Вроджена афакія

Вроджена афакія — це аномалія розвитку органа зору, для якої характерна повна відсутність кришталика в одному або обох очах. Термін походить від давньогрецького aphakia (негативний префікс a- та phakos — «лінза»). Афакія часто асоційована з іншими вадами розвитку переднього сегмента ока (мікрофтальмом, гіпоплазією райдужної оболонки та ін.).

Основні скарги пацієнтів при вродженій афакії — різко знижена гострота зору та виражені труднощі з фокусуванням погляду на предметах як поблизу, так і вдалині. Симптоми пов’язані з відсутністю кришталика, який у нормі забезпечує основну заломлювальну силу ока та бере участь у механізмі акомодації. При афакії око втрачає здатність ефективно змінювати фокус, що викликає офтальмологічні прояви (тяжку гіперметропію) та значне погіршення якості зору в цілому.

Історичні дані

Наприкінці 1990-х років на підставі гістологічних досліджень тканин ока було запропоновано поділ патології на 2 форми:

• первинну — кришталик повністю відсутній внаслідок порушення його закладки на ранніх етапах розвитку ембріона;
• вторинну — стан, у якому кришталик спочатку формується, але у процесі внутрішньоутробного розвитку піддається дегенерації і резорбції.

У 2006 р. встановлено роль гена FOXE3 — він регулює транскрипційні програми клітин на формування майбутнього кришталика. Мутації у гені FOXE3 супроводжуються цілим комплексом аномалій органа зору:

• зупинкою процесу розвитку ока на стадії закриття кришталикової везикули (зачатка кришталика);
• зрощенням райдужної оболонки з рогівкою;
• помутнінням рогівки;
• ранньою катарактою.

Крім гена FOXE3, афакія також асоційована з мутаціями генів HCCS і GJA8, які відповідають за клітинне сполучення та енергетичний обмін у тканинах ока, що вказує на генетичну гетерогенність патології.

Епідеміологія

Вроджена первинна афакія — рідкісна аномалія ока. У доступній медичній літературі описані лише окремі випадки патології, якими неможливо оцінити її поширеність у популяції. З епідеміологічних особливостей стану можна назвати такі:

• ймовірність вродженої афакії вища в сім’ях, де обидва батьки є носіями рецесивної мутації в гені FOXE3;
• випадки патології фіксують у різних регіонах, що вказує на поширення захворювання у всьому світі без явної географічної схильності;
• патологію частіше діагностують у чоловіків (близько 1,7 раза частіше, ніж у жінок);
• більшість випадків мають двобічний характер ураження;
• середній вік пацієнта при встановленні діагнозу становить близько 18 міс;
• часто патологію виявляють під час проведення скринінгових офтальмологічних оглядів чи зверненні батьків у зв’язку з видимими порушеннями розвитку очей та проблемами із зором.

Етіологія

Основна причина вродженої афакії — різні генетичні порушення:

• мутації у гені FOXE3, який кодує специфічний транскрипційний фактор, — у більшості клінічних випадків захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типом, що потребує наявності мутацій в обох копіях гена для маніфестації патології. У результаті нонсенс-мутацій відбувається передчасна зупинка синтезу білка та активується захисний механізм — нонсенсопосередній розпад мРНК (руйнування дефектної мРНК та запобігання утворенню укороченого білка). Хоча цей механізм захищає клітину від потенційно шкідливих білків, результатом стає повна відсутність функціонального білка FOXE3, що унеможливлює нормальний розвиток кришталика;
• мутації гена HCCS — супроводжуються дисгенезією переднього сегмента ока;
• мутації гена GJA8 — цей ген частіше асоційований з вродженими та прогресуючими катарактами, ніж із ізольованою афакією.

Вторинна вроджена афакія може бути викликана внутрішньоутробною вірусною інфекцією, зокрема вірусом краснухи, особливо при інфікуванні матері в критичні періоди ембріогенезу (I триместр вагітності).

