Атаксия Фридрейха (АФ) (Friedreich′s Ataxia — FRDA) — это аутосомно-рецессивное нейродегенеративное заболевание с поражением центральной и периферической нервной систем, опорно-двигательного аппарата, миокарда и эндокринной части поджелудочной железы (Cook A. et al., 2017). АФ — это медленно прогрессирующее дегенеративное заболевание, которое поражает детей и лиц молодого возраста. У пациентов с АФ развиваются неврологические признаки (атаксия, нарушение координации, потеря чувствительности, дизартрия, зрительная дисфункция и потеря слуха), а также прогрессирующая кардиомиопатия, сколиоз и повышенный риск развития сахарного диабета (Lynch D.R. et al., 2021).

АФ — это наиболее частая наследственная атаксия с распространенностью 2–4:100 000 населения. АФ составляет 50% всех случаев атаксии. В США АФ поражает 1 из 50 000 человек, наиболее часто диагностируют АФ среди лиц европеоидной расы западноевропейского происхождения. Повышенную распространенность АФ часто диагностируют в Европе, на Ближнем Востоке, в Южной Азии и Северной Африке. АФ как аутосомно-рецессивное заболевание поражает мужчин и женщин в равной степени. Возраст начала развития патологии обычно приходится на ранний подростковый период, чаще всего АФ диагностируют в возрасте 8–15 лет.

Впервые АФ была описана в 1863 г. немецким врачом Николаусом Фридрейхом (Nikolaus Friedreich). Заболевание вызывает нейродегенерацию и проявляется сочетанием нарушения координации движения, мышечной слабостью, потерей чувствительности и проприоцепции, нарушения речи. Симптомы АФ с течением времени могут прогрессировать, поэтому большинство людей в конечном итоге нуждаются в дополнительных средствах передвижения (инвалидных колясках) (Williams C.T. et al., 2023).

Причины АФ

В 96% всех случаев АФ вызвана гомозиготным расширением триплетного повтора GAA в первом интроне гена фратаксина (FXN) на хромосоме 9q13, что приводит к снижению экспрессии митохондриального белка фратаксина. Ген фратаксина задействован в формировании фратаксина.

Фратаксин находится во всех тканях, но вырабатывается в более высоких концентрациях в нервной системе, сердце и бета-клетках поджелудочной железы. Согласно результатам исследования, фратаксин — это митохондриальный белок, необходимый для выработки аденозинтрифосфата (АТФ), который также необходим для регулирования гомеостаза железа и предотвращения окислительного фосфорилирования.

При отсутствии фратаксина — железо накапливается в митохондриях, вследствие взаимодействия с кислородом формирует свободные радикалы, одновременно снижая антиоксидантные возможности митохондрий. Дефицит фратаксина приводит к гибели клеток, особенно нейронов, кардиомиоцитов и бета-клеток поджелудочной железы (Cook A. et al., 2017).

Согласно результатам исследования, описано 17 различных точечных мутаций FXN. 3 наиболее распространенные мутации включают мутацию II54F у южных итальянцев, мутацию ATG>ATT на стартовом кодоне и мутацию G130V, которая отличается более медленным прогрессированием АФ, гиперрефлексией и минимальной дизартрией.

У некоторых больных могут быть атипичные проявления АФ:

• начало заболевания в возрасте старше 25 лет;
• норморефлексия или гиперрефлексия;
• изолированный спастический парапарез без атаксии (Williams C.T. et al., 2023).

Патофизиология АФ

У пациентов с АФ диагностируют «феномен отмирания» с прогрессирующей потерей аксонов миелинизированных периферических нейронов и вторичным глиозом в спинном мозге и спинномозговых корешках.

У пациентов с АФ диагностируют демиелинизацию в задних столбах спинного мозга, кортикоспинальном тракте и вентральных / дорсальных спиноцеребеллярных трактах спинного мозга. Поражаются дорсальные спинномозговые ганглии и спинной мозг становится тонким (уменьшается переднезадний и поперечный диаметр грудного отдела спинного мозга).

Пояснично-крестцовые и нервные клетки в ядре Кларка спинного мозга заменяются капсульными клетками. У человека пропадает проприоцепция (ощущение относительного положения частей тела и их движения), формируется сенсорная атаксия (расстройство сенсорного восприятия давления, вибрации и положения тела в пространстве, приводящее к дискоординации и двигательным нарушениям). В результате потери сенсорных ганглиев у пациента отсутствуют сухожильные рефлексы.

При АФ диагностируют очаговую потерю клеток Пуркинье в верхнем черве мозжечка и потерю нейронов в нижних оливных, мостовых и медуллярных ядрах, а также зрительном тракте.

При потери нейронов латерального и вентрального спиноцеребеллярных трактов, столба Кларка, зубчатого ядра, верхнего червя и дентаторубральных путей у больного формируется мозжечковая атаксия (нарушение координации движений).

Также при АФ часто поражаются черепные нервы VII, X и XII, что проявляется слабостью мышц лица, невнятной речью и дисфагией.

