Пенициллиоз — это редкое, но потенциально тяжелое оппортунистическое грибковое заболевание. В патологический процесс могут вовлекаться дыхательные пути, легкие, кожа и внутренние органы. Причина пенициллиоза — диморфный гриб Talaromyces marneffei. Ранее он относился к роду Penicillium, однако, в отличие от других представителей этого рода, которые преимущественно являются сапротрофами и лишь изредка вызывают поверхностные микозы, T. marneffei обладает способностью к инвазивному росту. Такая особенность, а также результаты молекулярных исследований, позволили отнести микроорганизм к другому роду, а именно Talaromyces. В результате реклассификации T. marneffei появилось новое название болезни — таларомикоз.

Инфекцию диагностируют преимущественно в Юго-Восточной Азии и Южном Китае, где гриб обитает в почве и тесно связан с природными резервуарами (бамбуковыми крысами (Rhizomys). Вне эндемичных регионов случаи заболевания единичные.

Клиническая картина пенициллиоза чрезвычайно вариабельна: от локальных симптомов поражения кожи до системных проявлений (лихорадки, кашля, уменьшения массы тела, генерализованной лимфаденопатии, гепатоспленомегалии и др.) при диссеминированных формах.

Исторические данные

Возбудитель пенициллиоза был впервые выделен исследователями Института Пастера (Южный Вьетнам) в 1955 г. из тканей печени китайской бамбуковой крысы, погибшей от микоза. В последующем оказалось, что резервуарами инфекции могут быть и другие бамбуковые крысы подсемейства Rhizomynea.

Первый случай пенициллиоза у человека зафиксирован у сотрудника лаборатории, работавшего с культурой гриба. В начале 1970-х годов описан «природный» случай пенициллиоза у пациента с лимфомой, проживавшем в Юго-Восточной Азии.

Заболеваемость пенициллиозом значительно повысилась с началом эпидемии вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в 1980–1990-х годах: именно в этот период было выявлено большое число случаев системной инфекции, особенно у ВИЧ-позитивных пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

Эпидемиология

Большинство случаев инфекции регистрируют в Таиланде, Лаосе, Камбодже, Вьетнаме, а также регионах Южного Китая, Гонконге и на Тайване. Вне эндемичных регионов заболевание диагностируют значительно реже, главным образом среди путешественников или мигрантов из Юго-Восточной Азии.

Основным природным резервуаром Talaromyces marneffei считаются бамбуковые крысы. Передача инфекции человеку происходит не напрямую от крыс, а через окружающую среду. Споры с экскрементами, выделениями инфицированных грызунов, распадающимися тканями животных попадают в почву. При благоприятных условиях (влажный тропический климат, богатая органика) гриб формирует мицелиальную форму, способную продуцировать огромное количество конидий — спор, легко переходящих в аэрозоль. Они поднимаются в воздух при сельскохозяйственных работах, раскопках, пылевых бурях и вдыхаются человеком. Именно ингаляционный путь считается основным и доказанным.

Для патологии характерна определенная сезонность: количество пациентов увеличивается в период высокой влажности, когда распространение спор возбудителя пенициллиоза в окружающей среде упрощается.

Этиология и факторы риска

Talaromyces marneffei (ранее Penicillium marneffei) является диморфным грибом:

в окружающей среде (при температуре около 25 °C) он растет в виде нитевидного мицелия с конидиеносцами и конидиями (спорами);
при попадании в организм человека, где температура достигает 37 °C, микроорганизм превращается в дрожжевые клетки, что обеспечивает ему адаптацию к новым условиям.

Гриб Talaromyces marneffei способен выживать внутри макрофагов и активно размножается в клетках. Такое внутриклеточное существование становится возможным благодаря целому ряду механизмов уклонения от иммунного ответа, среди которых:

ген simA, кодирующий специфический для дрожжевой формы цитохром P450. Этот белок необходим для поддержания целостности клеточной стенки и нормального функционирования дрожжевой формы гриба, что обеспечивает marneffei устойчивость в условиях внутриклеточного стресса;
активация антиоксидантных защитных систем, направленных на нейтрализацию реактивных форм кислорода, которыми макрофаги атакуют патогены. marneffei повышает экспрессию генов, отвечающих за синтез супероксиддисмутазы и каталазы-пероксидазы, что позволяет ему эффективно снижать токсичность активных кислородных радикалов.

