Саркома Юїнга

Визначення

Саркома Юїнга — це рідкісна високозлоякісна пухлина, яку переважно діагностують у підлітків та осіб молодого віку. Медіанний вік пацієнтів становить близько 15 років. Саркома Юїнга становить 10–15% усіх сарком кісток. Захворювання вперше було описане Джеймсом Юїнгом (James Ewing) у 1921 р.

До саркоми Юїнга належать:

• «класична» саркома Юїнга;
• позаскелетна (екстраосальна) саркома Юїнга;
• злоякісна дрібноклітинна пухлина грудної стінки (пухлина Аскіна);
• примітивні нейроектодермальні пухлини м’яких тканин.

Завдяки подібним гістологічним та імуногістохімічним характеристикам ці саркоми розвиваються з унікальних мезенхімальних клітин-попередників.

Найчастіше при саркомі Юїнга уражаються кістки таза, аксіальний скелет і стегнова кістка. Однак саркома Юїнга може розвинутися практично у будь-якій кістці чи м’якій тканині. Як правило, пацієнти скаржаться на біль та набряк у ділянці ураження.

У США щорічно реєструють понад 200 випадків саркоми Юїнга (захворюваність у період 1973–2004 рр. становила 2,93:1 млн населення).

Пік захворюваності припадає на вік 10–15 років. Близько 30% випадків саркоми Юїнга діагностують у дітей віком молодше 10 років, і ще 30% випадків — у дорослих віком старше 20 років. Захворювання частіше фіксують у чоловіків. Співвідношення чоловіків та жінок становить 3:1. Особи європейського походження хворіють значно частіше, ніж представники афроамериканської, азійської, латиноамериканської чи африканської популяцій. Причини цих відмінностей залишаються недостатньо вивченими (Durer S. et al., 2024).

Патофізіологія саркоми Юїнга

Клітинне джерело саркоми Юїнга остаточно не встановлено. Відомо, що для цієї пухлини характерні повторювані специфічні хромосомні перебудови, що зачіпають гени сімейств EWS і ETS (E-twenty-six). Найбільш поширеною є транслокація t(11; 22) (q24; q12), що призводить до формування гібридного гена EWS-FLI1. Цей ген утворюється в результаті злиття ділянки EWS (22q12) з геном FLI1 (11q24) і виявляється більш ніж у 80% пацієнтів. Білок, який формується в результаті злиття EWS–FLI1, функціонує як аберантний фактор транскрипції, що відіграє ключову роль у патогенезі саркоми Юїнга. Етіологічні фактори, що призводять до розвитку такої транслокації, залишаються невідомими (Riggi N. et al., 2021).

Друга за частотою патологія при саркомі Юїнга — транслокація t(21; 22) (q22; q12), при якій ген EWS зливається з геном ERG (21q22). Така мутація відзначається у близько 15% пацієнтів. Також описані більш рідкісні варіанти транслокацій: t(7;22)(p22;q12), t(17;22)(q21;q12) і t(2;22)(q33;q12), що призводять до розвитку химерних генів EWS-ETV1, EWS-E1AF і EWS. Крім того, у науковій літературі повідомляється про наявність додаткових, більш складних геномних перебудов, проте їхнє клінічне значення, включно з можливим зв’язком з агресивністю пухлини, поки залишається незрозумілим (Durer S. et al., 2024).

Причини саркоми Юїнга

На сьогодні достовірний зв’язок між розвитком саркоми Юїнга та зовнішніми факторами ризику, такими як вплив факторів довкілля, прийом лікарських засобів, променевий вплив в анамнезі чи наявність онкологічних захворювань у найближчих родичів не встановлений.

Наявні дані ґрунтуються переважно на невеликих ретроспективних дослідженнях типу «випадок — контроль», що обмежує їхню статистичну потужність і не дозволяє зробити остаточні висновки про можливі фактори ризику (Durer S. et al., 2024).

Симптоми саркоми Юїнга

Пацієнти з саркомою Юїнга часто скаржаться на біль, скутість чи набряк, які тривають кілька тижнів чи місяців. Більше ніж 50% пацієнтів із саркомою Юїнга відчувають періодичний біль, вираженість якого збільшується вночі. Саркома Юїнга зазвичай локалізується в діафізах довгих трубчастих кісток, але може локалізуватися в різних місцях і мати різні прояви.

