Злокачественное новообразование шейки матки

Содержание

Злокачественное новообразование шейки матки (ЗНШМ), или рак шейки матки (ШМ) — это онкологическое заболевание женской репродуктивной системы, при котором происходит злокачественное преобразование эпителиальных клеток цервикального канала. ЗНШМ занимает 14-е место среди всех видов злокачественных новообразований и является 4-м по распространенности раком у женщин во всем мире (Brisson M. et al., 2019).

Частая причина ЗНШМ (в 99% всех случаев) — вирус папилломы человека (ВПЧ). Высокорисковые типы ВПЧ могут приводить к интраэпителиальным поражениям ШМ, которые со временем могут трансформироваться в ЗНШМ.

Ежегодно во всем мире регистрируют более 500 000 новых случаев ЗНШМ и около 250 000 случаев летального исхода вследствие ЗНШМ. В США ежегодно от ЗНШМ умирает около 4000 женщин. Уровень летального исхода выше у женщин негроидной расы, латиноамериканок и из регионов с ограниченными ресурсами.

Летальный исход выше среди женщин, которые не проходили скрининг в течение последних 5 лет, и тех, у кого не было постоянного наблюдения после выявления предракового поражения ШМ (Fowler J.R. et al., 2023).

Причины ЗНШМ

Основной фактор риска ЗНШМ — онкогенные штаммы ВПЧ, такие как 16 и 18, которые вызывают изменения в клетках эпителия ШМ, что может привести к онкопатологии.

ВПЧ передается преимущественно половым путем. Согласно результатам исследования, у большинства сексуально активных людей в какой-то момент их жизни диагностируют ВПЧ. Известно более 130 типов ВПЧ, из которых 20 типов связаны с развитием ЗНШМ. Показатели воздействия ВПЧ известны только у женщин, поскольку мужчины не проходят скрининг вне исследовательских протоколов.

>75% всех случаев ЗНШМ вызваны высокорисковыми типами ВПЧ 16 и 18. Другие типы ВПЧ также могут быть причиной развития злокачественных новообразований. Некоторые типы ВПЧ низкого риска, в частности типы 6 и 11, могут обусловливать развитие остроконечных кондилом, называемых аногенитальными бородавками. Ежегодно диагностируют >0,5 млн случаев ВПЧ, однако большинство из них спонтанно разрешаются в течение 2 лет.

Связь между ВПЧ и ЗНШМ объясняется тем, что вирусные белки (онкопротеины) E6 и E7, которые находятся в ДНК ВПЧ, нарушают работу критически важных для клеток защитных механизмов.

Белок E6 блокирует работу белка p53, который выполняет функцию «стража» клетки. Белок p53 выявляет повреждения ДНК и запускает либо ее восстановление, либо процесс гибели клетки (апоптоз), если повреждения слишком серьезны. Без p53 клетки с поврежденной ДНК продолжают делиться, что повышает риск развития злокачественных новообразований.

Белок E7 подавляет функцию ретинобластомного белка (pRB), который отвечает за контроль клеточного цикла. pRB предотвращает чрезмерное деление клеток. Когда pRB блокируется, клетки начинают бесконтрольно размножаться. Белок E5 блокирует распознание пораженных клеток иммунной системой, что позволяет им «скрываться» от защитных механизмов организма.

Эти изменения приводят к накоплению мутаций в клетках эпителия ШМ, что приводит к их злокачественному перерождению и развитию ЗНШМ.

Дополнительные факторы, такие как оксидативный стресс (повреждение клеток в результате активных форм кислорода) и изменения в уровне микроРНК (молекул, регулирующих работу генов), также могут ускорять процесс канцерогенеза.

Согласно результатам исследования, наивысшую распространенность ВПЧ высокого риска диагностируют у взрослых в возрасте младше 25 лет. Пик летального исхода от ЗНШМ приходится на женщин в возрасте 40–50 лет.

