGN9831 щодо ЗВ узагальнено в таблиці 8 нижче.

Таблиця 8

Остаточний аналіз загальної виживаності в рамках спільного аналізу досліджень NSABP В-31 та NCCTG N9831

А: доксорубіцин; С: циклофосфамід; Р: паклітаксел; Н: трастузумаб

Аналіз DFS також було проведено під час остаточного аналізу ЗВ у рамках спільного аналізу досліджень NSABP В-31 та NCCTGN9831. Оновлені результати аналізу DFS (стратифіковане ВР = 0,61; 95% ДІ 0,54, 0,69) показали аналогічну перевагу щодо DFS порівняно з остаточним первинним аналізом DFS, незважаючи на те, що 24,8% пацієнтів групи АС → Р перейшли на застосування трастузумабу. Через 8 років показник виживаності без захворювання визначався на рівні 77,2% (95% ДІ 75,4, 79,1) у групі АС → PH, абсолютна перевага в 11,8% порівняно з групою АС → Р.

У дослідженні BCIRG 006 трастузумаб застосовували або в комбінації з доцетакселом після хіміотерапії АС (АС → DH), або в комбінації з доцетакселом та карбоплатином (DCarbH).

Доцетаксел вводили наступним чином:

• доцетаксел внутрішньовенно 100 мг/м² у вигляді внутрішньовенної інфузії впродовж 1 години кожні 3 тижні протягом 6 циклів (2-й день першого циклу 1-го циклу, потім 1 -й день кожного наступного циклу)

або

• доцетаксел внутрішньовенно 75 мг/м² у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1 години кожні 3 тижні протягом 6 циклів (2-й день 1-го циклу, потім 1-й день кожного наступного циклу),

після чого:

• карбоплатин при цільовій площі AUC = 6 мг/мл/хв вводився шляхом внутрішньовенної інфузії впродовж 30–60 хвилин повторно кожні 3 тижні загалом протягом 6 циклів.

Трастузумаб застосовувався щотижня разом із хіміотерапією та після цього кожні 3 тижні протягом 52 тижнів загалом.

Результати дослідження BCIRG006 щодо ефективності узагальнено в таблицях 9 та 10. Медіана тривалості спостереження становила 2,9 року у групі АС → D та 3 роки у групах AC → DH та DCarbH.

Таблиця 9

Огляд аналізу ефективності АС → D порівняно з АС → DH у дослідженні BCIRG 006

AC → D = доксорубіцин із циклофосфамідом із наступним застосуванням доцетакселу; AC→DH = доксорубіцин із циклофосфамідом із наступним застосуванням доцетакселу з трастузумабом; ДІ = довірчий інтервал

Таблиця 10

Огляд аналізу ефективності АС → D порівняно з DCarbH у дослідженні BCIRG 006

АС → D = доксорубіцин з циклофосфамідом із наступним застосуванням доцетакселу; DCarbH = доцетаксел, карбоплатин і трастузумаб; ДІ = довірчий інтервал

У дослідженні BCIRG 006 для первинної кінцевої точки, DFS, відношення ризиків стосовно показника 3-річної виживаності без захворювання транслюється у абсолютну перевагу у 5,8 відсоткового пункту (86,7% проти 80,9%) на користь групи АС → DH (трастузумаб) і 4,6 відсоткового пункту (85,5% проти 80,9%) на користь групи DCarbH (трастузумаб) порівняно з AC → D.

У дослідженні BCIRG 006 у 213 з 1075 пацієнтів групи DCarbH (ТСН), 221 з 1074 пацієнтів групи АС → DH (АС → ТН) та 217 з 1073 групи АС → D (АС → Т) оцінка загального стану за шкалою Карновського становила ≤ 90 (або 80, або 90) балів. У цій підгрупі пацієнтів не було помічено переваги за показником виживаності без захворювання (DFS) (ВР = 1,16; 95% ДТ 0,73, 1,83 для DCarbH (ТСН) порівняно з AC → D (АС → Т); ВР = 0,97; 95% ДІ 0,60, 1,55 для АС → DH (АС → ТН) порівняно з AC → D).

Крім того, був проведений дослідницький апостеріорний аналіз сукупності даних спільного аналізу клінічних досліджень NSABP B-31/NCCTG N9831* та BCIRG 006, що поєднав події DFS та симптоматичні серцеві події; його результати узагальнено в таблиці 11.

Таблиця 11

Результати дослідницького апостеріорного аналізу даних зі спільного аналізу клінічних досліджень NSABP B-31/NCCTGN9831* та BCIRG006, що поєднав події DFS та симптоматичні серцеві події

А: доксорубіцин; С: циклофосфамід; Р: паклітаксел; D: доцетаксел; Carb: карбоплатин; Н: трастузумаб.

ДІ = довірчий інтервал.

* На момент остаточного аналізу DFS. Медіана часу спостереження становила 1,8 року у групі АС → Р та 2 роки у групі АС → PH.

** Медіана часу тривалого спостереження для спільного аналізу у клінічних дослідженнях становила 8,3 року (діапазон: від 0,1 до 12,1) у групі АС→PH та 7,9 року (діапазон: від 0,0 до 12,2) у групі АС → Р; медіана часу тривалого спостереження у дослідженні BCIRG 006 становила 10,3 року у групах АС→ D (діапазон: від 0,0 до 12,6) та DCarbH (діапазон: від 0,0 до 13,1) і 10,4 року (діапазон: від 0,0 до 12,7) у групі АС → DH.

Ранній рак молочної залози (неоад’ювантна-ад’ювантна терапія)

На даний час відсутні результати порівняння ефективності трастузумабу, застосованного з хіміотерапією при проведенні ад’ювантного лікування, та при неад’ювантному-ад’ювантному лікуванні.