Кісткові або метастатичні ураження у довгих трубчастих кістках можуть проявлятися патологічними переломами. При тазовій локалізації можливий іррадіюючий біль у спину.

Наявність системних симптомів — гарячки, зменшення маси тіла, вираженої стомлюваності — часто вказує на метастатичне ураження. У близько 20% пацієнтів на момент встановлення діагнозу виявляється метастатичне захворювання, і серед цих випадків більш ніж у 20% фіксується ураження легень або плеври.

При метастазах у легені або плевру можуть фіксуватись асиметрія дихальних рухів, симптоми дихальної недостатності або хрипи при аускультації. Ураження кісткового мозку може проявлятися петехіями або пурпурою, зумовленими тромбоцитопенією (Durer S. et al., 2024).

Стадіювання саркоми Юїнга

Для саркоми Юїнга застосовують кілька систем стадіювання, проте в клінічній практиці найчастіше використовують систему Товариства з пухлин опорно-рухового апарату (Musculoskeletal Tumor Society — MSTS) і систему TNM (T — tumor, «пухлина»; N — nodus, «вузол»; M — metastasis, «метастази») Американського об’єднаного комітету боротьби з раком (American Joint Committee on Cancer — AJCC).

Система стадіювання MSTS класифікує саркому Юїнга на основі ступеня злоякісності та локалізації пухлинного процесу.

Ступінь злоякісності:

• низький ступінь — стадія I;
• високий ступінь — стадія II;
• наявність віддалених метастазів — стадія III.

Локалізація пухлини:

• A — пухлина обмежена кортикальним шаром кістки;
• B — пухлина виходить за межі кортикального шару, поширюючись у м’які тканини.

Так, можливі підстадії — IA, IB, IIA, IIB та III.

Система TNM враховує анатомічні та біологічні характеристики пухлини та включає:

• T (пухлина) — розміри первинної пухлини та локальна поширеність;
• N (лімфатичні вузли) — наявність або відсутність регіонарних метастазів;
• M (метастази) — наявність віддалених метастазів;
• G (градація / ступінь злоякісності) — заснована на ступені клітинного диференціювання, мітотичної активності, вираженості некрозу.

Стадія визначається сукупністю параметрів T, N, M та G, що дозволяє більш точно прогнозувати результати та вибирати оптимальну тактику лікування (Durer S. et al., 2024).

Діагностика саркоми Юїнга

Первинний етап діагностики саркоми Юїнга — рентгенографія ділянки ураження. Для повноцінної стадійності захворювання необхідні остеосцинтиграфія, магнітно-резонансна томографія (МРТ) та комп’ютерна томографія (КТ), за допомогою яких можна забезпечити оцінку локального поширення та наявність метастатичних вогнищ. За допомогою контрастного посилення можна оцінити поширеність пухлини, її операбельність, ступінь перифокального набряку та залучення сусідніх структур.

Характерні ознаки саркоми Юїнга у проєкційній рентгенографії та КТ:

• проникний остеоліз (стадія III за класифікацією Lodwick — Madewell);
• деструктивні зливні осередки, що нагадують «з’їдені міллю» ділянки;
• періостальні реакції з переривчастим кортикальним шаром, зокрема спікули та «трикутник Кодмана» з піднятим окістям або багатошаровою періостальною реакцією, яка нагадує лушпиння цибулі;
• мінералізацію пухлинного матриксу.

Ознаки злоякісності на МРТ:

• солідне витіснення кісткового мозку пухлинною тканиною;
• екстраосальне поширення;
• залучення чи інфільтрація суглобів.

На МРТ саркома Юїнга зазвичай візуалізується як солідна пухлинна маса в межах кістки, що характеризується:

• низькою інтенсивністю сигналу на T₁-зважених зображеннях;
• високою інтенсивністю на T₂-зважених зображеннях;
• чіткою, часто гострою перехідною зоною в кістковому компоненті;
• вираженим перитуморальним набряком;
• значним посиленням сигналу після введення гадолінію.