Основной путь заражения пенициллиозом — ингаляция конидий. Они имеют небольшие размеры (2–3 мкм), поэтому могут глубоко проникать в альвеолы, где фагоцитируются альвеолярными макрофагами и далее трансформируются в дочерние дрожжевые формы.

Значимые факторы риска пенициллиоза:

ВИЧ-инфекция — среди такой категории пациентов заболеваемость пенициллиозом в эндемичных регионах достигает 3,6%;
хроническая индуцированная иммуносупрессия:
- длительная терапия кортикостероидами;
- цитотоксическая химиотерапия;
- прием иммуносупрессивных препаратов после трансплантации;
аутоиммунные болезни с выработкой аутоантител против интерферона гамма;
злокачественная онкопатология крови;
профессиональные факторы — работа с органическим материалом, почвой, растениями или зерном во влажных условиях.

Патогенез

В процессе развития пенициллиоза (таблица) ключевую роль играют факторы вирулентности возбудителя и защитные механизмы иммунной системы хозяина (иммуносупрессия является основным фактором риска грибковых заболеваний).

Инкубационный период пенициллиоза варьирует в зависимости от степени иммунодефицита пациента и интенсивности экспозиции возбудителя. В некоторых случаях между моментом первичного инфицирования и развитием клинических симптомов инфекции могут пройти месяцы или даже годы, при значительном снижении иммунитета продолжительность инкубационного периода не превышает 7 сут.