Патогенез

Розвиток кришталика ока починається дуже рано — вже на 3–4-му тижні внутрішньоутробного розвитку. Джерелом кришталика служить поверхнева ектодерма (зовнішній зародковий листок), яка розташовується над формованим зачатком ока — очним міхуром. Формування кришталика запускають сигнальні молекули, насамперед фактор росту фібробластів, які виробляються тканинами очного міхура та навколишньою мезодермою. Під дією сигналів клітини ектодерми у певній зоні починають активно ділитися та потовщуватися, утворюючи так звану плакоду кришталика. Вона поступово втискується всередину очного міхура і формує замкнуту структуру — кришталикову везикулу. Везикула відокремлюється від поверхні і стає самостійним зачатком майбутнього кришталика. Клітини везикули утворюють один шар та оточені базальною мембраною, з якої надалі формується капсула кришталика.

Далі починається диференціювання клітин:

• задні клітини везикули подовжуються і перетворюються на первинні кришталикові волокна;
• передні клітини зберігаються у вигляді епітелію кришталика.

До 3-го місяця вагітності первинні волокна повністю заповнюють внутрішній простір везикули та формують ядро кришталика. Зростання кришталика продовжується все життя за рахунок постійного поділу епітеліальних клітин в екваторіальній зоні та утворення нових кришталикових волокон. Порушення будь-якого з цих етапів — від індукції плакоди до формування кришталикових волокон може супроводжуватися грубими вадами розвитку кришталика (таблиця).

Класифікація

За гістологічними та ембріологічними критеріями афакію поділяють на 2 основні форми:

• первинну (справжню) — розвивається на 4–5-му тижні внутрішньоутробного розвитку внаслідок відсутності індукції кришталикової плакоди. Гістологічна форма характеризується повною відсутністю кришталика та його капсули у поєднанні з грубою дисгенезією переднього сегмента. Клінічна картина істинної вродженої афакії поєднується з вираженим мікрофтальмом, гіпоплазією райдужної оболонки, агенезією циліарного тіла та трабекулярної мережі, колобомами заднього сегмента ока, аномаліями склоподібного тіла;
• вторинну — кришталик спочатку формується, але у перинатальний період піддається дегенерації чи резорбції. Ключовою диференційно-діагностичною ознакою вторинної вродженої афакії є наявність залишків кришталикової капсули. Патологія, як правило, супроводжується менш тяжкими супутніми аномаліями.

Додаткові класифікаційні критерії та форми афакії:

• залучення структур ока:
  • ізольована (дуже рідкісна) — відсутність лінзи при відносно збережених оптичних середовищах та задньому сегменті;
  • поєднана (синдромальна) — відсутність лінзи поєднано з мікрофтальмом, склерокорнеа, аніридією та вадами зорового нерва;
• локалізація:
  • однобічна — морфологічні зміни в ураженому оці часто супроводжуються аномаліями рефракції, що створюють непереборний бар’єр для бінокулярного розвитку навіть при здоровому контралатеральному оці;
  • двобічна — відсутність здорового контралатерального ока унеможливлює природну компенсацію зорового дефіциту, що без екстреної реабілітації супроводжується глибокою соціальною інвалідизацією дитини;
• стан гідродинаміки:
  • компенсована;
  • декомпенсована (ускладнена вторинною глаукомою).

Клінічні прояви

Клінічна картина вродженої первинної афакії формується у немовлят з народження і відображає глибоке порушення ембріогенезу переднього і заднього сегмента ока.

Ранні клінічні ознаки

Перші симптоми вродженої афакії часто виявляють батьки у перші місяці життя дитини:

• порушення зорової поведінки:
  • відсутність фіксації погляду;
  • нездатність до стеження за об’єктами, що рухаються;
  • повна відсутність зорового контакту з оточуючими людьми;
  • ігнорування будь-яких візуальних стимулів;
• мимовільні рухи очей — маятникоподібні або поштовхоподібні рухи (ністагм) розвиваються через те, що дитина не може зафіксувати погляд на об’єкті: внаслідок дуже низької гостроти зору не формується центральної фіксації, і око фактично втрачає здатність утримувати стійке положення при погляді.

