АТОРВАСТАТИН (ATORVASTATINUM)

CAS №: 134523-00-5 C33H35FN2O5

NLM: R-(R*,R*))-2-(4-флуорофенил)-β,-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-((фениламино)карбонил)-1H-пиррол-1-гептаноевая кислота; или (βR,R)-2-(p-флуорофенил)-β,-дигидрокси-5-изопропил-3-фенил-4-(фенилкарбамоил)пиррол-1-гептаноевая кислота.

Mm = 558,66 Да. log P (октанол-вода) = 6,36. Аторвастатин (в форме кальциевой соли) — белый или беловатый кристаллический порошок, нерастворимый в водных р-рах с pH 4 и ниже. Очень слаборастворим в дистиллированной воде, фосфатном буфере (рН 7,4) и ацетонитриле, незначительно растворим в этаноле, свободнорастворим в метаноле.

Форма выпуска: таблетки, таблетки п/о, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

гиполипидемическое средство, селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Более эффективен, чем другие средства группы статинов. У пациентов с гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией эффективно снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП (в среднем на 60%), ТГ (в среднем на 45%), ХС ЛПОНП и аполипопротеина В в плазме крови, способствует повышению уровня ХС ЛПВП (в среднем на 12%) и непостоянному повышению уровня аполипопротеина А1. Возможно применение у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, при которой другие гиполипидемические препараты обычно малоэффективны.

Действие обусловлено способностью ингибировать активность печеночноспецифического фермента ГМГ-КоА-редуктазы, ответственного за превращение ГМГ-КоА в мевалонат, который является предшественником стеролов (в том числе и ХС). Блокирование ГМГ-КоА-редуктазы приводит к нарушению образования мевалоновой кислоты и, следовательно, к снижению содержания ХС в печени, в результате чего компенсаторно возрастает количество рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов, а также увеличивается печеночный захват и катаболизм циркулирующих в кровотоке ЛПНП. Первичный терапевтический эффект обычно отмечается в течение 2 нед от начала лечения, максимальный эффект — через 4 нед и сохраняется при постоянной поддерживающей терапии.

При приеме внутрь аторвастатин быстро абсорбируется в пищеварительном тракте; степень абсорбции пропорциональна принятой дозе. Cmax в плазме крови достигается через 1–2 ч после приема. Абсолютная биодоступность низкая (приблизительно 14%) за счет пресистемного клиренса в слизистой оболочке пищеварительного тракта и/или метаболизма при первичном прохождении через печень. Одновременный прием пищи снижает скорость и степень абсорбции аторвастатина (соответственно на 25 и 9%), однако на выраженность его гиполипидемического действия это существенного влияния не оказывает. Степень снижения ХС ЛПНП не зависит от времени приема, хотя прием аторвастатина в утренние часы обеспечивает в плазме крови более высокую его концентрацию. Не менее 98% аторвастатина связывается с белками плазмы крови. Низкое значение коэффициента кровь/плазма крови (в среднем 0,25) свидетельствует о незначительном проникновении аторвастатина в эритроциты. Согласно экспериментальным данным аторвастатин проникает в грудное молоко.

В организме экстенсивно метаболизируется с образованием активных орто- и парагидроксилированных метаболитов, с которыми связано около 70% фармакологической активности. Результаты исследования in vitro свидетельствуют, что в метаболизме аторвастатина может участвовать цитохром P450 3A4. Элиминация аторвастатина и его метаболитов осуществляется преимущественно с желчью; менее 2% введенной дозы определяется в моче. T½ аторвастатина — около 14 ч, однако полупериод сохранения ГМГ-КоА-редуктазоингибирующей активности за счет циркулирующих активных метаболитов гораздо дольше и составляет 20–30 ч. Гиполипидемические эффекты аторвастатина существенно не отличаются у лиц различных возрастных групп, несмотря на то что при приеме в равных дозах его Cmax и AUC у здоровых добровольцев пожилого возраста выше, чем у лиц молодого возраста. У женщин Cmax аторвастатина в плазме крови на 20% выше, а AUC на 10% меньше, чем у мужчин, однако различий в действии на уровень ХС ЛПНП у мужчин и женщин нет. Концентрация аторвастатина в плазме крови может резко (в 4–16 раз) повышаться у пациентов с циррозом и некоторыми другими тяжелыми заболеваниями печени.

ПОКАЗАНИЯ

как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем общего ХС, ХС ЛПНП, аполипопротеина В, ТГ, с целью повышения ХС ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготная семейная и ненаследственная гиперхолестеринемия), c комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (Фредриксоновский тип IIa и IIb), c повышенным уровнем ТГ в плазме крови (Фредриксоновский тип IV) и лицам с дисбеталипопротеинемией (Фредриксоновский тип III) в случаях, когда диета не обеспечивает надлежащего эффекта.

Для снижения уровня общего ХС и ХС ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диета и другие немедикаментозные средства не обеспечивают надлежащего эффекта.

Пациентам без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, с наличием или отсутствием дислипидемии, но с несколькими факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, такими как курение, АГ, сахарный диабет, низкий уровень ХС ЛПВП или наличие в семейном анамнезе информации о заболеваниях сердечно-сосудистой системы в молодом возрасте с целью снижения риска: фатальных проявлений ИБС и нефатального инфаркта миокарда; возникновения инсульта; возникновения стенокардии и необходимости выполнения процедур реваскуляризации миокарда.