Таблица. Патогенез пенициллиоза

Этапы патогенеза	Особенности
Первичный контакт и преодоление анатомических барьеров	Конидии гриба проникают в дыхательные пути, где сталкиваются с первой линией защиты, реализованной с помощью: мукоцилиарного клиренса; секреторного иммуноглобулина A (sIgA), который покрывает слизистую оболочку и связывается с микробными антигенами; различных противомикробных пептидов и ферментов, таких как лизоцим и лактоферрин. В норме большинство поступающих конидий удаляются из дыхательных путей. Однако при наличии иммунодефицита или повреждения эпителия первичный барьер оказывается несостоятельным. Конидии достигают трахеи и далее распространяются по бронхиальному дереву. Важную роль в разрушении патогенных микроорганизмов на этом этапе играет местный иммунный ответ с участием Т-лимфоцитов, которые активируют макрофаги и вырабатывают противомикробные цитокины. При нормальном CD4⁺ Т-клеточном иммунитете споры грибов уничтожаются. При выраженном дефиците CD4⁺-лимфоцитов (<100/мкл при ВИЧ-инфекции) контроль инфекции невозможен.
Трансформация конидий в тканевую форму	При температуре тела человека (37 °C) запускается морфологическая трансформация конидий, которая сопровождается кардинальными изменениями в структуре клеточной стенки, экспрессии поверхностных антигенов и метаболизме возбудителя. Дрожжевые клетки Talaromyces marneffei: овальной или округлой формы; размером 2–6 мкм; часто с поперечной перегородкой; в клеточной стенке повышается содержание меланина, что придает клеткам буроватый цвет при микроскопии и обеспечивает защиту от радикального окисления.
Взаимодействие с альвеолярными макрофагами	Альвеолярные макрофаги проявляют относительно низкую активность в отношении Talaromyces marneffei даже у иммунокомпетентных лиц, что объясняется: частичной устойчивостью возбудителя к фагоцитарному разрушению благодаря содержанию меланина в клеточной стенке. Меланин взаимодействует с активными формами кислорода (АФК) и окисляется ими, при этом сами молекулы не разрушаются, а напротив, становятся более устойчивыми; блокированием проникновения лизосомальных гидролитических ферментов в фагосому. При дефиците CD4⁺ Т-лимфоцитов значительно уменьшается продукция интерферона-гамма, который является критически важным цитокином для активации макрофагов. В результате альвеолярные макрофаги остаются, по сути, «парализованными» и не могут выполнять свои защитные функции. Процесс фагоцитоза не заканчивается уничтожением возбудителя. Конидии гриба продолжают трансформироваться в дрожжевые клетки, размножаться внутри макрофагов (не только альвеолярных, а и моноцитарных), вызывая их гибель. Погибающие макрофаги выделяют живые Talaromyces marneffei, которые затем инфицируют другие макрофаги, создавая цикл повторного инфицирования. Зараженные моноцитарные макрофаги мигрируют в лимфатические сосуды, далее — в регионарные лимфатические узлы, где разрушаются. При этом патогенным микроорганизмам, выжившим внутри иммунных клеток, становится доступной гематогенная диссеминация по всему организму. Talaromyces marneffei продуцирует ферменты, которые деградируют компоненты внеклеточного матрикса и обеспечивают инвазию в ткани.
Недостаточность гуморального иммунитета	Недостаточность гуморального иммунитета сопровождается сниженной продукцией специфических антител. В результате нарушается процесс опсонизации (покрытие грибковых антигенов антителами), что негативно влияет на фагоцитоз.
Локальное воспаление и формирование инфильтратов	В легочной ткани формируются инфильтраты — скопления грибов, макрофагов, лимфоцитов и других воспалительных клеток. Несмотря на значительное количество патогенных микроорганизмов, воспалительный ответ слабый (сказывается глубокий дефицит CD4⁺ Т-клеток). Инфильтраты мелкие и рассеянные в верхних долях легких (при визуализации картина схожа с туберкулезом) или консолидированные в нижних долях. При прогрессировании инфекции часто формируются абсцессы легких — полости, содержащие некротизированную ткань и скопления грибковых клеток.
Гематогенная диссеминация	Распространяющиеся гематогенным путем грибковые клетки переносятся кровотоком во все органы и ткани организма. Органы, в которые происходит направленное накопление возбудителя: печень; селезенка; почки; кожа и подкожная клетчатка; центральная нервная система; костная ткань. Механизм избирательного накопления возбудителя в определенных органах не до конца изучен. Предполагается, что он связан с наличием тканевых рецепторов, к которым имеют сродство поверхностные молекулы гриба, а также с локальными условиями микроокружения в органах, благоприятными для роста и размножения Talaromyces marneffei.
Поражение кожи и подкожной клетчатки	Поражение кожи при пенициллиозе — результат гематогенного распространения инфекции с последующей локализацией грибковых клеток в дерме и гиподерме. Первичным элементом является папула. При прогрессировании процесса происходит некроз ее центральной части с формированием язвенного дефекта. Гистологическая картина: гранулематозное воспаление, которое состоит из грибковых клеток и макрофагов (часто инфицированных). Интенсивность воспалительного ответа коррелирует со степенью нарушений иммунной функции: при очень низком количестве CD4⁺-лимфоцитов воспаление минимально, при частичном восстановлении иммунитета воспаление становится более выраженным.
Поражение внутренних органов	Печень: грибковые клетки накапливаются в гепатоцитах; формируются микроабсцессы; нарушается функция печени, повышаются уровни трансаминаз и билирубина в плазме крови; селезенка: спленомегалия; нарушение фильтрационной функции; почки: острая почечная недостаточность.
Поражение центральной нервной системы	Механизм преодоления гемато-энцефалического барьера Talaromyces marneffei остается недостаточно изученным. Возможные факторы: тропность возбудителя к эндотелиальным клеткам сосудов головного мозга; способность синтезировать соединения, нарушающие целостность гемато-энцефалического барьера.
Системная токсемия	По мере распространения грибковых клеток по организму происходит накопление микробных антигенов и грибковых токсинов в кровотоке (системная токсемия). Циркулирующие микробные антигены активируют систему комплемента, в результате чего высвобождаются медиаторы воспаления (фактор некроза опухоли альфа (Tumor necrosis factor-alfa — TNF-α), интерлейкинов (IL)-6, IL-1β), которые увеличивают выраженность системного воспаления.