Офтальмологічні знахідки (об’єктивні ознаки)

При офтальмологічному огляді виявляють комплекс характерних аномалій переднього сегмента ока:

• рогівка:
  • дифузне сірувато-біле помутніння, що часто поєднується з васкуляризацією (склерокорнеа);
  • зменшення розмірів рогівки (мікрокорнеа) — горизонтальний діаметр у новонароджених зазвичай становить 7–9 мм (при нормі 10–10,5 мм);
  • відсутність нормального постнатального росту рогівки;
• передня камера та кут передньої камери:
  • передня камера, як правило, дрібна або частково облітерована;
  • наявність потужних іридокорнеальних синехій;
  • заповнення переднього сегмента мезенхімальної або фіброваскулярної тканини, що перешкоджає відтоку внутрішньоочної рідини;
• райдужна оболонка:
  • широкий спектр аномалій — від вираженої гіпоплазії до повної аніридії;
  • відсутність чи різке зниження реакції зіниці на світло;
  • формування широкої нерухомої зіниці;
  • іридодонез (тремтіння райдужної оболонки) внаслідок відсутності опори у вигляді кришталика.

Порушення рефракції та зорових функцій

У нормі кришталик забезпечує значну частину заломлювальної сили ока: близько 20–25 D (діоптрій) у дорослих та 30–40 D у новонароджених. При афакії така оптична сила повністю втрачається, наслідком чого є гіперметропія високого ступеня. Залежно від віку та аксіальної довжини ока вона може досягати +15–30 D. У дітей раннього віку дефіцит рефракції при вродженій афакії виражений сильніше, оскільки природна кривизна кришталика у цей період є найвищою.

Афакія також характеризується:

• повною втратою акомодації (здатності фокусуватися на різних відстанях), що у поєднанні з гіперметропією унеможливлює формування чіткого зображення на сітківці;
• зниженням гостроти зору до рівня світлосприйняття з правильною чи неправильною проєкцією, а також здатністю до фіксації та простежування джерела світла. Пацієнти можуть визначати наявність освітленості та напрямок руху світлового стимулу, але детальний предметний зір залишається недоступним.

Супутні аномалії розвитку

Вроджена афакія часто поєднується з аномаліями заднього сегмента та циліарного тіла (ознаки системного характеру порушень ембріогенезу):

• колобоми зорового нерва і хоріоїди — виявляють у близько половини пацієнтів як результат порушення процесу закриття ембріональної щілини. Вади супроводжуються стійким зниженням гостроти зору та органічними випадіннями полів зору, що суттєво обмежує успіх реабілітації;
• аномалії склоподібного тіла — гіперплазія тканини, порушення прозорості та формування вітреоретинальних тракцій (тяжів) створюють постійну загрозу механічного впливу на сітківку;
• відшарування сітківки:
  • первинна — внаслідок дисплазії самої сітківки;
  • вторинна — розвивається на тлі декомпенсованої глаукоми або тракційного впливу з боку склоподібного тіла;
• аномалії циліарного тіла (його гіпоплазія або повна агенезія) — обумовлені відсутністю індуктивного впливу кришталика на циліарну зону в ембріональний період. Клінічно вада проявляється глибоким порушенням гідродинаміки ока (вираженою нестабільністю внутрішньоочного тиску, критичним порушенням балансу між продукцією та відтоком водянистої вологи).

Діагностика

Середній вік дитини на момент встановлення діагнозу становить 18 міс, проте запідозрити відсутність кришталика можна значно раніше за наявності характерної клінічної картини.

Офтальмологічний огляд

Огляд у світлі:

• повна відсутність тіні кришталика окреслюється «порожній» простір у сфері зіниці;
• при рухах очного яблука відзначається характерне тремтіння райдужної оболонки.

Біомікроскопія ока за допомогою щілинної лампи (передній сегмент):

• на рогівці часто виявляють специфічну сріблясту опалесценцію строми з ознаками поверхневої васкуляризації. При детальному огляді у вузькому промені помітні нерівномірна товщина рогівки, схильність до ектазії (випинання) та склерокорнеальні зміни;
• глибина передньої камери значно варіює;
• масивні передні синехії (іридокорнеальні зрощення) поширюються від лімба до центру, викликаючи облітерацію кута передньої камери та розвиток вторинної рефрактерної глаукоми;
• виражена гіпоплазія строми райдужної оболонки, позбавлена чіткого малюнка, аж до повної аніридії;
• реакція зіниці на світло млява або відсутня внаслідок супутньої дисплазії сфінктера зіниці та циліарного тіла.

