Аутоиммунный гепатит

Содержание

Аутоиммунный гепатит представляет собой заболевание печени хронического характера, при котором фиксируют некротическое воспаление печеночной ткани. При этом процессе, имеющем неустановленную причину, не отмечают самостоятельного разрешения. Одним из характерных признаков аутоиммунного гепатита является повышение уровня γ-глобулинов в плазме крови, что указывает на активацию иммунной системы. Кроме того, заболевание сопровождается наличием в плазме крови циркулирующих тканевых аутоантител. Хотя эти аутоантитела выявляют у большинства пациентов с аутоиммунным гепатитом, их точная роль в развитии и прогрессировании заболевания до конца не ясна, и предполагается, что они могут не играть непосредственную роль в патогенезе.

Аутоиммунный гепатит может протекать в различных формах, от легких до тяжелых, и без адекватной терапии может привести к серьезным последствиям, включая цирроз и печеночную недостаточность. Лечение аутоиммунного гепатита обычно направлено на подавление иммунной системы с целью снижения выраженности воспаления и предотвращения дальнейшего повреждения печени.

Клиническая картина

Аутоиммунный гепатит представляет собой заболевание, поражающее печень и характеризующееся хроническим воспалением. Это состояние может проявляться в любом возрасте, однако наиболее часто его диагностируют в возрастных группах 10–30 лет и 40–60 лет, причем женщины подвержены ему в 4 раза чаще, чем мужчины. Заболевание может протекать как абсолютно бессимптомно, так и симптоматично, имитируя острый или хронический гепатит. Основным признаком, который могут отмечать до 85% пациентов, является усталость, иногда это может быть единственным проявлением болезни. Кроме того, у некоторых больных может развиться желтуха различной степени выраженности, в том числе и значительная, а также симптомы, указывающие на нарушение работы эндокринной системы.

У около ¹/₃ пациентов к моменту установления диагноза уже фиксируют признаки цирроза печени. В редких случаях аутоиммунный гепатит может протекать в фульминантной форме, сопровождаясь симптомами острой печеночной недостаточности. У детей и подростков заболевание обычно протекает в более тяжелой форме и хуже поддается лечению, в то время как у пациентов более старшего возраста течение более мягкое и стероидорезистентность выявляют довольно редко.

Без соответствующей терапии аутоиммунный гепатит может прогрессировать и через 5 лет привести к декомпенсированному циррозу печени у 80% пациентов. Кроме того, аутоиммунный гепатит может сосуществовать с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как болезнь Хасимото, болезнь Грейвса — Базедова, целиакия, или с другими заболеваниями печени и желчных путей аутоиммунной природы. Это подчеркивает важность комплексного подхода к диагностике и лечению пациентов с аутоиммунным гепатитом, учитывая возможность наличия сопутствующих аутоиммунных заболеваний.

Диагностика

Вспомогательные исследования

Лабораторные исследования играют ключевую роль в диагностике аутоиммунного гепатита, с их помощью можно определить характерные изменения, связанные с воспалением печени и иммунными нарушениями.

1. Биохимический анализ крови обычно помогает выявить повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в плазме крови, что указывает на повреждение печеночных клеток. Уровень этих ферментов может колебаться от легкого до значительного превышения нормы, причем соотношение АсАТ/АлАТ часто остается менее 1. Также можно отмечать повышенный уровень билирубина, в то время как активность щелочной фосфатазы (ЩФ) может быть в пределах нормы или незначительно повышена.
2. При иммунологических исследованиях фиксируется повышение уровня γ-глобулинов в плазме крови, особенно IgG, что является признаком поликлональной гипергаммаглобулинемии. Большинство пациентов с аутоиммунным гепатитом имеют аутоантитела, в том числе антинуклеарные антитела (АНА) и антитела к гладким мышцам (SMA) или антикерактиновые антитела, выявляемые более чем у 80% больных. Относительно редко идентифицируют антитела к печеночно-почечным микросомальным антигенам типа 1 (анти-LKM1) и перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (pANCA), которые не являются специфичными для аутоиммунного гепатита. У некоторых пациентов аутоантитела отсутствуют или отмечают более редкие типы антител, не выявляемые стандартными методами (например LC-1 или анти-SLA/LP).