Классификация

При классификации заболевания учитывают локализацию патологического процесса и особенности течения инфекции.

Основные формы пенициллиоза:

по локализации:
- легочная;
- кожно-подкожная;
- висцеральная (с поражением внутренних органов);
- нейроменингеальная;
- диссеминированная;
по течению:
- острая — с быстрым прогрессированием симптоматики;
- хроническая — наиболее типичная, развивающаяся медленно;
- подострая — промежуточный вариант с умеренной динамикой;
по клинической тяжести:
- локализованная легкая;
- генерализованная с системными проявлениями;
- тяжелая диссеминированная форма с полиорганным поражением.

Клинические проявления

Легочная форма

Поражение респираторного тракта диагностируют у 90–95% пациентов с пенициллиозом. Выраженность симптомов увеличивается постепенно, в течение недель или месяцев. Клиническая картина напоминает медленно прогрессирующий туберкулез, что вызывает диагностические ошибки и неправильно выбранную терапию.

Ранние симптомы пенициллиоза неспецифичны и часто остаются незамеченными пациентом. К ним относятся:

общее недомогание;
слабость;
незначительное повышение температуры тела;
повышенное потоотделение, особенно выраженной в ночные часы.

Кашель — один из характерных симптомов пенициллиоза — развивается несколько позже, при прогрессировании поражения легких. Из непродуктивного он трансформируется в продуктивный с выделением небольшого количества мокроты. Процесс трансформации занимает несколько недель. Мокрота слизистая, слизисто-гнойная, иногда с примесью крови, что свидетельствует о деструкции кровеносных сосудов в легочной ткани. Приступ кашля, особенно продолжительный, вызывает значительный дискомфорт и сопровождается болевым синдромом плеврального характера. Напряжение мышц грудной стенки при кашле увеличивает выраженность боли и ограничивает глубину дыхания.

Одышка развивается постепенно и имеет четкую динамику прогрессирования. На ранних этапах болезни она проявляется лишь при значительной физической нагрузке, когда дыхательная система уже не справляется с повышенными требованиями организма. По мере ухудшения состояния толерантность к нагрузке снижается, и одышка начинает возникать при все менее интенсивной активности. На поздних стадиях дыхательная недостаточность прогрессирует настолько, что затруднение дыхания возникает уже в состоянии покоя. Пациенты описывают ощущение нехватки воздуха, чувство стеснения в грудной клетке, невозможность сделать полный вдох.

Лихорадка обычно умеренная, субфебрильная, с повышением температуры тела в вечернее время и колебаниями в течение суток. Повышенное потоотделение в ночное время суток может быть столь интенсивным, что пациент вынужден неоднократно менять нижнее белье и постельные принадлежности.

Интоксикационный синдром проявляется:

слабостью;
быстрой утомляемостью;
неспособностью выполнять обычную повседневную деятельность;
снижением аппетита с уменьшением массы тела (за несколько месяцев у пациентов может уменьшиться масса тела на 5–15 кг).

Боль в грудной клетке может быть локализованной в области поражения легких или иметь разлитой характер. Ее выраженность увеличивается при глубоком дыхании, кашле и напряжении дыхательных мышц. При развитии обширных инфильтратов развиваются признаки плеврита с накоплением плеврального выпота.

При физикальном обследовании грудной клетки:

аускультативно:
- разнокалиберные хрипы, отражающие наличие жидкого содержимого в дыхательных путях разного диаметра;
- крепитирующие звуки, похожие на звук потирания волос пальцами (признак воспалительного инфильтрата в альвеолах);
- при обширных инфильтратах — ослабление везикулярного дыхания над пораженными областями;
перкуторно:
- в местах консолидации легочной ткани определяется притупление перкуторного звука;
- при развитии плеврального выпота перкуторный звук над областью выпота становится тупым, границы притупления имеют косую линию.