Біомікроскопія з використанням лінз (задній сегмент):

• структурні аномалії (помутніння, тракційні елементи, що персистують фіброваскулярні мембрани), які деформують сітківку;
• висока частота відшарування сітківки;
• колобоми судинної оболонки та диска зорового нерва, які в сукупності з іншими вадами визначають вкрай низький зоровий прогноз.

Інструментальна діагностика

Інструментальна діагностика вродженої афакії спрямована на виявлення анатомічних вад переднього сегмента та оцінку біометричних параметрів ока для своєчасного виявлення глаукоми. Використовують:

• ультразвукову біомікроскопію (УБМ) — метод дозволяє:
  • підтвердити повну відсутність кришталика та капсульного мішка;
  • візуалізувати іридокорнеальне зрощення;
  • оцінити ступінь потовщення рогівки;
  • визначити аномальне (переднє) становище циліарного тіла;
• А- та В-сканування (ехографія):
  • зменшення або збільшення передньозадньої осі ока;
  • акустична порожнеча у проєкції кришталика;
  • відшарування сітківки;
  • персистуючі мембрани в склоподібному тілі;
• оптичну когерентну томографію (ОКТ) переднього сегмента — за допомогою цього методу лікар картує зони контакту райдужної оболонки з рогівкою, визначає точну глибину передньої камери та морфологічні зміни строми рогівки (стоншення або ектазію);
• тонометрію — стійке підвищення внутрішньоочного тиску, що часто корелює з прогресуючим збільшенням діаметра рогівки та екскавацією диска зорового нерва (при розвитку вторинної глаукоми);
• гоніоскопія — дозволяє детально оглянути кут передньої камери. Можливі знахідки:
  • високе прикріплення райдужної оболонки до трабекулярної сітки;
  • звуження профілю кута за Шейфером;
  • ознаки дисгенезу трабекули із включеннями пігменту або кристалічного детриту.

Генетичне тестування

При можливості до алгоритму обстеження пацієнтів із вродженою афакією включають методи молекулярної діагностики, основними з яких є наступні:

• пряме флуоресцентне секвенування обох ланцюгів гена FOXE3 (за Сенгером) для первинного аналізу;
• у випадках, коли початкове секвенування не виявляє мутацій, переходять до секвенування всього екзому або геному для виключення рідкісних генетичних причин.

Патогенні варіанти в гені FOXE3 можуть бути пов’язані як з аутосомно-рецесивним, так і з аутосомно-домінантним типом успадкування зі змінною пенетрантністю та експресивністю.

Диференційна діагностика

Відсутність кришталика може поєднуватися з різними вродженими аномаліями переднього відрізка ока, які мають схожі прояви, але різний механізм розвитку та прогноз:

• справжня аніридія — пов’язана з мутацією гена PAX6. У результаті генетичної вади відсутня або різко недорозвинена райдужка;
• вроджена глаукома — збільшення розмірів очного яблука, підвищення внутрішньоочного тиску та характерні ознаки (збільшення рогівки, помутніння, сльозотеча, світлобоязнь);
• мікрофтальм — зменшення розмірів всього очного яблука. Патологія може поєднуватися з афакією, особливо при тяжких порушеннях ембріогенезу. Іноді відзначається асиметрія: наприклад, афакія в одному оці та мікрофтальм в іншому.

Лікування

Основною метою лікування вродженої афакії є усунення зорової депривації у критичний період розвитку аналізатора. Вибір тактики індивідуальний та базується на даних біометрії, латеральності процесу та готовності сім’ї до тривалої реабілітації.

Способи оптичної корекції при вродженій афакії

Контактна корекція дозволяє уникнути анізейконії (різниці у величині зображень). Лінзи забезпечують максимально широке поле зору та мінімізують оптичні аберації. М’які силікон-гідрогелеві лінзи кращі для дітей молодшого віку внаслідок легкості підбору, тоді як жорсткі газопроникні лінзи краще коригують супутній рогівковий астигматизм. Ключовими бар’єрами контактної корекції залишаються:

• необхідність регулярного навчання батьків техніці маніпуляцій;
• ризик інфекційних ускладнень.