Другая основная группа клеток, которые продуцируют фратаксин, — это кардиомиоциты. В сердце мышечные волокна заменяются макрофагами и фибробластами, вызывая воспаление и интерстициальный фиброз. Эти изменения приводят к гипертрофической кардиомиопатии (Williams C.T. et al., 2023).

Основным патогенным фактором сахарного диабета, связанного с АФ, является дефицит инсулина β-клеток поджелудочной железы (Lynch D.R. et al., 2021).

Симптомы АФ

Симптомы АФ обычно развиваются в возрасте 5–15 лет, иногда симптомы возникают в возрасте старше 25 лет.

Симптомы АФ:

• неловкие, неустойчивые движения и нарушение координации мышц (атаксия);
• нарушение ходьбы и плохое равновесие;
• нарушение сенсорных функций, например, потеря чувствительности в руках и ногах, которая может распространяться на туловище и другие части тела;
• исчезновение рефлексов, особенно в коленях и лодыжках;
• замедленность и невнятность речи (дизартрия);
• повышенный мышечный тонус (спастичность);
• искривление позвоночника (сколиоз);
• нарушение глотания (дисфагия);
• потеря слуха и зрения;
• неотложные позывы на мочеиспускание;
• усталость.

При оценке опорно-двигательного аппарата врач может диагностировать:

• прогрессирующую атаксию конечностей, которая развивается у лиц подросткового возраста;
• атаксию туловища;
• двигательную слабость;
• мышечную слабость;
• мышечную атрофию;
• деформацию стоп — высокую подошвенную арку, инверсию стопы, молоткообразные пальцы, полую стопу (рes cavus (у 55–75% всех пациентов) — патологическое изменение свода, характеризующееся увеличением его высоты;
• кифосколиоз.

Во время неврологического осмотра врач может диагностировать:

• гипорефлексию или арефлексию;
• разгибательные подошвенные реакции;
• спазмы сгибателей;
• сенсорную нейропатию;
• потерю относительного положения частей тела пациента и их движения;
• потерю болевой и температурной чувствительности;
• дизартрию (у 90% всех больных);
• дисметрию;
• недержание мочи или императивные позывы;
• потерю зрения (у 13% всех пациентов);
• атрофию зрительного нерва (у 30% всех больных);
• горизонтальный нистагм, особенно при взгляде в сторону;
• аномальные экстраокулярные движения — саккадическое движение глаз и плохая фиксация взгляда;
• при исследовании зрительных вызванных потенциалов (метод, с помощью которого исследуют зрительные пути на всем протяжении от сетчатки до зрительной коры) диагностируют снижение амплитуды компонента P100 и задержку латентности компонента P100;
• нарушение вестибулоокулярных рефлексов;
• потерю слуха (у 8–13% всех пациентов);
• головокружение;

При психологическом обследовании врач может выявить легкую исполнительную дисфункцию и эмоциональную лабильность (Williams C.T. et al., 2023).

В процессе обследования сердечно-сосудистой системы врач может диагностировать:

• периферический цианоз;
• кардиомегалию;
• тахикардию;
• фибрилляцию предсердий;
• систолический шум и дополнительные сердечные тоны при аускультации сердца.

Диагностика АФ

Для диагностики АФ и дифференциальной диагностики с другими заболеваниями (таблица) рекомендовано:

• определить уровень глюкозы, гликированного гемоглобина и витамина Е в плазме крови;
• провести пероральный тест на толерантность к глюкозе;
• измерение уровня кетоновых тел в плазме крови и моче;
• у пациентов с ранним началом АФ и сахарным диабетом характерны диабетический кетоацидоз и низкий уровень инсулина и С-пептида в плазме крови;
• провести электромиограмму;
• исследовать нервную проводимость — при АФ характерно отсутствие или снижение амплитуды сенсорных нервных потенциалов действия;
• генетическое тестирование: анализ на определение количества тринуклеотидных повторов гена FXN; пренатальное тестирование посредством прямого тестирования на мутации;
• магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного и спинного мозга — метод оценки степени атрофических изменений (атрофии шейного / грудного отдела спинного мозга и мозжечка);
• электрокардиограмму — тахикардия или мерцательная аритмия;
• эхокардиограмму — симметричную концентрическую гипертрофию желудочков сердца. У некоторых пациентов диагностируют асимметричную гипертрофию межжелудочковой перегородки сердца;
• аудиограмму;
• офтальмологическое исследование — при исследовании зрительных вызванных потенциалов диагностируют снижение амплитуды и задержку латентности компонента P100;
• оптическую когерентную томографию — аномалии переднего и заднего зрительных путей, снижение толщины слоя нервных волокон сетчатки (Delatycki M.B. et al., 2013).

Существует 3 различных шкалы для измерения степени тяжести и прогрессирования АФ:

• международная кооперативная шкала оценки атаксии;
• шкала оценки АФ;
• шкала для оценки и ранжирования атаксии.