Поражение кожи и подкожной клетчатки

Типичные элементы при поражении кожи — папулы — небольшие узелковые возвышения над поверхностью кожных покровов, диаметром 0,5–1,5 см, иногда до 2–3 см. Папулы имеют красновато-коричневый или лиловатый оттенок, плотноэластичную консистенцию. На поверхности часто формируются чешуйки. Папулы обычно локализуются на открытых участках кожи: лице, ушах, руках и ногах, хотя могут отмечаться по всему телу.

По мере прогрессирования болезни папулы трансформируются в узелки (бугорки) — более крупные, плотные образования, часто диаметром до 1–≥3 см, с четкой демаркацией границ. Цвет узелков изменяется со временем от красноватого к лиловому, коричневому или даже черному. При пальпации узелки плотные, безболезненные или малоболезненные.

Язвы развиваются в результате центрального некроза папулы или узелка. Язвенный дефект обычно имеет четкие, иногда несколько возвышающиеся края, в центре дна язвы фиксируются некротизированные ткани желтоватого или буроватого цвета. Язву окружает зона гиперемии и мягкого отека, часто формируется фиброзный ободок из рубцовой ткани. Размер дефекта часто больше, чем исходной папулы, до 5–10 см в диаметре. Один из характерных признаков пенициллиоза — несоответствие между размером язвы и выраженностью болевого синдрома. Пациенты часто удивляются тому, что при наличии значительного язвенного дефекта боль минимальна или отсутствует.

При прогрессировании инфекционного процесса воспаление распространяется на всю толщу кожи и подкожную клетчатку (целлюлит).

При микроскопическом исследовании биопсийного материала выявляют грибковые клетки Talaromyces marneffei обычно внутри макрофагов, расположенных в дерме и подкожной клетчатке. Воспалительный инфильтрат обычно скуден при выраженном иммунодефиците и состоит из макрофагов, содержащих грибковые клетки, с минимальным количеством лимфоцитов и нейтрофилов. При частичном восстановлении иммунитета воспалительный инфильтрат становится более выраженным с развитием гранулем.

Поражение печени и селезенки

Клинические симптомы поражения печени минимальны. При обследовании выявляют гепатомегалию (увеличение печени), пальпация болезненна, край печени плотный. Функциональные нарушения проявляются повышением в плазме крови уровней трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ)), щелочной фосфатазы и билирубина. Выраженная желтуха развивается редко, чаще возникает субиктеричность (незначительное пожелтение склер и кожи).

Селезенка при пальпации заметно увеличенная, плотная, болезненная. Выраженная спленомегалия может стать причиной цитопении.

Поражение лимфатических узлов

Лимфаденопатия развивается в результате накопления грибковых клеток и возникновения воспалительного ответа в лимфатических узлах. Поражаются преимущественно регионарные лимфатические узлы, находящиеся в дренируемой области, при:

легочной форме — внутригрудные лимфатические узлы;
кожной — регионарные подкожные узлы;
диссеминированной — по всему телу.

Лимфатические узлы при пальпации плотные, слегка болезненные или безболезненные. При компьютерной томографии внутригрудные лимфатические узлы увеличены, с гомогенной или неоднородной структурой.

Поражение костей и суставов

При гематогенной диссеминации возбудитель может проникать в костную ткань, в результате чего формируются очаги некроза (о стеомиелит). Типичными жалобами пациентов с пенициллиозом в таком случае являются:

боль в области пораженной кости;
отек, покраснение кожи над очагом поражения.

При грибковом артрите суставы опухают, становятся болезненными при пальпации и движениях. Изменения в суставной жидкости:

плеоцитоз — увеличение количества клеток;
положительный результат микологического исследования с выявлением грибковых клеток Talaromyces marneffei.