Специфічних МРТ-ознак, що дозволяють достовірно підтвердити або виключити саркому Юїнга (наприклад порівняно з остеомієлітом), не існує. Однак вихідна T₁-зважена послідовність вважається найбільш інформативною для визначення рівня резекції. МРТ-протокол повинен включати додаткові послідовності — T₂-TSE (turbo spin echo — спін-ехо послідовність) і T₁-TSE з контрастуванням і пригніченням жирового сигналу, які забезпечують високу чутливість у виявленні екстракісткового поширення пухлини, включно із залученням сусідніх судинно-нервових пучків. Ці дані мають ключове значення при плануванні об’єму резекції та виборі оптимальної методики місцевого лікування.

Для виключення пропуску метастатичних вогнищ у межах тієї ж кістки, а також — рідше — в сусідніх кістках, рекомендується виконувати додаткову візуалізацію всього кісткового компартменту. Для цього використовують корпусну котушку і коронарні послідовності T₁— і коротку тау-зважену послідовність відновлення інверсії (short tau inversion recovery sequence — STIR).

Надійними методами стадіювання пацієнтів із саркомою Юїнга є також позитронно-емісійна томографія (ПЕТ / КТ) з діагностичною КТ грудної клітки, ПЕТ / МРТ з 18F-фтордезоксиглюкозою (¹⁸F-ФДГ), а також МРТ всього тіла поєднано з КТ грудної клітки. Щодо виявлення кісткових метастазів методи ПЕТ / КТ з 18F-ФДГ та ПЕТ / МРТ із ¹⁸F-ФДГ проявляють порівнянну діагностичну цінність і значно перевершують як КТ, так і традиційну кісткову сцинтиграфію. Комбіноване використання ПЕТ / КТ з флуоридом натрію-18 (¹⁸F-NaF) та ПЕТ / КТ з ¹⁸F-ФДГ може додатково підвищити чутливість при виявленні метастатичного ураження скелета.

МРТ усього тіла в низці досліджень зумовила кращі результати порівняно з ПЕТ / КТ з ¹⁸F-ФДГ у діагностиці кісткових метастазів та мультифокального ураження: чутливість становила 94 проти 78%, специфічність — 76 проти 80% відповідно (Zöllner S.K. et al., 2).

Діагностичне обстеження також має включати біопсію місця ураження, молекулярно-цитогенетичне дослідження біоптатів для оцінки транслокації t(11;22). Допустимими методами є відкрита інцизійна біопсія та товстоголкова (core-needle) біопсія. За допомогою товстоголкової біопсії в більшості випадків можливо забезпечити достатній об’єм матеріалу для встановлення діагнозу. Однак при зростаючій потребі у проведенні молекулярно-генетичних та біологічних досліджень часто потрібна більша кількість тканин. Біопсійний доступ слід планувати так, щоб забезпечити його повне висічення під час наступної радикальної операції відповідно до онкологічних принципів лікування злоякісних пухлин кісток. Підозрювані на метастатичне ураження ділянки, включно з лімфатичними вузлами та вогнищами в кістках, також підлягають біопсії для підтвердження стадії захворювання.

При діагностиці саркоми Юїнга також необхідно проведення аспірації кісткового мозку з мазком та біопсією кісткового мозку. Важливим компонентом обстеження є визначення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) у плазмі крові (Durer S. et al., 2024).

Диференційна діагностика саркоми Юїнга

Диференційну діагностику саркоми Юїнга проводять з іншими дрібнокруглоклітинними пухлинами, у тому числі:

• нейробластомою;
• рабдоміосаркомою;
• лімфомою;
• примітивними нейроектодермальними пухлинами;
• десмопластичною дрібнокруглоклітинною пухлиною;
• синовіальною саркомою.

Крім пухлинних захворювань, при диференційній діагностиці слід також враховувати неспецифічні запальні та інші кісткові ураження, як-от:

• остеомієліт;
• остеогенна саркома;
• еозинофільна гранульома (Durer S. et al., 2024).

Лікування саркоми Юїнга

Стандарт лікування саркоми Юїнга як при локалізованому, так і метастатичному процесі заснований на міждисциплінарному підході, що включає системну хімієтерапію та методи локального контролю — хірургічне втручання, променеву терапію (ПТ) або їх поєднане проведення.