Імплантацію інтраокулярних лінз рекомендують дітям віком від 1 року, коли розміри очного яблука стабілізуються. Корекція вродженої афакії у новонароджених та дітей віком до 1 року за допомогою інтраокулярних лінз супроводжується високим рівнем післяопераційних ускладнень, що потребують повторних втручань.

Корекція ока рідко виступає як самостійний метод, його частіше використовують як доповнення корекції залишкової рефракції. При двобічному процесі окуляри з високими позитивними діоптріями мають значні недоліки:

• велика маса;
• звуження полів зору;
• виражена периферична дисторсія.

Ці фактори перешкоджають формуванню правильного стереопсису (об’ємного зору) та уповільнюють моторний розвиток дитини.

Профілактика амбліопії

Основним та найбільш ефективним методом профілактики амбліопії є оклюзія (заклеювання) «провідного» ока, що краще бачить. Метод змушує головний мозок активно використовувати слабке око і цим стимулює розвиток зорових зв’язків. Критичним періодом є перший рік життя, особливо перші 8 міс. Саме в цей час зорова система дитини найбільш пластична та чутлива до лікування. Суворе та регулярне дотримання режиму оклюзії багато в чому визначає, чи зможе уражене око в майбутньому забезпечити функціонально корисний зір.

Медикаментозна терапія

Фармакотерапія носить підтримувальний характер і спрямована на підготовку ока до оптичної реабілітації та усунення ускладнень. Основна увага приділяється вторинній терапії глаукоми, яка розвивається у більшості пацієнтів. До схеми лікування можуть входити:

• блокатори бета-адренорецепторів (тимолол 0,25%) — вищу концентрацію (0,5%) у дітей не застосовують внаслідок ризику розвитку системних побічних ефектів (зниження частоти серцевих скорочень, пригнічення дихання та ін.). У дітей зі схильністю до бронхоспазму перевагу надають бетаксололу, який діє м’якше, але знижує внутрішньоочний тиск дещо слабше. На тлі терапії необхідний контроль пульсу для виключення брадикардії;
• інгібітори карбоангідрази:
  • місцеві препарати (дорзоламід) — вважаються оптимальними та безпечними для тривалого застосування у дітей;
  • системний ацетазоламід призначають короткочасно (зазвичай до 3–4 тиж) у дозі 5–10 мг/кг/добу, частіше як тимчасовий захід перед хірургічним лікуванням;
• альфа-2-агоністи (бримонідин) — зменшує вироблення внутрішньоочної рідини і частково покращує її відтік.

Хірургічне лікування

Роль оперативного втручання обмежується імплантацією інтраокулярної лінзи (див. вище) та лікуванням ускладнень вродженої афакії:

• глаукома — операція показана у разі неефективності медикаментозної терапії або прогресування глаукоми. Імплантацію дренажних пристроїв розглядають як кращий метод, який забезпечує стабільний контроль внутрішньоочного тиску. Циклодеструктивні втручання використовують при рефрактерній глаукомі, вони мають паліативний характер;
• відшарування сітківки:
  • вітректомія — під час операції видаляють склоподібне тіло, усувають тракції, які тягнуть сітківку та підтримують її відшарування, після чого сітківку акуратно розправляють. Для її фіксації в правильному положенні в порожнину ока вводять тампонуючу речовину — газ або силіконове масло. Відсутність кришталика полегшує доступ до заднього відрізка ока та дозволяє хірургу краще контролювати стан периферичних відділів сітківки;
  • пневматична ретинопексія — в око вводять пухирець газу, який притискає сітківку до судинної оболонки, а ділянку розриву додатково фіксують за допомогою лазера або кріовпливу;
  • склеральне пломбування — на склеру накладають силіконову пломбу для механічного зближення оболонок ока;
• патологія рогівки — проникаюча кератопластика при виражених помутніннях характеризується низькою виживаністю трансплантату і обмеженими функціональними результатами.