У лиц с клиническими симптомами коронарных заболеваний аторвастатин показан для снижения риска: развития нефатального инфаркта миокарда; развития фатального и нефатального инсульта; при проведении процедуры реваскуляризации; госпитализации по причине застойной сердечной недостаточности; возникновения стенокардии.

ПРИМЕНЕНИЕ

препарат применяют в дозе 10–80 мг/сут ежедневно, в любое время суток, независимо от приема пищи. Стартовую и поддерживающую дозу необходимо подбирать индивидуально, согласно исходному значению уровня ХС ЛПНП, цели лечения и чувствительности пациента к препарату. Через 2–4 нед после начала лечения и/или после титрования дозы аторвастатина необходимо проверить уровень липопротеидов и в зависимости от результатов анализа корригировать дозу препарата.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. У большинства пациентов эффективной является доза 10 мг/сут. Терапевтический эффект достигается в течение 2 нед, максимальный терапевтический эффект — в течение 4 нед. Эффект поддерживается на протяжении длительного лечения.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. У большинства пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией результат достигается вследствие применения 80 мг аторвастатина 1 раз в сутки, что обеспечивает снижение уровня ХС ЛПНП на >15% (18–45%).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в педиатрической практике (10–17-летние пациенты). Рекомендуется назначать аторвастатин в начальной дозе 10 мг 1 раз в сутки. Максимальная рекомендованная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки (применение в дозах >20 мг не изучали у пациентов этой возрастной группы). Доза определяется индивидуально, в зависимости от цели лечения. Через каждые ≥4 нед необходимо корригировать дозу препарата.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

аторвастатин противопоказан лицам с гиперчувствительностью к любому компоненту препарата, пациентам с заболеваниями печени в острой фазе или при стойком повышении (неизвестного генеза) уровня трансаминазы в плазме крови в ≥3 раз, а также беременным, кормящим грудью или женщинам репродуктивного возраста, не использующим эффективных методов контрацепции.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

обычно слабо выраженные и быстро проходят самопроизвольно. В контролируемых клинических испытаниях выявлены следующие побочные эффекты (частота — менее 2%): запор, метеоризм, диарея, боль в области живота.

Не установлена четкая причинно-следственная связь между приемом аторвастатина и развитием инфекции, гриппоподобного синдрома, боли в спине и груди, головной боли, аллергических реакций, астении, диареи, синусита, фарингита, кожной сыпи, артралгии, ангионевротического отека, анафилаксии.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы ассоциируется с нарушениями функции печени. Рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты до начала лечения или повышения дозы аторвастатина и спустя 12 нед, а затем периодически — 1 раз в полугодие. Обычно уровень печеночных ферментов повышается в первые 3 мес с начала лечения. Пациентов с повышением активности трансаминаз необходимо постоянно наблюдать до исчезновения этих нарушений. Повышение концентраций АлАТ или АсАТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы является показанием к снижению дозы или отмене аторвастатина. Аторвастатин следует с осторожностью применять у пациентов с указаниями в анамнезе на заболевания печени.

Имеются сообщения о случаях рабдомиолиза с развитием миоглобинурии и ОПН при применении препаратов класса статинов. Развитие миопатии, проявлениями которой являются мышечные боль и слабость в сочетании с повышением концентрации КФК более чем в 10 раз выше верхней границы нормы, можно предполагать у пациентов с диффузными миалгиями, локальной болезненностью мышц, мышечной слабостью и/или значительным повышением активности КФК. Пациенты, принимающие аторвастатин, должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления необъяснимой мышечной боли, болезненности или слабости, особенно в сочетании с общим недомоганием или лихорадкой. При установлении диагноза миопатии или при подозрении на нее лечение аторвастином должно быть немедленно прекращено.

До назначения аторвастатина следует предпринять попытку немедикаментозной коррекции гиперхолестеринемии с помощью соответствующей диеты, повышения физической активности, уменьшения массы тела у пациентов с ожирением, устранения других факторов риска и причин вторичной гиперлипидемии.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

для достижения аддитивного эффекта аторвастатин можно назначать в сочетании с ионообменными смолами (колестирамин). Следует избегать комбинированного применения аторвастатина с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и фибратами. Риск развития миопатии при лечении статинами повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, препаратов никотиновой кислоты или противогрибковых средств группы азолов. При длительном одновременном применении аторвастатина и дигоксина равновесная концентрация последнего в плазме крови повышается приблизительно на 20%, что требует соответствующего мониторирования. У здоровых лиц концентрация аторвастатина в плазме крови повышается приблизительно на 40% при одновременном применении с эритромицином (является ингибитором цитохрома Р450 3А4). При сочетанном применении аторвастатина с пероральными контрацептивами отмечено повышение в плазме крови концентраций норэтиндрона и этинилэстрадиола.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

специфического антидота нет; проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Ввиду высокой степени связывания аторвастатина с белками плазмы крови гемодиализ малоэффективен.

Дата добавления: 16.07.2014 г.

Торговые наименования

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой