Туляремия — это зоонозная инфекция, которая также известна под такими названиями, как чума Пахвант Валли, кроличья лихорадка, лихорадка оленьей мухи, малая чума. Возбудителем туляремии является Francisella tularensis.

Этиология туляремии

Francisella tularensis — это грамотрицательная, неподвижная и неспорообразующая внутриклеточная бактерия. F. tularensis subsp. tularensis и F. tularensis subsp. holarctica считаются основными этиологическими агентами туляремии у человека. Источниками инфекции являются водяные крысы, ондатры, зайцы, мыши.

Передача F. tularensis человеку происходит при контакте с инфицированными животными, употреблении зараженной пищи или воды, при укусах переносчиков (клещей, мух и комаров), при вдыхании пыли или аэрозолей, содержащих бактерии. Место проникновения и путь передачи инфекции определяют клиническую форму заболевания.

Патогенез

Инфекция вызывает острую воспалительную реакцию. В начальной фазе заболевания Т-клетки играют незначительную роль в борьбе с инфекцией. Однако системное введение фактора некроза опухоли или гамма-интерферона (IFN-γ) способно снизить тяжесть туляремии, что указывает на ключевую роль этих цитокинов в ответе на инфекцию. Далее развивается транзиторная бактериемия, во время которой возможен лизис бактерий комплементом, но капсула микроорганизмов защищает их от поглощения фагоцитами. Во время бактериальной фазы F. tularensis лимфогематогенно распространяются по всему организму, инфицируя все ретикулоэндотелиальные ткани. В течение нескольких дней в ретикулоэндотелиальных тканях происходит экспрессия цитокинов. Например, бактерии способны инвазировать печень и размножаться в гепатоцитах, затем в течение 48 ч иммунные клетки организма человека продуцируют фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-10, интерлейкин-12 и гамма-интерферон (Jill E. et al., 2002).

Первичная пневмония при туляремии возникает в результате прямого попадания бактерий в организм человека с аэрозолем. Если пневмония развивается вследствие гематогенного распространения инфекции, она называется вторичной и диагностируется в около 50% случаев заболевания.

Классификация туляремии

В зависимости от локализации патологического процесса выделяют следующие клинические формы туляремии:

• ульцерогландулярная;
• гландулярная;
• окулогландулярная;
• орофарингеальная;
• легочная;
• тифоидная.

Симптомы туляремии

Инкубационный период туляремии в среднем составляет 3–5 дней, но может варьировать от 1 до 21 дня. Заболевание начинается внезапно с лихорадки, сопровождающейся ознобом, головной болью, недомоганием, анорексией и утомляемостью. Без лечения лихорадка держится в среднем 32 дня, а хроническая слабость, уменьшение массы тела и лимфаденопатия могут сохраняться на много месяцев дольше.

Ульцерогландулярная туляремия

При этой форме заболевания F. tularensis обычно проникает в организм через царапину или ссадину, а затем распространяется лимфатическим путем. Пациенты обычно сообщают о недавнем контакте с животными или контакте с потенциальными насекомыми-переносчиками (особенно клещами). Инфицирование проявляется лихорадкой и единичными эритематозными папуло-язвенными поражениями с центральным струпом в месте инокуляции (например в месте укуса клеща). Язвы на кистях и предплечьях чаще возникают после контакта с животными; язвы на голове или шее, туловище, промежности и ногах чаще выявляют после контакта с клещами. Иногда может отмечаться более одного участка поражения кожи.

У пациентов также возникает болезненная регионарная лимфаденопатия, которая может развиваться до, одновременно или вскоре после поражения кожи. Аденопатия зачастую поражает шейные или затылочные лимфоузлы.

Гландулярная туляремия

Эта форма заболевания относится к болезненной регионарной лимфаденопатии с поражением одиночных или множественных лимфоузлов при отсутствии идентифицируемых поражений кожи.

Она передается по тому же механизму, что и ульцерогландулярная туляремия, и клинические признаки ассоциированной лимфаденопатии такие же, но при поражении лимфатических узлов в месте инокуляции нет признаков инфицирования.

Окулогландулярная туляремия

При осмотре глаз выявляют хемоз и гиперемию конъюнктивы. У некоторых пациентов могут быть гнойные выделения, небольшие конъюнктивальные узелки, а также периорбитальная эритема и/или отек, фотофобия, слезотечение. Зачастую поражается один глаз. Болезненная регионарная лимфаденопатия может поражать околоушные, шейные и поднижнечелюстные лимфатические узлы.

Орофарингеальная туляремия

Это редкая форма, которая может возникнуть после употребления инфицированного, недостаточно термически обработанного мяса или зараженной воды.

Основными симптомами орофарингеальной туляремии являются лихорадка, сильная боль в горле и отек шеи. При обследовании выявляют экссудативный фарингит и тонзиллит, увеличение шейных лимфатических узлов, язвы глотки или миндалин. Глубокие шейные лимфатические узлы также могут быть увеличенными и болезненными.

Легочная туляремия

Вследствие прямого попадания возбудителя в легкие развивается первичная пневмония.

К начальным неспецифическим симптомам относятся лихорадка, головная боль, недомогание, миалгия, тошнота, анорексия. Затем лихорадка, боль в груди и кашель со скудным выделением мокроты становятся более выраженными. Больные иногда жалуются на загрудинную боль. Во время аускультации легких определяются хрипы, признаки консолидации и шум трения или признаки наличия плевральной жидкости.

Вторичная легочная туляремия может возникнуть в результате гематогенного распространения и осложнить любую форму туляремии, но чаще всего отмечается при ульцерогландулярной или тифоидной формах.

Биопсия плевры или легкого может выявить образование гранулемы, поэтому туляремию можно ошибочно перепутать с туберкулезом легких.

Тифоидная (септическая, генерализированная) туляремия

Эта форма туляремии имеет особенно тяжелое течение. Тифоидная туляремия — это системное лихорадочное заболевание без выраженной регионарной лимфаденопатии или других локализующих признаков, которое не соответствует другой основной форме заболевания.

Бактерии могут проникать в организм через различные входные ворота инфекции, но источник обычно скрыт во время проявления заболевания. У пациентов также часто выявляют хронические сопутствующие заболевания.

Клиническая картина варьирует от острого сепсиса до хронического лихорадочного заболевания. Основные симптомы включают лихорадку, озноб, анорексию, головную боль, миалгию, боль в горле, кашель, боль в животе и диарею. Во время физикального осмотра также выявляют фарингит и диффузную болезненность в животе.

Результаты лабораторной диагностики при тяжелом заболевании показывают повышение уровня креатинфосфокиназы, миоглобинурию, гипонатриемию и почечную недостаточность (Penn R.L. et al., 2022).

Диагностика туляремии

Туляремию нужно подозревать у пациентов с выраженным клиническим синдромом и наличием эпидемиологических факторов риска, поскольку лабораторное подтверждение может быть отсрочено. Поэтому первоначальный диагноз туляремии часто устанавливают предположительно, когда клинические и эпидемиологические проявления пациента соответствуют друг другу и нет более вероятной причины.

Клинические признаки, которые указывают на возможную инфекцию F. tularensis:

• конъюнктивит, сопровождающийся локальной лимфаденопатией;
• тяжелый фарингит, не реагирующий на пенициллин и не диагностируемый после планового обследования;
• устойчивое лихорадочное состояние, которое не диагностируется после рутинного тестирования;
• внебольничная пневмония, не отвечающая на стандартную антибактериальную терапию и не диагностируемая после планового обследования;
• инфильтраты и плевральный выпот при визуализации органов грудной клетки.

Лабораторная диагностика

Гипонатриемия, лейкоцитоз, тромбоцитопения, повышенный уровень лейкоцитов, креатинкиназы, миоглобинурия и повышение скорости оседания эритроцитов могут свидетельствовать о туляремии.

Серологическое тестирование с использованием иммуноферментного анализа (ИФА) или реакции иммунофлуоресценции (РИФ) являются диагностическими для туляремии.

При клиническом подозрении на туляремию серологический анализ на F. tularensis проводится 2 раза: во время поступления пациента и повторно через 2–4 нед. Это связано с тем, что для выработки антител к Francisella требуется не менее 2 нед после заражения, а диагностическое повышение титров антител определяют только через 2–4 нед после появления симптомов. Диагноз подтверждается 4-кратным и более увеличением титра в острой стадии и в период выздоровления.

IgM к F. tularensis обычно выявляют через 2–3 нед от появления симптомов и могут сохраняться вместе с IgG более 10 лет после заражения. Таким образом, повышение титра подтверждает диагноз, но также может быть и следствием старой инфекции.

Окрашивание по Грамму и культивирование микроорганизмов редко дают положительный результат на F. tularensis, но результаты исследования могут помочь идентифицировать подвиды бактерий и провести тестирование на их чувствительность к антибиотикам.

В зависимости от клинической картины соответствующие образцы включают кровь или клинический материал из очага поражения или мокроты.

Рентгенография грудной клетки

Рентгенография грудной клетки показана всем пациентам с подозрением на туляремию для выявления пневмонии.