ВПЧ передается через контакт «кожа к коже», в том числе во время полового акта, контакта рук с гениталиями и орального секса.

Факторы риска, обусловливающие инфицирование ВПЧ и развитие ЗНШМ:

• раннее начало половой жизни — молодой эпителий ШМ более уязвим для повреждений и инфицирования;
• частая смена половых партнеров — повышает риск контакта с онкогенными штаммами ВПЧ;
• иммунодефицит — ослабленный иммунитет (например вследствие вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или приема иммунодепрессантов);
• курение — никотин снижает локальный иммунитет и вызывает повреждение клеток;
• длительное применение оральных контрацептивов — гормональные препараты могут усиливать воздействие ВПЧ на клетки;
• хронические воспалительные заболевания ШМ (например хламидиоз, герпес — могут повышать риск злокачественных изменений);
• генетическая предрасположенность — семейный анамнез ЗНШМ может повышать риск заболевания;
• социально-экономические факторы — отсутствие регулярных скринингов (Пап-теста, или мазка Папаниколау, или цитологического мазка) и доступа к медицинской помощи повышает риск поздней диагностики предраковых состояний и рака;
• многочисленные роды — частые роды могут травмировать ШМ, что делает ее клетки более уязвимыми для злокачественных изменений (Manini I. et al., 2018).

Симптомы ЗНШМ

На ранних стадиях ЗНШМ часто протекает бессимптомно. Поэтому регулярные профилактические осмотры и скрининги (Пап-тест, ВПЧ-тестирование) жизненно важны для раннего выявления ЗНШМ.

На более поздних стадиях ЗНШМ у женщины могут развиваться характерные симптомы:

• межменструальные кровянистые выделения (часто без видимых причин);
• выделения после полового акта (контактные кровотечения) — указывают на повреждение опухолевой ткани;
• кровотечения в период постменопаузы;
• гнойные или водянистые выделения — могут указывать на распад опухоли;
• примеси крови в выделениях;
• постоянная или периодическая боль внизу живота или в поясничной области;
• диспареуния — связана с воспалением или поражением опухолью соседних тканей;
• частые позывы к мочеиспусканию или затруднения мочеиспускания;
• кровь в моче (гематурия);
• запоры или боль при дефекации;
• общая слабость и утомляемость (связаны с анемией вследствие хронических кровотечений);
• уменьшение массы тела без видимой причины;
• отечность ног — при нарушении лимфооттока вследствие метастазов в лимфатические узлы (Fowler J.R. et al., 2023).

Стадии ЗНШМ

Система стадирования Международной федерации гинекологии и акушерства (International Federation of Gynecology and Obstetrics — FIGO) обновлена в 2018 г. и остается доминирующей методологией установления стадии заболевания. Кроме того, 8-е издание Руководства по определению стадии Американского объединенного комитета по раку (American Joint Committee on Cancer — AJCC) также содержит систему классификации опухоль — узел — метастаз, в которой стадии опухоли соответствуют стадиям FIGO; однако ее используют не регулярно (Burmeister C.A. et al., 2022).

Диагностика ЗНШМ

Для диагностики ЗНШМ рекомендовано собрать медицинский анамнез, который должен быть подробным и включать следующие аспекты:

• возраст, когда пациентка начала половую жизнь;
• наличие посткоитальных кровотечений;
• диспареуния;
• перенесенные инфекции, включая ВПЧ и ВИЧ;
• количество половых партнеров за всю жизнь;
• курение табака;
• наличие вакцинации против ВПЧ;
• особенности менструального цикла;
• наличие аномальных кровотечений, не связанных с менструацией.