Основним компонентом лікування всіх пацієнтів із саркомою Юїнга є системна терапія. У США призначають схему терапії — вінкристин, доксорубіцин і циклофосфамід, що чергується з комбінацією іфосфамід / етопозид.

Після завершення індукційної хімієтерапії проводиться локальна терапія. Залежно від анатомічної локалізації, ступеня поширення та можливості досягнення негативних хірургічних країв вибирають:

• хірургічне лікування;
• ПТ;
• комбінований метод.

Хірургічна резекція також є діагностичним методом для оцінки відповіді пухлини на терапію. Хірургічне лікування переважно при пухлинах, розташованих у зонах, де можна безпечно забезпечити адекватні краї резекції. До таких зон належать:

• ребра;
• малогомілкова кістка;
• крило клубової кістки;
• дистальні ⁴/₅ ключиці;
• лопатки.

Згідно з результатами дослідження, за допомогою хірургічного втручання з наступною ПТ можливо забезпечити кращий локальний контроль патології порівняно з одним лише хірургічним втручанням, особливо у випадках:

• внутрішньоосередкової резекції;
• недостатньо широких хірургічних країв;
• несприятливої гістологічної відповіді на індукційну хімієтерапію (Zöllner S.K. et al., 2021).

ПТ

ПТ застосовується у пацієнтів із саркомою Юїнга, у яких неможливо отримати негативні краї резекції, а також при неоперабельному чи метастатичному захворюванні.

Передопераційна ПТ

Використання передопераційної ПТ зазвичай рекомендується дорослим пацієнтам із саркомами, у зв’язку з:

• меншими об’ємами опромінення;
• більш точним впливом на пухлину;
• використанням більш нижчих доз порівняно з післяопераційною ПТ (таблиця).

Незважаючи на ці переваги, метод не був проспективно вивчений при саркомі Юїнга, і тому не набув широкого застосування в педіатричній популяції.

Відповідно до консенсусних рекомендацій, передопераційна ЛТ може бути виправдана у пацієнтів:

• з недостатньою відповіддю на хімієтерапію;
• при очікуваному позитивному чи вузькому хірургічному краї;
• при близькості пухлини до критичних структур;
• при великому об’ємі пухлини.

Радикальна ПТ

Радикальна ПТ показана пацієнтам з нерезектабельними пухлинами або в ситуаціях, коли хірургічне втручання пов’язане зі значним ризиком ускладнень. Незважаючи на відсутність проспективних порівняльних досліджень, ПТ рекомендують при об’ємних пухлинах малого таза. Саркома Юїнга характеризується підвищеною радіочутливістю порівняно з більшістю інших сарком.

Ад’ювантна ПТ

Ад’ювантна ПТ рекомендується пацієнтам:

• з мікроскопічними або макроскопічними залишковими пухлинними масами після операції;
• при інтраопераційному розриві пухлини;
• при поганій гістологічній відповіді на хімієтерапію.

Ад’ювантна ПТ не показана пацієнтам після повної резекції пухлини. Доказова основа застосування ад’ювантної ПТ залишається суперечливою.

Згідно з результатами дослідження, при відмові від рекомендованої ад’ювантної ПТ частота локальних рецидивів за 8 років становила 30%, а серед пацієнтів, які отримали ПТ, — 11%.

Інтраопераційна ПТ

Інтраопераційна ПТ входить до складу сучасних протоколів лікування саркоми Юїнга. Основними перевагами методу є скорочення тривалості лікування та обмеження об’єму опромінюваних тканин, оскільки ПТ проводиться безпосередньо в операційній, в умовах візуалізації та захисту критично важливих структур.

Інтраопераційна ПТ може використовуватися як бустерна доза, що дозволяє зменшити кількість наступних сеансів дистанційної ПТ. Метод показаний за наявності мікроскопічної або макроскопічної залишкової пухлини, лікування локального рецидиву в зоні первинної резекції.

Основними дозолімітуючими токсичними ефектами є периферична нейропатія та некроз м’яких тканин.