Эти лабораторные данные позволяют не только подтвердить диагноз аутоиммунного гепатита, но и оценить степень выраженности заболевания, что необходимо для выбора адекватной стратегии лечения и мониторинга его эффективности.

В комплексной диагностике этой патологии важное место занимает гистологическое исследование биоптата печени. Этот метод позволяет подтвердить диагноз, оценить степень активности воспалительного процесса и стадию развития фиброза печени. Гистологический анализ образца ткани печени, полученного в результате биопсии, помогает выявить хроническое воспаление с различной выраженностью и степенью фиброза, что является характерным для аутоиммунного гепатита.

Эластография является неинвазивным методом, который позволяет оценить степень фиброза печени, используя измерение упругости (жесткости) печеночной ткани. Этот метод может быть полезен для мониторинга эффективности иммуносупрессивной терапии и оценки прогрессирования фиброза без необходимости выполнения повторных биопсий. Рекомендуется проведение эластографии после не менее чем 6 мес лечения, поскольку воспалительная активность, ассоциированная с аутоиммунным гепатитом, может влиять на показатели упругости ткани. Значения >10,5 кПа при переходной эластографии могут свидетельствовать о наличии продвинутого фиброза (стадии F>3), а значения >16 кПа указывают на возможное наличие цирроза печени.

Таким образом, сочетание гистологического анализа биоптата печени и эластографии позволяет точно оценить степень поражения печени при аутоиммунном гепатите, что имеет важное значение для выбора стратегии лечения и мониторинга его эффективности.

Диагностические критерии

В диагностике аутоиммунного гепатита нет уникальных клинических симптомов или лабораторных маркеров, однозначно указывающих на это заболевание, за исключением наличия аутоантител SLA/LP. Поэтому важно провести тщательное исключение других возможных причин поражения печени, таких как вирусные, наследственные, метаболические, холестатические и вызванные приемом лекарственных средств гепатиты. Обязательным шагом является гистологическое исследование ткани печени, полученной в результате биопсии.

Фиксируют случаи, когда у пациентов с аутоиммунным гепатитом есть симптомы, характерные для других хронических заболеваний печени, что приводит к диагнозу так называемых «перекрестных синдромов». Кроме того, существуют пограничные синдромы, при которых отмечают сочетание аутоиммунных симптомов с гепатитом, но не все диагностические критерии аутоиммунного гепатита могут быть удовлетворены. Перекрестные синдромы, такие как сочетание аутоиммунного гепатита с первичным билиарным холангитом, первичным склерозирующим холангитом или хроническим вирусным гепатитом, а также пограничные синдромы, включая аутоиммунный холангит и криптогенный гепатит, рассматриваются как вариации аутоиммунного гепатита.

Для пациентов, у которых подозревается или установлен диагноз аутоиммунного гепатита, также рекомендуется проведение скрининга на целиакию и другие аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, неспецифические воспалительные заболевания кишечника и сахарный диабет, основываясь на клинической картине. Такой комплексный подход позволяет не только установить точный диагноз, но и определить наиболее эффективную стратегию лечения для каждого конкретного случая.

Дифференциальная диагностика

В процессе установления диагноза аутоиммунного гепатита важно провести дифференциальную диагностику с рядом других заболеваний печени, которые могут иметь схожие симптомы или лабораторные показатели. Среди таких заболеваний:

• вирусные гепатиты: необходимо исключить гепатиты, вызванные вирусами гепатита A (HAV), B (HBV), C (HCV), а также инфекции, вызванные вирусом Эпштейна — Барр (EBV), цитомегаловирусом (CMV) или герпесвирусом (HSV).
• Медикаментозный гепатит: поражение печени, вызванное приемом некоторых лекарственных средств, также должно быть исключено.
• Стеатогепатиты: включают алкогольный и неалкогольный стеатогепатит, которые могут приводить к накоплению жира в печеночных клетках и воспалению.
• Первичный билиарный и первичный склерозирующий холангит: эти заболевания поражают желчные протоки и могут привести к хроническому воспалению и фиброзу печени.
• Наследственный гемохроматоз: характеризуется избыточным накоплением железа в организме, в том числе в печени.
• Болезнь Вильсона — Коновалова: наследственное заболевание, связанное с нарушением метаболизма меди, что приводит к ее избыточному накоплению в печени и других органах.
• Недостаточность α1-антитрипсина: генетическое заболевание, при котором происходит накопление антитрипсина в печени, что может привести к ее повреждению.