Для подтверждения ЗНШМ необходимо провести следующие исследования:

• гинекологический осмотр — осмотр ШМ с использованием зеркал;
• цитологию (Пап-тест) — для выявления атипичных клеток;
• кольпоскопию — осмотр ШМ под увеличением;
• биопсию;
• магнитно-резонансную томографию (МРТ);
• компьютерную томографию (КТ);
• позитронно-эмисионную томографию (ПЭТ);
• ультразвуковое исследование (УЗИ) матки с придатками, трансвагинальное УЗИ.

Во время гинекологического осмотра врач может диагностировать изменения цвета и структуры ШМ (необычная окраска тканей, например, покраснение, белесоватые или сероватые участки; уплотнение или неровности поверхности ШМ). Также он может выявить видимые язвы, эрозии или опухоли, полипы или узлы, которые могут выглядеть, как новообразование.

Кроме того, при осмотре возможно наличие кровянистых или гнойных выделений с неприятным запахом, контактное кровотечение (при касании ШМ зеркалом или инструментами), увеличение или деформация ШМ. В запущенных случаях — разрушение ткани ШМ (Fowler J.R. et al., 2023).

Согласно данным Целевой группы профилактических служб США (United States Preventative Services Task Force — USPTF), мазок Папаниколау рекомендовано делать женщинам с возраста 21 года. В возрасте 30 лет показано тестирование на ВПЧ в сочетании с Пап-тестом. С помощью скрининга можно оценить состояние клеток, взятых с поверхности ШМ, чтобы выявить аномальные изменения на ранних стадиях, когда лечение наиболее эффективно.

Как проводится Пап-тест?

Подготовка к тесту: за 1–2 дня до теста рекомендовано избегать применения вагинальных свечей, спринцеваний, половых контактов. Тест проводится в дни, когда нет менструации, для получения более точных результатов.

Забор материала: врач использует зеркало для осмотра ШМ. С помощью специальной щеточки или шпателя врач берет клетки с поверхности эктоцервикса (наружной части ШМ) и из цервикального канала (эндоцервикса). Материал переносится на стекло или в жидкую среду для последующего анализа.

Результаты Пап-теста:

• норма: клетки выглядят здоровыми, признаков инфекции или предраковых изменений нет;
• атипичные клетки неясного значения: небольшие изменения в клетках, которые могут быть вызваны инфекцией или воспалением. Необходимо повторное тестирование или дополнительное исследование (например ВПЧ-тест).
• дисплазия легкой степени: ранние предраковые изменения, часто связанные с ВПЧ;
• дисплазия тяжелой степени: более значимые предраковые изменения, требующие немедленного лечения;
• подозрение на рак: наличие клеток, указывающих на возможность злокачественного процесса.

Скрининг Папаниколау рекомендовано проводить каждые 3 года для женщин с постоянными отрицательными результатами скрининга и тех, у кого низкий риск ЗНШМ. Для женщин в возрасте старше 30 лет цитологию можно проводить каждые 5 лет вместе с тестированием на ВПЧ.

Для женщин с низким риском и постоянно отрицательными скринингами рекомендовано прекращение цитологии ШМ и тестирования на ВПЧ в возрасте 65 лет. Женщинам, перенесшим полную абдоминальную гистерэктомию, включая удаление ШМ вследствие доброкачественного заболевания, нет необходимости в последующем скрининге (Farghaly H. et al., 2008).

Кольпоскопия является диагностической процедурой выбора для оценки аномальной цитологии и/или персистирующей инфекции ВПЧ высокого риска.

Результаты кольпоскопии, которые могут указывать на ЗНШМ, согласно данным Американского общества кольпоскопии и патологии шейки матки (American Society for Colposcopy and Cervical Pathology — ASCCP):