Протонна терапія

Існують значні фізичні переваги протонної терапії завдяки феномену піку Брегга, що забезпечує:

• меншу площу опромінення здорових тканин;
• виключення опромінення поза межами пухлини;
• нижчу загальну токсичність порівняно з фотонною терапією.

Протонна терапія може бути ефективна при пухлинах таза, основи черепа, грудної стінки, аксіального скелета, а також при пухлинах, які розташовані біля спинного мозку. Згідно з результатами дослідження, у жінок з пухлинами таза показано суттєве зменшення дози опромінення яєчників при протонній терапії порівняно з фотонною (Durer S. et al., 2024).

Терміни проведення лікування

Терміни проведення хімієтерапії та ПТ залежать від клінічної ситуації. Як правило, хімієтерапія та ПТ проводяться одночасно. Однак антрацикліни зазвичай не призначають під час ПТ через ризик підвищення токсичності.

В екстрених випадках, таких як компресія спинного мозку, втрата зору або інші гострі порушення функції органів, весь курс ПТ може бути негайно проведений в 1-й день. Зазвичай місцева терапія (хірургічне втручання, ПТ або обидва методи) проводиться в рамках ад’ювантної терапії одночасно з консолідуючою хімієтерапією на 12–14-му тижні.

Якщо заплановано передопераційну ПТ, пацієнти проходять лікування на 1-му тижні консолідуючої терапії. Якщо після операції планується додаткова доза бустера, її слід почати протягом 2 тиж або як тільки пацієнт відновиться. Затримка в проведенні місцевої терапії більш ніж на 16 тиж була пов’язана зі зниженням 10-річної загальної виживаності (70,3 проти 57,1%) (Durer S. et al., 2024).

Ускладнення саркоми Юїнга

Близько 25% пацієнтів мають ускладнення, пов’язані безпосередньо з хірургічним втручанням або проведенням мультимодального лікування. До найпоширеніших ускладнень належать:

• сповільнене загоєння ран;
• формування фіброзу;
• тромбози;
• розвиток абсцесів;
• ослаблення металоконструкцій на кінцівках.

Ризик післяопераційних ускладнень залежить від локалізації первинної пухлини, зокрема такі складні анатомічні ділянки, як таз та кістки кінцівок.

У пацієнтів протягом терапії часто розвивається тяжка форма нейтропенії, що нерідко ускладнюється рецидивною гарячкою, опортуністичними інфекціями та мукозитом навіть при профілактичному призначенні гранулоцитарного колонієстимулювального фактора.

Одним із найбільш значущих ризиків хімієтерапії та ПТ є розвиток вторинних злоякісних новоутворень. Згідно з результатами дослідження, кумулятивна частота вторинних пухлин становить <2%, більшість вторинних пухлин розвивається протягом перших 3 років після первинного діагнозу.

Найбільш частими вторинними пухлинами в зоні попереднього опромінення є:

• гострий мієлоїдний лейкоз;
• мієлодиспластичний синдром;
• саркоми м’яких тканин та кісток.

Прийом цитостатиків також асоціюється з розвитком вторинних лейкозів, а саме прийом:

• алкілувальних агентів (циклофосфаміду);
• інгібіторів топоізомерази II (теніпозиду);
• антрациклінів (доксорубіцину).

При прийомі іфосфаміду можливий розвиток гострої ниркової недостатності, повільно прогресуючої хронічної ниркової недостатності та тубулопатій.

Антрацикліни мають кумулятивну дозозалежну кардіотоксичність. У процесі лікування та через багато років після його завершення може виявлятися кардіоміопатія. Для зниження ризику кардіотоксичності застосовують пролонговану інфузію доксорубіцину, дексразоксан як кардіопротектор.