Дифференциальная диагностика позволяет точно определить причину заболевания печени и выбрать наиболее подходящую стратегию терапии, минимизируя риск развития серьезных осложнений.

Лечение

Общие принципы

Фармакологическое лечение аутоиммунного гепатита ориентировано на подавление аутоиммунного воспаления в печени и предотвращение ее дальнейшего повреждения. Иммуносупрессивная терапия является ключевым элементом лечения и рекомендуется в следующих случаях:

• при значительном повышении активности АсАТ, более чем в 10 раз превышающем верхнюю границу нормы (ВГН).
• Если АсАТ превышает в 5 раз ВГН и уровень гамма-глобулинов повышен в 2 раза по сравнению с ВГН.
• При выявлении в биоптате печени мостовидного или мультилобулярного некроза.

Несмотря на прогрессирующий характер аутоиммунного гепатита, начало лечения может быть оправдано даже без наличия строгих показаний, если диагноз точно установлен. Для пациентов без клинических проявлений, с нормальной или незначительно повышенной активностью трансаминаз, умеренно повышенным уровнем гамма-глобулинов и минимальной воспалительной активностью в гистологии, риск прогрессирования заболевания низок. В таких случаях предпочтение отдается наблюдению за развитием болезни.

Перед началом иммуносупрессивной терапии рекомендуется пройти вакцинацию против гепатитов А и В, если нет специфических антител, обеспечивающих защиту.

Трансплантация печени рассматривается как метод лечения при тяжелом течении аутоиммунного гепатита, сопровождающемся печеночной недостаточностью. Это радикальный метод, применяемый в случаях, когда другие способы лечения неэффективны или заболевание достигло стадии, угрожающей жизни пациента.

Абсолютный отказ от употребления алкоголя является обязательным условием терапии, так как алкоголь может усугубить течение заболевания и снизить эффективность лечения.

Фармакологическое лечение

Фармакологическое лечение аутоиммунного гепатита направлено на достижение клинической и биохимической ремиссии, что предполагает возвращение к норме показателей активности аминотрансфераз и уровня иммуноглобулина G (IgG) в плазме крови.

Этапы лечения включают

• Индукцию ремиссии: начальный этап терапии предусматривает назначение оральной формы преднизолона или преднизона в дозе 40–60 мг в сутки. Данная фаза направлена на быстрое уменьшение выраженности воспаления и улучшение лабораторных показателей. Как только достигнуто снижение активности аминотрансфераз минимум на 50% от исходного уровня, обычно через 2–4 нед, к схеме добавляют азатиоприн. Важно перед началом приема азатиоприна оценить активность фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ), поскольку низкая активность или ее отсутствие может стать противопоказанием к применению азатиоприна из-за наличия риска токсического воздействия. Доза азатиоприна составляет начальные 50 мг в сутки, с постепенным повышением до 1–2 мг/кг массы тела в сутки.
• Поддержание ремиссии: после достижения улучшения и стабилизации состояния пациента происходит медленное снижение дозы глюкокортикоидов до 10 мг в сутки. В этот период важно внимательно мониторировать активность аминотрансфераз и уровень IgG в плазме крови, поскольку их повторное повышение может указывать на преждевременное снижение дозы и риск развития рецидива заболевания.

Целью данного подхода является не только купирование активного воспалительного процесса в печени, но и предотвращение его дальнейшего прогрессирования, что позволит избежать развития цирроза и сохранить функцию печени.