• ацетобелый эпителий — при обработке ШМ раствором уксусной кислоты патологические клетки становятся белесоватыми. Это связано с накоплением аномальных белков в клетках, что характерно для дисплазии или раковых изменений;
• характерные изменения сосудов в виде точечных или сетчатых структур. Они связаны с неравномерным кровоснабжением атипичных тканей;
• атипичные сосуды — при обработке ШМ раствором йода (тест Шиллера) рак или дисплазия могут выявляться как участки, не окрашенные в коричневый цвет (йодонегативные зоны);
• наличие необычных сосудистых изменений (извилистых, ветвистых сосудов) указывает на возможный злокачественный процесс;
• поверхностные изменения тканей — неровная, изъязвленная поверхность; грануляции или утолщения эпителия;
• наличие некрозов или кровоточивости тканей при легком прикосновении;
• очаги дисплазии или рака in situ — могут выглядеть как плотные белесоватые участки с неровными краями;
• признаки инвазивной онкопатологии — разрастания в виде узлов или опухолей;
• кровоточивость при манипуляциях;
• глубокие язвы или разрушение тканей ШМ (Burness J.V. et al., 2020).

Осложнения ЗНШМ

ЗНШМ может вызывать ряд осложнений, которые зависят от стадии заболевания, степени распространения опухоли и применяемого лечения.

Основные осложнения:

• кровотечения (вследствие разрушения сосудов опухолью. Это может привести к обильным вагинальным кровотечениям, угрожающим жизни);
• инфекции (опухоль может создавать условия для бактериального заражения тканей ШМ, влагалища или матки);
• стеноз цервикального канала (может нарушать отток менструальной крови, вызывая боль и воспаление);
• инвазия опухоли в соседние органы (новообразование может прорастать в мочевой пузырь или прямую кишку, вызывая гематурию, гематомезис, нарушение функций мочевого пузыря или кишечника, включая обструкцию и задержку мочи);
• мочеточниковая обструкция — сдавление мочеточников опухолью может приводить к гидронефрозу и почечной недостаточности;
• метастатические осложнения — лимфостаз (сдавление лимфатических сосудов опухолью или метастазами может вызывать отек нижних конечностей — лимфедему); метастазы в легкие, печень, кости или другие органы, что приводит к их дисфункции;
• побочные эффекты лучевой терапии (ЛТ) — диарея, ректальные кровотечения, хронический цистит;
• побочные эффекты химиотерапии — анемия, лейкопения, повышенная склонность к инфекциям;
• послеоперационные осложнения — инфекции после хирургических вмешательств, формирование свищей (например между влагалищем и мочевым пузырем);
• на поздних стадиях — сильный болевой синдром, связанный с поражением нервных окончаний;
• общее истощение организма (кахексия) — уменьшение массы тела, слабость, снижение аппетита и анемия на фоне прогрессирования заболевания;
• психологические и социальные последствия — стресс, депрессия, тревога (Fowler J.R. et al., 2023).

Лечение ЗНШМ

Cтадия и степень прогрессирования ЗНШМ определяют необходимую стратегию лечения, которое может включать в себя одно или несколько из следующих вмешательств: хирургическое вмешательство, ЛТ и химиотерапию.

Хирургическое лечение

Типы хирургических операций, выполняемых для лечения ЗНШМ:

• полная гистерэктомия — удаление матки с шейкой;
• радикальная гистерэктомия — удаление матки с шейкой, придатками, верхней третью влагалища, окружающей тазовой клетчаткой и лимфоузлами. Это предпочтительный метод лечения, особенно для опухолей размером >2 см. Обычно эта операция предлагается пациенткам со стадией заболевания IA1, которые не заинтересованы в будущей фертильности;
• петлевая электрохирургическая эксцизия (loop electrosurgical excision procedure — LEEP);
• конизация — это хирургический метод лечения, в ходе которого из ШМ удаляется конусообразный фрагмент патологической ткани и часть ШМ с краем не менее 3 мм. Операция показана пациентам с carcinoma in situ или инвазивным раком ШМ стадии IA1;
• радикальная трахелэктомия — процедура состоит из удаления бóльшей части ШМ, резекции параметрия и мобилизации мочеточников, мочевого пузыря и прямой кишки. 5-миллиметровый участок ШМ сохраняется для размещения серкляжа, что в будущем повышает шансы забеременеть. 5-летняя частота рецидивов составляет около 5%, а общая выживаемость — 97%. Частота наступления беременности после процедуры составляет 24%, а живой ребенок рождался у 75% всех пациенток. Осложнения: дисменорея, стеноз перешейка и выделения из влагалища;
• криохирургия — на пораженный участок ШМ подается охлажденный до температуры −90 — −150 °C жидкий азот, который мгновенно замораживает патологические клетки и межклеточную жидкость (Burmeister C.A. et al., 2022).