Стосовно неоад’ювантного-ад’ювантного лікування було розроблено багатоцентрове рандомізоване дослідження МО16432 з метою вивчення клінічної ефективності одночасного застосування трастузумабу з неоад’ювантною хіміотерапією, що включає антрациклін і таксан, із подальшим застосуванням трастузумабу ад’ювантно, загальною тривалістю лікування до 1 року. У дослідженні взяли участь пацієнти з вперше діагностованим місцевопоширеним (III стадія) або запальним РРМЗ. Пацієнти з HER2-позитивними пухлинами були рандомізовані для отримання або неоад’ювантної хіміотерапії одночасно з неоад’ювантним-ад’ювантним трастузумабом, або тільки неоад’ювантної хіміотерапії.

У дослідженні МО16432 трастузумаб (навантажувальна доза 8 мг/кг з наступною підтримувальною дозою 6 мг/кг кожні 3 тижні) застосовували одночасно з 10 циклами неоад’ювантної хіміотерапії наступним чином:

• доксорубіцин 60 мг/м² та паклітаксел 150 мг/м², що вводилися кожні 3 тижні протягом З циклів, після чого
• паклітаксел 175 мг/м², що вводився кожні 3 тижні протягом 4 циклів, після чого
• CMF 1-го та 8-го дня кожні 4 тижні протягом 3 циклів,

потім після операції слідували

• додаткові цикли ад’ювантної терапії трастузумабом (до завершення 1 року лікування).

Результати дослідження МО16432 щодо ефективності узагальнено у таблиці 12. Медіана тривалості спостереження у групі трастузумабу становила 3,8 року.

Таблиця 12

Результати дослідження МО16432 щодо ефективності

* визначено як відсутність будь-якого інвазивного раку у молочній залозі та у пахвових лімфатичних вузлах

Абсолютна перевага у 13 відсоткових пунктів на користь групи трастузумабу була визначена стосовно показника 3-річної виживаності без події (65% проти 52%).

Метастатичний рак шлунка

Трастузумаб у комбінації з хіміотерапією порівняно із застосуванням тільки хіміотерапії досліджували в одному рандомізованому відкритому досліджені III фази ToGA (ВО18255).

Хіміотерапію застосовували таким чином:

• капецитабін 1000 мг/м² перорально 2 рази на добу впродовж 14 днів кожні 3 тижні протягом 6 циклів (з вечора 1-го дня до ранку 15-го дня кожного циклу)

або

• 5-фторурацил внутрішньовенно 800 мг/м²/добу у вигляді тривалої внутрішньовенної інфузії протягом 5 днів кожні 3 тижні протягом 6 циклів (з 1-го до 5-го дня кожного циклу).

Будь-який з них застосовували з:

• цисплатином 80 мг/м² кожні 3 тижні протягом 6 циклів у 1-й день кожного циклу. Результати дослідження ВО 18225 щодо ефективності узагальнено у таблиці 13.

Таблиця 13

Результати дослідження ВО 18225 щодо ефективності

FP + Н: фторпіримідин/цисплатин + трастузумаб

FP: фторпіримідин/цисплатин

^а Відношення шансів

До дослідження включали пацієнтів, які раніше не отримували лікування з приводу HER2-позитивної неоперабельної місцевопоширеної чи рецидивуючої та/або метастатичної аденокарциноми шлунка або шлунково-стравохідного переходу, що не піддається радикальній терапії. Первинною кінцевою точкою була загальна виживаність, що визначалася як час від дати рандомізації до дати смерті з будь-якої причини. На момент проведення аналізу померло загалом 349 рандомізованих пацієнтів: 182 пацієнти (62,8%) з групи контролю та 167 пацієнтів (56,8%) з групи лікування. Більшість випадків смерті сталися внаслідок подій, пов’язаних із основним захворюванням на рак.

Апостеріорні аналізи у підгрупах свідчать, що позитивні ефекти лікування спостерігаються тільки у цільових пухлинах із більш високими рівнями білка HER2 (2+ за методом ІГХ/позитивний результат FISH або 3+ за методом ІГХ). Медіана загальної виживаності у групі високої експресії HER2 становила 11,8 місяця порівняно з 16 місяцями, ВР 0,65 (95% ДТ 0,51, 0,83) та медіана виживаності без прогресування становила 5,5 місяця порівняно з 7,6 місяця, ВР 0,64 (95% ДІ 0,51, 0,79) для лікування фторпіримідин/цисплатин порівняно з лікуванням фторпіримідин/цисплатин + трастузумаб відповідно. Для загальної виживаності ВР становило 0,75 (95% ДІ 0,51, 1,11) у групі з результатом 2+ за методом ІГХ/позитивним результатом FISH та 0,58 (95% ДІ: 0,41–0,81) у групі з результатом 3+ за методом ІГХ/позитивним результатом FISH.

У дослідницькому аналізі у підгрупах, проведеному в рамках дослідження TOGA (ВО 18255), не було виявлено переваги показника загальної виживаності при додаванні трастузумабу пацієнтам із вихідним показником 2 бали за шкалою оцінки загального стану пацієнта Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) (ВР 0,96 (95% ДІ 0,51, 1,79)), з новоутворенням, що не піддається вимірюванню (ВР 1,78 (95% ДІ 0,87, 3,66)) та з місцевопоширеним захворюванням (ВР 1,20 (95% ДІ 0,29, 4,97)).

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язання представити результати досліджень щодо застосування трастузумабу в усіх підгрупах педіатричної популяції при лікуванні раку молочної залози та шлунка (див. розділ 4.2 щодо інформації про застосування у педіатрії).