Общие признаки заболевания включают двусторонние очаговые инфильтраты или лобарные инфильтраты (74%); полостные поражения, которые лучше визуализируются при компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки; внутригрудная лимфаденопатия (32%) и плевральный выпот (30%).

Триада овальных затемнений, прикорневой лимфаденопатии и плеврального выпота более вероятна при туляремии, чем при других клещевых заболеваниях (Cleveland K.O. et al., 2023).

Лечение туляремии

Антимикробная терапия должна быть назначена всем пациентам с подозреваемой или подтвержденной туляремией.

Легкая или умеренная инфекция

Для лечения взрослых показаны пероральные фторхинолоны (например ципрофлоксацин), альтернативой является доксициклин. Начальное пероральное лечение целесообразно для взрослых пациентов, которых можно лечить амбулаторно, а также для госпитализированных пациентов без тяжелых сопутствующих заболеваний.

Для лечения туляремии у детей назначают гентамицин. Обычная продолжительность лечения гентамицином составляет 10 дней, хотя у детей с легким течением заболевания и без осложнений его можно сократить до 5–7 дней при наличии адекватного клинического ответа. Пероральный ципрофлоксацин является подходящей альтернативной схемой для детей с легкой формой заболевания, которые, как ожидается, выздоровеют после 10–14-дневного курса лечения.

Доксициклин не рекомендуется назначать детям, поскольку его применение ассоциируется с более высокой частотой рецидивов заболевания и препарат должен назначаться более длительным курсом.

Тяжелая инфекция

В случае тяжелой инфекции, которая включает длительные или обширные системные симптомы до начала терапии, сепсис с почечной недостаточностью или без нее при любой форме туляремии, тифоидную туляремию и симптоматическую легочную туляремию, пациентам показан гентамицин (внутримышечно (в/м) или внутривенно (в/в)) или стрептомицин (в/м).

Продолжительность лечения аминогликозидами обычно составляет 7–10 дней; у детей — 10 дней. Однако длительность терапии определяется на основании состояния пациента. В случае особо тяжелой инфекции или при замедленном ответе на лечение период антибиотикотерапии должен быть увеличен до 14 дней.

Адъювантная терапия

Увеличение лимфатических узлов в период болезни может прогрессировать до флюктуации и нагноения. В таких случаях оправданы их разрез и дренирование.

Хирургическая обработка и дренирование также оправданы при эмпиеме на фоне легочной туляремии.

Менингит или эндокардит

Менингит и эндокардит являются редкими осложнениями туляремии.

Для лечения детей и взрослых применяют аминогликозиды в сочетании с доксициклином или ципрофлоксацином.

Продолжительность лечения туляремического менингита составляет 14–21 день.

Профилактика туляремии

Меры профилактики заключаются в минимизировании риска проникновения бактерий в организм человека. Это предполагает отказ от употребления неочищенной воды; использование реппелентов (средств защиты от насекомых) во время отдыха на природе, избегание контакта с мертвыми животными, борьбу с грызунами на предприятиях, в жилых помещениях и хозяйственных постройках, внимательное обращение с биологическими образцами, потенциально зараженными F. tularensis, в лабораториях придерживание инструкций уровня биобезопасности 3.

Также для профилактики туляремии у людей, которые живут в активных природных эпидемиологических районах, применяется живая вакцина против туляремии (Эльберта — Гайского). Ревакцинацию осуществляют по показаниям через 5 лет.

Постконтактная профилактика туляремии

Наиболее высокому риску заражения подвержены люди, которые находились в одном воздушном пространстве, где выявлены F. tularensis, или имели непосредственный контакт с инфицированным материалом (зараженные ткани или биологические жидкости животных, еда, вода, грунт) или другое воздействие окружающей среды вследствие биотеррористического акта. При своевременном обращении к врачу пациенты, которые в инкубационный период заболевания применяли доксициклин (перорально 100 мг 2 раза в сутки) или ципрофлоксацин (перорально 500 мг 2 раза в сутки) и продолжающие лечение ежедневно в течение 14 дней, могут быть защищены от симптоматического течения инфекции. Если источник инфекции выявлен только после того, как люди заболели, то нужно наблюдать за состоянием здоровья тех, кто потенциально подвергся воздействию бактерии возбудителя заболевания. Те, у кого в течение 14 дней после предполагаемого контакта развилась беспричинная лихорадка или фиксируется гриппоподобное заболевание, должны начать лечение, как указано выше.

Постконтактное профилактическое лечение при близких контактах больных туляремией с другими людьми не рекомендуется, поскольку о передаче инфекции от человека к человеку неизвестно.