Для женщин детородного возраста с ранней стадией заболевания рекомендован более консервативный подход к лечению и щадящие фертильность операции — LEEP, конизация и трахелэктомия (Fowler J.R. et al., 2023).

ЛТ

Основным методом лечения ЗНШМ является применение высокоэнергетических рентгеновских лучей:

• внешняя ЛТ (external beam radiation therapy — EBRT) — с ее помощью направляются высокоэнергетические лучи излучения извне в опухоль;
• ЛТ с модулированной интенсивностью (intensity-modulated radiotherapy — IMRT) — включает в себя манипуляцию лучами фотонного и протонного излучения для соответствия форме опухоли и используется как для раковых, так и для нераковых опухолей;
• брахитерапия (внутренняя ЛТ) — с ее помощью доставляется высокая доза радиации к новообразованию либо радиоактивный имплантат вводится в место опухоли.

Согласно результатам исследования, у 68,3% всех пациентов с ЗНШМ стадии IIA–IIIB характерен полный ответ на ЛТ. Однако у 20–50% всех женщин с помощью одной ЛТ невозможно контролировать прогрессирование местно-распространенного заболевания. Для повышения эффективности ЛТ ее часто применяют сочетанно с химиотерапией, особенно при более крупных поражениях ШМ (шириной >4 см) (Burmeister C.A. et al., 2022).

Химиотерапия

Химиотерапия является неотъемлемой частью стандартной схемы лечения ЗНШМ и обычно ее назначают в качестве адъювантной терапии после операции, когда неблагоприятные прогностические характеристики опухоли повышают риск рецидива заболевания, в комбинации с ЛТ и в качестве самостоятельного лечения местно-распространенной патологии.

При локализованном ЗНШМ (I–II стадии) пациентам назначают химиотерапию сочетанно с ЛТ: цисплатин в дозе 40 мг/м² внутривенно, 1 р/нед. Курс — в течение 5–6 нед одновременно с ЛТ. Альтернативный препарат при непереносимости цисплатина — карбоплатин (AUC 2) 1 р/нед. Цель терапии — повысить радиосенсибилизацию и уничтожить микрометастазы.

При метастатическом или рецидивирующем ЗНШМ (III–IV стадии) больным назначают химиотерапию с паллиативной целью или для контроля заболевания.

Основные схемы (химиотерапия первой линии):

• цисплатин (50–75 мг/м² внутривенно на 1-й день) + паклитаксел (135–175 мг/м² внутривенно на 1-й день), повторять каждый 21 день;
• цисплатин (50 мг/м² внутривенно на 1-й день) + топотекан (0,75 мг/м² внутривенно с 1-го по 3-й день), повторять каждый 21 день;
• если противопоказан цисплатин — карбоплатин (AUC 5 на 1-й день) + паклитаксел (175 мг/м² внутривенно на 1-й день). Повторять каждый 21 день.

Иммунотерапия и таргетная терапия:

• у пациентов с метастазами или рецидивом — бевацизумаб (15 мг/кг массы тела внутривенно каждые 3 нед), часто добавляют к комбинированным схемам;
• пембролизумаб.

Неоадъювантная химиотерапия (перед радикальной терапией). Часто применяют для уменьшения размеров опухоли перед операцией или ЛТ:

• цисплатин (50–75 мг/м² внутривенно на 1-й день) + паклитаксел (135–175 мг/м² внутривенно на 1-й день), повторять каждый 21 день;
• карбоплатин (AUC 5 на 1-й день) + паклитаксел (175 мг/м² внутривенно на 1-й день). Повторять каждый 21 день (Burmeister C.A. et al., 2022).

Профилактика ЗНШМ

Профилактика ЗНШМ включает комбинацию регулярного скрининга, вакцинации против ВПЧ и отказа от вредных привычек. Эти меры позволяют снизить заболеваемость и летальный исход от этого заболевания.

Меры профилактики ЗНШМ:

• регулярный скрининг. Женщинам рекомендовано начинать скрининг в возрасте 21 года, проводить Пап-тесты каждые 3 года для женщин в возрасте 21–29 лет, после 30 лет можно выбирать между двумя вариантами: Пап-тест каждые 3 года или Пап-тест + тестирование на ВПЧ каждые 5 лет. Скрининг важно продолжать до 65 лет, если результаты были стабильными и не выявлено предраковых изменений.
• вакцинация против ВПЧ. Вакцинация эффективна для предотвращения заражения онкогенными штаммами ВПЧ, включая штаммы 16 и 18, которые вызывают большинство случаев ЗНШМ. Вакцинация рекомендована девочкам и мальчикам, начиная с возраста 9–12 лет. Вакцинация возможна до 26 лет, а в отдельных случаях — до 45 лет (по рекомендациям врача);
• безопасность в половой жизни. Использование барьерных методов контрацепции (презервативов) снижает риск заражения ВПЧ и другими инфекциями, передающимися половым путем (ИППП). Ограничение числа половых партнеров снижает риск заражения ВПЧ;
• отказ от вредных привычек. Курение повышает риск развития ЗНШМ. Отказ от курения способствует снижению риска;
• мониторинг состояния здоровья. Важно своевременно лечить ИППП и воспалительные заболевания половых органов. С помощью регулярных гинекологических осмотров возможно выявить аномалии на ранних стадиях.
• информирование и обучение. Необходимо популяризовать знания о важности скрининга и вакцинации против ВПЧ, расширять доступ к программам профилактики в социально незащищенных группах населения (Fowler J.R. et al., 2023).

Прогноз ЗНШМ

Потенциальные прогностические факторы для пациентов с ЗНШМ включают стадию заболевания, количество извлеченных лимфатических узлов, возраст, расу, этническую принадлежность, общее состояние здоровья до установления диагноза.

Выживаемость при ранней диагностике ЗНШМ:

• если ЗНШМ диагностируют на ранней стадии, 5-летняя относительная выживаемость составляет около 92%;
• на ранней стадии патологию диагностируют у 44% всех пациенток;
• отсутствие регулярного скрининга (тест Папаниколау или тест на ВПЧ) повышает риск позднего выявления болезни.

Выживаемость при поздней диагностике ЗНШМ:

• при локальном распространении или вовлечении региональных лимфоузлов 5-летняя выживаемость снижается до 60%;
• при отдаленных метастазах выживаемость снижается до 19%.

Факторы, которые влияют на выживаемость:

• количество удаленных лимфоузлов — бóльшее количество удаленных лимфоузлов во время операции повышает показатели выживаемости без прогрессирования;
• тип хирургического вмешательства — проведение лапароскопических операций связано с более благоприятным прогнозом.

Средняя 5-летняя выживаемость для женщин всех рас составляет 67%. Женщины негроидной расы чаще сталкиваются с более неблагоприятными исходами: 5-летняя выживаемость у них составляет около 56%, а вероятность летального исхода выше.

Молодые пациентки имеют более высокие показатели выживаемости:

• в возрасте младше 50 лет — 77%;
• в возрасте 50–64 лет — 61%;
• в возрасте старше 65 лет — 46% (Fowler J.R. et al., 2023).