Фармакологическое лечение аутоиммунного гепатита направлено на достижение клинической и биохимической ремиссии, что подразумевает нормализацию активности аминотрансфераз и уровня IgG в плазме крови. Примерный план лечения для пациента весом около 60 кг включает следующие этапы:

• начальный этап индукции ремиссии включает назначение преднизолона или преднизона в дозе 60 мг в сутки. Дозу постепенно снижают: на 10 мг еженедельно на 2-й, 3-й и 4-й нед, затем — на 5 мг еженедельно на 5-й, 6-й и 7-й нед. После этого снижение дозы происходит на 2,5 мг каждую неделю, целью является достижение дозы 10 мг/сут к 10 нед лечения. При стабильной нормализации активности аминотрансфераз возможно дальнейшее постепенное снижение дозы до 7,5 мг/сут и попытка полной отмены кортикостероидов со снижением дозы на 2,5 мг каждые 3–4 мес.
• Добавление азатиоприна происходит с 3-й нед терапии в дозе 50 мг/сут на протяжении 2 нед, после чего доза повышается до 100 мг/сут, начиная с 5-й нед.

Перед началом терапии азатиоприном необходимо оценить активность ТПМТ, чтобы исключить риск развития тяжелых побочных эффектов из-за недостатка этого фермента. Этот подход позволяет индивидуализировать лечение и минимизировать риски, связанные с иммуносупрессивной терапией. Контроль за эффективностью лечения осуществляется путем регулярного мониторинга активности аминотрансфераз и уровня IgG, а также через гистологическое исследование биоптата печени.

Лечение аутоиммунного гепатита включает комплексный подход, нацеленный на достижение клинической и биохимической ремиссии, улучшение качества жизни пациента и предотвращение прогрессирования заболевания до цирроза печени и печеночной недостаточности.

В режим поддерживающей терапии входят:

1. Иммуносупрессивная терапия — основа лечения аутоиммунного гепатита. Начальная фаза терапии обычно включает применение преднизолона или преднизона в дозе 60 мг/сут с последующим постепенным снижением дозы. После достижения снижения активности аминотрансфераз на 50% и более в схему добавляется азатиоприн в дозе 50 мг/сут, постепенно повышая до 1–2 мг/кг массы тела/сут.
2. Будесонид — альтернативный кортикостероид, применяемый в индукции ремиссии (3 мг 3 р/сут) и поддерживающей терапии (3 мг 1 р/сут) в комбинации с азатиоприном. Это средство предпочтительно для пациентов с легкой формой аутоиммунного гепатита или тех, кто имеет повышенный риск развития побочных эффектов от традиционной терапии кортикостероидами.
3. Поддержка костно-мышечной системы — прием кальция (1000–1200 мг/сут) и витамина D (400–800 МЕ/сут) для предотвращения остеопороза при длительном применении глюкокортикостероидов.
4. Длительность лечения — терапия продолжается минимум 3 года, при этом полная биохимическая ремиссия должна сохраняться не менее 2 лет. Попытки прекращения лечения возможны только после подтверждения отсутствия воспалительной активности в гистологическом исследовании биоптата печени.
5. Альтернативная терапия — для пациентов, устойчивых к стандартной терапии или имеющих противопоказания к азатиоприну, могут быть назначены микофенолата мофетил, циклоспорин, такролимус или сиролимус.
6. Монотерапия преднизолоном — рекомендуется для пациентов с тяжелым течением аутоиммунного гепатита. В случае отсутствия улучшения или ухудшения состояния пациента в течение 1–2 нед следует рассмотреть вопрос о трансплантации печени.

Поддерживающая терапия и мониторинг состояния пациента имеют ключевое значение для успешного контроля аутоиммунного гепатита и предотвращения его прогрессирования.

Мониторинг рецидивов аутоиммунного гепатита представляет собой значительную часть общей стратегии лечения, поскольку у 50–90% пациентов сталкиваются с повторным развитием симптомов в течение 1-го года после завершения первоначального курса лечения. В случае рецидива рекомендуется возвращение к схеме терапии, используемой для индукции ремиссии, что часто включает комбинацию высоких доз преднизолона или преднизолона и азатиоприна. Этот подход направлен на быстрое достижение контроля над заболеванием и предотвращение его дальнейшего прогрессирования.