Для оценки прогрессирования и/или регресса состояний, связанных с АФ, рекомендовано использовать шкалы:

• для оценки атаксии — международная кооперативная шкала оценки атаксии; шкала оценки АФ (врач оценивает бульбарные функции, функции верхних конечностей, нижних конечностей и вертикальной устойчивости / походки); шкала для оценки и ранжирования атаксии;
• для оценки походки — тест на 6-минутную ходьбу (врач оценивает аэробную способность и походку); тест «встань и иди» с таймером (timed Up and Go) — врач оценивает риск падения, равновесие и походку пациента; шкала достижения цели (врач оценивает степень достижения больным своих различных целей);
• для оценки баланса — шкала баланса Берга (когда человек еще не пользуется инвалидной коляской; шкала оценки баланса у детей;
• для оценки независимости / активности в повседневной жизни — измерение функциональной независимости (измерение физической, психологической и социальной функции);
• шкала депрессии, тревоги, стресса (врач может использовать эту шкалу на поздних стадиях заболевания для оценки потенциальных симптомов депрессии, тревоги и стресса).

Лечение АФ

Несмотря на то что впервые АФ была диагностирована более 150 лет назад, до сих пор не существует определенного лечения АФ.

Физиотерапия и трудотерапия

Основной рекомендацией для замедления прогрессирования патологии и сохранения функций опорно-двигательной системы является физиотерапия. Цель физиотерапии — укрепить осанку и мышцы.

Режимы физиотерапии включают силовые тренировки низкой интенсивности для улучшения координации, равновесия, силы и стабилизации. С помощью этих упражнений пациентам возможно скорректировать сколиотическую деформацию позвоночника и уменьшить выраженность проявлений атаксии.

Для улучшения проприоцепции (гибкости, силы и диапазона движения) рекомендованы упражнения Френкеля и проприоцептивная нейромышечная фасилитация. Для уменьшения выраженности спастичности мышц и предотвращения деформации спины и стоп рекомендованы упражнения на растяжку и расслабление мышц. Также рекомендованы дыхательные упражнения.

Использование дополнительных устройств при АФ

Для передвижения, уменьшения выраженности мышечной спастичности и профилактики сколиоза и других деформаций рекомендовано носить ортопедическую обувь, не носить тесную одежду и использовать правильно отрегулированные трости, инвалидные коляски, ортезы.

При нарушении походки и спастичности рекомендована функциональная электростимуляция и чрескожная стимуляция нервов. Применение вертикализатора может снизить необходимость длительного использования инвалидной коляски.

Медикаментозное лечение

Медикаментозное лечение направлено на уменьшение выраженности боли, лечение сердечной недостаточности и профилактики инфекции.

При систолической дисфункции сердца врач может назначать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы бета-адренорецепторов и антагонисты рецепторов альдостерона, диуретики. Также могут быть рассмотрены более новые препараты, такие как глифлозины (ингибиторы SGLT2) и комбинированная терапия блокаторами рецепторов ангиотензина и ингибиторами неприлизина.

При спастичности мышц рекомендовано назначать баклофен, тизанидин, инъекции ботокса. При невропатической боли — габапентин, прегабалин. При частых неотложных позывах к мочеиспусканию возможно назначать антихолинергические препараты (оксибутинин).

При сахарном диабете рекомендована инсулинотерапия (Lynch D.R. et al., 2021).

В лечении АФ также эффективна антиоксидантная терапия (коэнзим Q10 (400 мг/сут) и токоферола ацетат (2100 МЕ/сут)). Согласно результатам исследования, для замедления прогрессирования симптомов у пациентов с АФ в возрасте старше 16 лет Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration — FDA) в США в 2023 г. и Европейской комиссией в Европейском Союзе (European Commission in the European Union) в 2024 г. одобрен прием омавелоксолона.

Хирургическое лечение

При кифосколиозе и деформациях стоп показано хирургическое лечение.

Терапия сколиоза при АФ аналогична лечению в общей популяции: физиотерапия для укрепления корпуса, фиксация позвоночника во время роста ребенка и, если это не помогает снизить прогрессирование, хирургическое вмешательство, когда углы Кобба на рентгенограмме позвоночника достигают больших значений (>45°), хотя время проведения операции индивидуально. Без вмешательства при сколиозе могут возникнуть вторичные неврологические осложнения (боль, потеря стабильности) с возможными сердечно-легочными нарушениями и рестриктивным заболеванием легких. Согласно результатам исследования, 20% всех пациентов с АФ назначают корсет, а 33% — спондилодез (Delatycki M.B. et al., 2013).

У лиц с нарушением работы сердца могут имплантировать установку кардиовертера-дефибриллятора, провести трансплантацию сердца при значительной кардиомиопатии.

Прогноз АФ

Прогноз АФ неблагоприятный. Большинство пациентов с АФ в возрасте 45 лет оказываются прикованными к инвалидной коляске, а средняя продолжительность заболевания составляет 15–20 лет.

Основной причиной летального исхода является дисфункция сердца, в частности застойная сердечная недостаточность или аритмия, гипертрофическая кардиомиопатия. Средний возраст летального исхода — 36,5 года (Williams C.T. et al., 2023).