Поражение центральной нервной системы

Поражение центральной нервной системы можно расценивать как осложнение пенициллиоза, ассоциированное с высокой летальностью. Поражение мозговых оболочек обычно подострое, с постепенным прогрессированием симптомов:

головная боль — диффузная, интенсивная, показан прием анальгетиков;
ригидность затылочных мышц развивается не всегда, она менее выраженная, чем при бактериальном менингите;
лихорадка обычно субфебрильная;
фотофобия (светобоязнь) развивается при раздражении мозговых оболочек;
спутанность сознания, дезориентация, вплоть до развития делирия и комы фиксируются при распространении воспаления на ткань головного мозга или развитии вторичного отека головного мозга.

При люмбальной пункции цереброспинальная жидкость (ЦСЖ) обычно прозрачная или слегка опалесцирует. Возможен плеоцитоз преимущественно за счет лимфоцитов (иногда >100–200 клеток/мкл). Содержание белка в ЦСЖ повышено (обычно 100–500 мг/дл), уровень глюкозы может быть нормальным, слегка сниженным или даже повышенным, что отличает грибковый менингит от бактериального. При микологическом исследовании ЦСЖ грибковые клетки выявляются с более низкой частотой, чем при других микозах.

Другие клинические проявления

Возможные проявления грибковой инфекции:

гломерулонефрит с протеинурией и гематурией, прогрессирующее снижение функции почек с повышением креатинина плазмы крови;
эндокардит — поражение клапанов сердца с образованием вегетаций при пенициллиозе развивается редко.

Вариативность клинической картины в зависимости от иммунного статуса

При очень тяжелом иммунодефиците (CD4⁺ <50 клеток/мкл) заболевание развивается остро, с быстрым прогрессированием и полиорганным поражением. Пациенты часто поступают в критическом состоянии, нередко на стадии септического шока с мультиорганной недостаточностью.

При иммунодефиците средней степени (CD4⁺ 50–200 клеток/мкл) течение может быть более затяжное, с постепенным прогрессированием симптомов в течение недель–месяцев. При частичном восстановлении иммунитета (CD4⁺ >200 клеток/мкл) клинические проявления менее выраженные, однако у таких пациентов может развиться парадокс восстановления иммунитета с резким обострением симптомов при восстановлении функций Т-клеток.

Диагностика пенициллиоза

Микологическая диагностика является основным методом подтверждения диагноза. Материалом для исследования служат мокрота, кровь (гемокультура), спинномозговая жидкость, пунктаты лимфатических узлов, биопсийный материал кожи и легких, содержимое абсцессов.

При микроскопии препаратов выявляют грибковые элементы в виде мелких эллипсоидных дрожжеподобных клеток размером 2–4 мкм, часто расположенных внутри макрофагов и нейтрофилов, с характерным поперечным делением. Использование специальных окрасок (Гомори, периодическая кислота Шиффа) значительно улучшает визуализацию гриба.

Культивирование возбудителя проводят на питательных средах: агаре Сабуро, среде Мартина, агаре с циклогексимидом. Инкубацию осуществляют при температуре 25–37 °С. Рост культуры происходит за 7–14 дней. Культивирование при температуре 37 °С сопровождается возникновением характерных дрожжеподобных клеток, что облегчает видовую идентификацию.

Компьютерная томография органов грудной клетки помогает выявить различные варианты поражения легочной ткани:

диссеминированные микронодулярные тени;
очаги консолидации;
интерстициальные инфильтраты с гиперплазией корневых лимфатических узлов.

Важно подчеркнуть, что томографические изменения при пенициллиозе не являются специфичными.

При поражении костей выполняют рентгенографию соответствующих областей (характерны остеолитические дефекты, признаки периостита).

Магнитно-резонансная томография показана при подозрении на поражение центральной нервной системы (менингит, энцефалит, абсцессы головного мозга).