Побічні ефекти ПТ:

• гостра токсичність ПТ — залежить від анатомічної ділянки опромінення і може проявлятися у вигляді дерматиту, мукозиту, циститу, нудоти, блювання або діареї. Незважаючи на виражений дискомфорт, такі реакції, як правило, зворотні та усуваються протягом декількох днів або тижнів після завершення лікування;
• пізня токсичність ПТ — може проявитися через кілька місяців або років після лікування, зазвичай представляє найбільшу проблему для пацієнтів у довгостроковій перспективі. Як і гострі побічні ефекти, симптоми пізньої токсичності ПТ значною мірою залежать від опромінення;
• вторинні злоякісні новоутворення. Як хімієтерапія, так і ПТ можуть індукувати розвиток вторинних злоякісних новоутворень. ПТ може викликати остеосаркоми, хоча повідомлялося і про багато інших солідних пухлин;
• патологічний перелом. Опромінені стегнових кісток схильні до підвищеного ризику патологічних переломів (20–33%). За можливості не слід допускати, щоб більше ніж 50% об’єму кістки опромінювалося >50 Гр;
• набряк. У пацієнтів із саркомою Юїнга в кінцівках, що опромінюються по всій окружності, може розвинутися набряк. Це призводить до фіброзних змін, які викликають лімфатичну обструкцію, що, своєю чергою, призводить до набряку дистальних відділів кінцівки. Набряк, що розвинувся, необоротний. При плануванні ПТ зазвичай залишають смужку шкіри, де не проводився вплив ПТ, що сприяє збереженню лімфодренажу та знижує ризик набряку;
• фіброз / втрата рухливості. Фіброз м’яких тканин розвивається до 90% випадків і частіше фіксується при ад’ювантній, ніж передопераційній ПТ. Порушення рухливості кінцівок діагностують у 20–40% пацієнтів;
• погане загоєння ран. Передопераційна ПТ асоційована з вищою частотою порушень загоєння ран після хірургічного втручання: 35% — після передопераційної ПТ та 17% — після ад’ювантної ПТ;
• затримка росту. Зони росту кісток помірковано чутливі до опромінення. Доза опромінення епіфізарної пластинки 10 Гр може призвести до затримки росту, а сумарне опромінення >20 Гр може викликати повну зупинку росту, що може спричинити значну різницю в довжині кінцівок, які зазнали і не зазнали опромінення. У пацієнтів віком молодше 15 років відзначається тенденція до укорочення кінцівок, тоді як у осіб віком від 15 років, мабуть, ризик відсутній, можливо, через закриття зон росту. Атрофія кінцівок може фіксуватися у 80% пацієнтів (Durer S. et al., 2024).

Прогноз саркоми Юїнга

Прогноз при саркомі Юїнга визначається сукупністю клінічних, анатомічних та біологічних характеристик пухлини. До найбільш значущих прогностичних факторів належать локалізація первинної пухлини, наявність та характер метастазів, вік пацієнта, об’єм пухлини та ступінь відповіді на неоад’ювантну терапію.

Великий об’єм пухлини є незалежним несприятливим прогностичним фактором. Пухлини діаметром >8 см або об’ємом >200 мл зазвичай асоціюються з менш сприятливими наслідками.

У підлітків віком старше 15 років і дорослих частіше відзначаються більші пухлини та гірше виражена відповідь на терапію, що може знижувати виживаність. У дітей віком молодше 15 років — найкращий прогноз.

Показники виживання суттєво різняться залежно від стадії захворювання. При неметастатичній саркомі Юїнга 5-річна загальна виживаність становить 75–80%, тоді як при метастатичному процесі — близько 30%. Проте ризик рецидиву залишається високим — у близько 25% пацієнтів з початковим локалізованим процесом згодом розвивається рецидив. Практично у всіх випадках передбачається наявність субклінічних мікрометастазів на момент встановлення діагнозу.

Близько 70% рецидивів саркоми Юїнга розвивається протягом перших 2 років після встановлення діагнозу. Найчастішим варіантом прогресування є віддалений метастатичний рецидив, однак у 10–15% випадків відзначається ізольований місцевий рецидив або одиничний метастатичний осередок. У таких ситуаціях можливий розгляд додаткових методів локального лікування.

Згідно з результатами дослідження, у хворих з локальним рецидивом, яким вдалося виконати повторну резекцію, 5-річна виживаність становить близько 30%, тоді як серед осіб без хірургічного лікування рецидиву цей показник не перевищував 9%.

Ефективних стандартів терапії рецидивної чи рефрактерної саркоми Юїнга на сьогодні не існує. Виживання залишається низьким: <30% у пацієнтів із ізольованими метастазами у легені та <20% — при ураженні кісток або кісткового мозку (Durer S. et al., 2024).