Ускладнення

Вторинна глаукома є найчастішим і прогностично несприятливим наслідком вродженої первинної афакії. Підвищений внутрішньоочний тиск часто важко піддається медикаментозному лікуванню, і в більшості випадків потрібне хірургічне втручання. У клінічній картині на перший план виходять виражений больовий синдром та ознаки прогресуючих структурних змін очного яблука. Через біль і дискомфорт дитина стає вкрай неспокійною, з’являються невмотивований плач, порушення сну, відмова від їжі. Зовнішньо ускладнення проявляється характерною тріадою:

• фотофобією, при якій дитина болісно жмуриться навіть при тьмяному світлі;
• інтенсивною сльозотечею;
• стійким блефароспазмом.

Морфологічно при вторинній глаукомі виявляють:

• значне збільшення очного яблука (внаслідок високої еластичності склери у дитячому віці);
• набряк рогівки — рогова оболонка втрачає прозорість, набуваючи сірого відтінку;
• ектазію — прогресуюче стоншання і вибухання переднього сегмента під впливом критичного рівня внутрішньоочного тиску.

Тривале підвищення внутрішньоочного тиску супроводжується прогресуючою екскавацією диска зорового нерва та незворотною загибеллю гангліозних клітин сітківки.

Також перебіг вродженої афакії може ускладнюватися:

• відшаруванням сітківки — причина незворотної сліпоти;
• спонтанною перфорацією оболонок ока на тлі високої гіперметропії та ектазії;
• деприваційною амбліопією — у зв’язку зі складністю оптичної корекції та комплаєнсу у немовлят функціональний зір часто втрачається навіть при збереженні інших структур ока;
• патологією склоподібного тіла — фіброваскулярні тканини в склоподібному тілі провокують вторинну неоваскуляризацію та тягове відшарування сітківки.

Профілактика

Оскільки первинна афакія часто асоційована з мутаціями гена FOXE3, ключовим елементом профілактики для обтяжених сімей є медико-генетичне консультування:

• сімейний скринінг — виявлення носіїв патогенних варіантів дозволяє оцінити ризик повторення вади при наступних вагітностях;
• для сімей із встановленим генетичним ризиком виправдано використання передімплантаційної генетичної діагностики у циклі екстракорпорального запліднення або пренатальної діагностики на ранніх термінах.

Для пацієнтів із уже встановленим діагнозом стратегія спрямована на профілактику незворотної втрати зору:

• рання діагностика — діти з груп ризику (обтяжений анамнез, мікрофтальм) потребують поглибленого обстеження у перші дні життя. Раннє виявлення супутніх аномалій переднього сегмента дозволяє своєчасно розпочати терапію глаукоми;
• профілактика оптичної нейропатії — вторинна глаукома при справжній афакії практично неминуча. Моніторинг внутрішньоочного тиску та стану диска зорового нерва слід проводити кожні 3 міс в перший рік життя. Ранній старт гіпотензивної терапії дозволяє сповільнити прогрес трабекулярної дисгенезії і зберегти аксони зорового нерва;
• боротьба з амбліопією — критично важливим є максимально раннє призначення адекватної оптичної корекції (контактні лінзи високої позитивної сили) та суворе дотримання режиму оклюзійного лікування.

Прогноз

Функціональний прогноз при вродженій афакії несприятливий, оскільки зорова система спочатку формується за умов відсутності кришталика. Вже від народження гострота зору, як правило, вкрай низька і часто обмежується лише здатністю розрізняти світло та тінь чи фіксувати яскраві джерела світла. Повноцінне формування центрального зору за таких умов практично неможливо.

Навіть при ранній діагностиці, правильно проведеній хірургічній корекції та ретельному дотриманні всіх рекомендацій щодо оптичної реабілітації та оклюзійної терапії довгостроковий зоровий результат залишається сильно обмеженим.

Особливо тяжкий прогноз у пацієнтів при двобічній афакії, тому що в такому випадку немає здорового ока, яке могло б частково компенсувати зоровий дефіцит. Якщо патологія поєднується з мікрофтальмом або іншими грубими вадами розвитку, можливості функціональної адаптації стають ще більш обмеженими.

Вроджена афакія не впливає на тривалість життя та загальний соматичний стан пацієнта. Однак виражене зниження зору чи сліпота негативно впливають на якість життя, навчання, професійну реалізацію та соціальну адаптацію. Такі пацієнти часто потребують спеціальних освітніх програм, технічних засобів реабілітації та постійної підтримки з боку сім’ї та соціальних служб.