Дифференциальная диагностика

При подозрении на пенициллиоз необходимо исключить другие оппортунистические болезни дыхательных путей и легких:

гистоплазмоз — обычно характеризуется более острым началом заболевания, выраженной респираторной симптоматикой (кашлем, одышкой, болью в грудной клетке) и яркой системной воспалительной реакцией. Часто сопровождается выраженной лихорадкой и генерализованной лимфаденопатией;
криптококкоз — инфекция может начинаться с поражения легких с быстрым распространением на центральную нервную систему. Ключевыми отличиями являются развитие менингита, повышение внутричерепного давления и характерные неврологические симптомы, что не типично для пенициллиоза на ранних этапах;
туберкулез легких — клиническое течение хроническое, с повышенным потоотделением ночью, уменьшением массы тела и длительным субфебрилитетом. В легочной ткани формируются кавитарные (полостные) поражения, в мокроте — кислотоустойчивые микобактерии, положительные молекулярные тесты (GeneXpert);
бактериальные пневмонии — сопровождаются выраженной общей интоксикацией, быстрым прогрессированием дыхательной недостаточности, острым началом лихорадки и более яркими лабораторными признаками воспаления (высокий лейкоцитоз, повышение прокальцитонина);
аспергиллез — ключевым отличительным признаком является преимущественное поражение легочной ткани с формированием аспергиллом. У пациентов с иммунодефицитом возможна ангиоинвазия, что не характерно для пенициллиоза.

Лечение

Основные принципы антимикотической терапии пенициллиоза:

раннее начало лечения;
применение препаратов с доказанной эффективностью против Talaromyces marneffei;
достаточная продолжительность курса;
обязательная коррекция иммунного статуса, особенно у ВИЧ-инфицированных лиц.

Препараты первой линии:

а мфотерицин B в липосомальной форме — применяют в дозе 3–5 мг/кг массы тела внутривенно ежедневно или через день. Начальная доза составляет 1 мг для проведения теста на переносимость, затем дозу постепенно повышают до терапевтической. Продолжительность индукционного курса составляет 2–4 нед до достижения клинического улучшения и лабораторной стабилизации. Основной побочный эффект амфотерицина B — нефротоксичность. С целью профилактики нефротоксичности рекомендуют гидратацию физиологическим раствором (500 мл перед инфузией), мониторинг функции почек (определение креатинина в плазме крови, электролитов 2 р/нед), коррекцию электролитных нарушений;
флуконазол — доза 400–800 мг внутривенно или перорально ежедневно. Следует учитывать, что препарат обладает фунгистатическим, а не фунгицидным действием, что ограничивает его эффективность при тяжелых, диссеминированных формах заболевания и делает его менее предпочтительным в условиях выраженного иммунодефицита.

Альтернативные препараты:

п озаконазол в дозе 200 мг 3 р/сут внутривенно или 400 мг 2 р/сут перорально;
итраконазол в дозе 200 мг 2 р/сут внутривенно или перорально. Препарат имеет низкую биодоступность при пероральном приеме и предполагает проведение мониторинга уровня в плазме крови. Чаще применяют в качестве поддерживающей терапии после курса амфотерицина B;
вориконазол в дозе 6 мг/кг массы тела внутривенно 2 р/сут в течение 1-го дня, затем 4 мг/кг массы тела 2 р/сут. Хорошо проникает в ткани, включая центральную нервную систему;
каспофунгин (ингибитор синтеза β-глюкана) в дозе 70 мг/сут внутривенно (нагрузочная доза), затем 50 мг ежедневно. В виде монотерапии применяют редко.

Схемы лечения:

стандартная схема для тяжелой формы пенициллиоза:
- начальная терапия амфотерицином B в дозе 3–5 мг/кг массы тела внутривенно ежедневно в течение 2–4 нед до клинического улучшения состояния;
- затем — переход на флуконазол в дозе 400–800 мг ежедневно или итраконазол в дозе 200 мг 2 р/сут для поддерживающей терапии на протяжении 6–12 мес при ВИЧ-инфекции;
альтернативная схема для пенициллиоза средней тяжести:
- позаконазол 200 мг 3 р/сут внутривенно или перорально (при хорошей переносимости) в течение 2–4 нед;
- затем ступенчатый переход на вориконазол 4 мг/кг массы тела 2 р/сут перорально или флуконазол 400–600 мг ежедневно для длительной поддерживающей терапии.