После того как рецидив будет успешно контролироваться, поддерживающее лечение становится неотъемлемым аспектом долгосрочного контроля аутоиммунного гепатита, обеспечивая поддержание ремиссии и минимизацию риска развития дальнейших рецидивов. Поддерживающая терапия обычно включает продолжение приема азатиоприна в дозе, адаптированной к индивидуальным потребностям пациента, и низкой дозы кортикостероидов. Важно отметить, что после рецидива поддерживающую терапию, как правило, продлевают на неопределенный срок, чтобы минимизировать риск развития новых рецидивов и поддерживать стабильное состояние пациента.

Мониторинг

В процессе лечения аутоиммунного гепатита особое внимание уделяется мониторингу эффективности терапии, который осуществляется посредством регулярных лабораторных анализов. В период активного лечения, направленного на достижение ремиссии, необходимо проводить контроль активности аминотрансфераз (АсАТ и АлАТ) и уровня IgG каждые 1–2 нед. Это позволяет вовремя оценить ответ организма на проводимую терапию и при необходимости скорректировать лечебный подход.

Во время поддерживающей терапии, целью которой является сохранение достигнутой ремиссии и предотвращение рецидивов, анализы проводят с меньшей частотой — каждые 3–6 мес. Такой подход помогает контролировать длительное состояние здоровья пациента и своевременно выявлять возможные отклонения.

Повышение титра аутоантител в контексте аутоиммунного гепатита не имеет прямого прогностического значения и не используется в качестве основного индикатора для мониторинга прогресса заболевания или эффективности лечения. В связи с этим внимание врачей сосредоточено на биохимических показателях активности заболевания.

Для оценки степени фиброза печени и мониторинга его изменений в ходе терапии рекомендуется использование неинвазивных методов, таких как транзиентная эластография. Этот метод позволяет оценить упругость ткани печени и, соответственно, степень фиброза. Рекомендуется проводить эластографию через 6 мес после начала эффективной иммуносупрессивной терапии, что дает возможность оценить динамику состояния печени и эффективность проводимого лечения.

Период беременности и кормления грудью

Женщинам с диагностированным циррозом печени и сопутствующей портальной гипертензией важно учитывать серьезные риски, связанные с беременностью, такие как угроза кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода. В случаях, когда аутоиммунный гепатит находится в стадии ремиссии, беременность не считается абсолютным противопоказанием, однако планирование семьи рекомендуется отложить до достижения стабильной фазы лечения, при этом необходимо не менее 1 года стабильной терапии иммунодепрессантами.

Перед планированием беременности важно прекратить прием микофенолата мофетила как минимум за 3 мес до этого события, заменив его более безопасными в данном контексте препаратами. Продолжение терапии глюкокортикостероидами и азатиоприном считается безопасным в период беременности и должно осуществляться под строгим контролем.

В период беременности рекомендуется ежемесячное проведение контрольных обследований для мониторинга состояния здоровья матери и плода. После родов особое внимание следует уделить возможному обострению аутоиммунного гепатита, для чего необходимо проводить частые медицинские осмотры в течение первых 6 мес в послеродовой период с интервалом в 2–4 нед.

Для кормления грудью нет противопоказаний и оно может быть безопасно для матери и ребенка, однако следует проконсультироваться с врачом относительно любых лекарственных средств, применяемых в этот период.

Прогноз

10-летняя выживаемость пациентов с аутоиммунным гепатитом, получающих адекватное лечение, достигает 91%, в то время как 20-летняя выживаемость составляет 70%. Эти данные подчеркивают важность своевременной и эффективной терапии. Однако прогноз может быть менее оптимистичным для пациентов с развитием цирроза печени или тех, кто не достигает ремиссии спустя 2 года лечения; в этих случаях большинство пациентов сталкиваются с печеночной недостаточностью в течение 5 лет.

Аутоиммунный гепатит — причина 2–3% случаев необходимости трансплантации печени в Европе, что подчеркивает серьезность и потенциальные осложнения заболевания. Послетрансплантационная 5-летняя выживаемость составляет 72%, что является обнадеживающим показателем для пациентов, перенесших трансплантацию печени из-за этого заболевания. Эти данные подчеркивают значимость ранней диагностики, адекватного контроля заболевания и при необходимости своевременного выполнения трансплантации печени для улучшения прогноза и качества жизни пациентов.