Мониторинг при противогрибковой терапии

В процессе лечения необходимо:

еженедельное определение уровня электролитов (калия, магния, кальция), исследование функции почек (креатинина, мочевины, суточной протеинурии);
определение активности трансаминаз и билирубина, офтальмологическое обследование при применении вориконазола (оценка зрения) с частотой в 2 нед;
при применении триазолов — измерение концентрации препарата в плазме крови для оптимизации доз.

Восстановление функций иммунной системы

У ВИЧ-инфицированных пациентов обязательным компонентом лечения является антиретровирусная терапия (АРВ-терапия). Оптимальное начало АРВ-терапии:

в течение 2 нед от начала приема антимикотиков при легком и умеренном течении грибковой инфекции;
после достижения клинической стабилизации (обычно через 2–4 нед) при тяжелом течении с целью предотвращения синдрома восстановления иммунной системы.

При восстановлении CD4⁺ >100 клеток/мкл в течение 3 мес на фоне АРВ-терапии можно рассмотреть прекращение поддерживающей противогрибковой профилактики.

Осложнения

Осложнения пенициллиоза:

острая дыхательная недостаточность вследствие прогрессивного поражения легочной ткани;
респираторный дистресс-синдром;
сепсис и септический шок развиваются в результате массивной бактериальной суперинфекции при некротизирующем поражении кожных покровов и слизистых оболочек. Летальность у пациентов с септическим шоком достигает 80–90%, особенно при задержке с началом адекватной антибиотикотерапии;
неврологические последствия пенициллиоза: гидроцефалия, инфаркт головного мозга вследствие васкулита, кровоизлияния;
пневмоторакс — следствие разрушения висцеральной плевры. Клинические проявления: внезапная резкая боль в грудной клетке, остро прогрессирующая одышка;
печеночная недостаточность на фоне прямого поражения печеночной паренхимы или токсического действия антимикотических препаратов;
острая почечная недостаточность с необходимостью проведения гемодиализа;
вторичные бактериальные и грибковые инфекции — развиваются в результате продолжающейся глубокой иммуносупрессии.

Профилактика пенициллиоза

Лицам из групп высокого риска в эндемичных регионах рекомендуют избегать контакта с почвой, пыльцой и растительными материалами, использовать респираторные маски при работе в запыленных условиях, избегать посещения пещер и шахт.

Вторичную профилактику назначают пациентам, которые перенесли пенициллиоз, с целью предотвращения рецидива. Профилактически рекомендуют флуконазол 200–400 мг ежедневно или итраконазол 200 мг 1–2 р/сут до восстановления иммунного статуса (CD4⁺ >100–150 клеток/мкл на протяжении минимум 3 мес при ВИЧ-инфекции).

Третичная профилактика направлена на выявление ранних признаков рецидива. Рекомендовано регулярное клиническое обследование, мониторинг CD4⁺-лимфоцитов, немедленное обращение к врачу при возникновении лихорадки, кожной сыпи, кашля.

Прогноз

При своевременном начале адекватной противогрибковой терапии и восстановлении иммунного статуса 5-летняя выживаемость у ВИЧ-инфицированных лиц после перенесенного пенициллиоза составляет 60–70% (при CD4⁺ восстановлении >100 клеток/мкл). При отсутствии лечения летальность достигает 100% в течение 2–3 мес.

Неблагоприятные прогностические факторы:

абсолютное количество CD4⁺ <10 клеток/мкл;
системная токсемия;
поражение центральной нервной системы;
наличие сопутствующего туберкулеза или других оппортунистических инфекций;
отсутствие доступа к антиретровирусной терапии.

Рецидивы заболевания развиваются в 5–15% случаев среди выживших пациентов с нарушением режима противогрибковой профилактики и/или при наличии перманентной глубокой иммуносупрессии (CD4⁺ <50 клеток/мкл). В эндемичных регионах при развитии резистентности штаммов к азолам частота рецидивов достигает 20–25%.