Визначення

Міастенічний синдром Ламберта — Ітона (МСЛІ; Lambert — Eaton myasthenic syndrome — LEMS) — це рідкісне аутоімунне захворювання нервово-м’язового сполучення, що може виявлятися як паранеопластичний синдром, при якому порушується вивільнення ацетилхоліну з пресинаптичних нервових закінчень.

МСЛІ розподіляється на 2 основні форми:

паранеопластичну, пов’язану з наявністю злоякісних новоутворень;
непаранеопластичну (непухлинну) — позначається як NT-LEMS (non-tumor LEMS), при якій онкологічна патологія відсутня.

Близько 60% всіх випадків МСЛІ зумовлені паранеопластичним процесом, при цьому найчастішою асоційованою пухлиною є дрібноклітинний рак легень (ДРЛ).

Крім ДРЛ, МСЛІ може бути пов’язаний і з іншими злоякісними новоутвореннями, включно з недрібноклітинним раком легень, змішаними формами раку легень, раком передміхурової залози, тимомою та лімфопроліферативними захворюваннями.

Цікаво, що у низці випадків МСЛІ передує діагностиці ДРЛ. Діагноз нейром’язового синдрому може встановлюватися за 5–6 років до діагнозу онкологічного захворювання, що робить його потенційним раннім паранеопластичним маркером.

Основним клінічним проявом МСЛІ є прогресуюча м’язова слабкість, що переважно зачіпає проксимальні відділи кінцівок.

МСЛІ є рідкісним захворюванням нервово-м’язового з’єднання, яке діагностують значно рідше, ніж міастенію гравіс (МГ). Поширеність МСЛІ у близько 46 разів нижча, ніж у МР, проте річна захворюваність лише у 10–14 разів нижча. Серед усіх випадків МСЛІ чоловіки становлять 60–75% пацієнтів, що контрастує з МГ, при якій частіше хворіють жінки.

Середній вік дебюту паранеопластичного МСЛІ становить близько 58 років, що відповідає віку піку захворюваності на ДРЛ. На відміну від цього, ідіопатичний (непухлинний) МСЛІ має віково-статевий розподіл, близький до МГ. Перший пік захворюваності відзначається у віці близько 35 років, а другий — близько 60 років (Jayarangaiah A. et al., 2023).

Історичний аспект МСЛІ

МСЛІ названо на честь американських неврологів Едварда Х. Ламберта (Edward H. Lambert) та Лі М. Ітона (Lee M. Eaton) з клініки Майо. У 1956 р. вони описали 6 пацієнтів з нервово-м’язовими порушеннями, що нагадували МГ, але з відмітними ознаками. У 3 хворих виявлено злоякісні пухлини, а у 2 — ймовірні інтраторакальні новоутворення.

Е.Х. Ламбертом та Л.М. Ітоном описано нову форму «міастенічного синдрому, пов’язаного із злоякісними пухлинами», і до відкриття антитіл до потенціалзалежних кальцієвих каналів електрофізіологічні критерії залишалися основою діагностики, допомагаючи диференціювати МСЛІ від МГ.

У 1960–1970-х роках з’явилися повідомлення про зв’язок МСЛІ з аутоімунними захворюваннями, що призвело до гіпотези імуноопосередкованого механізму. У 1983 р. пасивне перенесення імуноглобуліну (Ig) G від пацієнтів на мишей відтворило електрофізіологічні ознаки синдрому. Пізніше було встановлено, що патогенетичну роль відіграють антитіла до кальцієвих каналів P- / Q-типів, спрямовані на пресинаптичну мембрану.

Завдяки цим дослідженням значно поліпшено розуміння патофізіології МСЛІ, розроблено програми скринінгу та оптимізовано ведення пацієнтів (Ivanovski T. et al., 2019).

Причини МСЛІ

До значних чинників ризику розвитку МСЛІ належить куріння в анамнезі, що корелює з епідеміологією ДРЛ.

Основним патогенетичним механізмом є вироблення аутоантитіл класу IgG, спрямованих проти потенціалзалежних кальцієвих каналів на мембрані пресинаптичних закінчень рухових нейронів.

Фізіологічний процес нервово-м’язової передачі

У нормі ацетилхолін синтезується в пресинаптичному закінченні мотонейрону та зберігається в синаптичних везикулах. При проходженні потенціалу дії вздовж аксона відбувається відкриття потенціалзалежних кальцієвих каналів, що викликає вхід іонів кальцію (Ca²⁺) у нервове закінчення. Підвищення внутрішньоклітинної концентрації Ca²⁺ ініціює вивільнення ацетилхоліну в синаптичну щілину.

Молекули ацетилхоліну зв’язуються з нікотиновими ацетилхоліновими рецепторами на постсинаптичній мембрані м’язового волокна, викликаючи деполяризацію термінальної пластинки, яка запускає потенціал дії та призводить до скорочення м’яза. Потім фермент ацетилхолінестераза гідролізує ацетилхолін, завершуючи цикл передачі сигналу.

Механізм порушення при МСЛІ

Потенціалзалежні кальцієві канали є складними трансмембранними білковими комплексами, що регулюють приплив Ca²⁺ в нервове закінчення. При МСЛІ функціональна активність цих каналів знижується внаслідок зв’язування антитіл IgG з їх субодиницями, що перешкоджає нормальному надходженню Ca²⁺.

Найбільш часто уражається P- / Q-тип потенціалзалежних кальцієвих каналів, проти якого у 85% пацієнтів з МСЛІ виявляють антитіла. Рідше, особливо при паранеопластичних формах, ідентифікують антитіла до N-типу потенціалзалежних кальцієвих каналів.

При паранеопластичному МСЛІ, асоційованому з ДРЛ, пухлинні клітини експресують антигени, ідентичні нейрональним потенціалзалежним кальцієвим каналам. Це призводить до вироблення аутоантитіл, що перехресно реагують як з пухлинними, так і нервовими кальцієвими каналами. У результаті блокується пресинаптичне надходження Ca²⁺ та зменшується виділення ацетилхоліну, що клінічно проявляється прогресуючою м’язовою слабкістю.

При непухлинній формі (NT-LEMS) захворювання розвивається на тлі генетичної схильності, пов’язаної з HLA-алелями B8 (клас I), DR3 та DQ2 (клас II). Ці генетичні маркери також виявляють при інших аутоімунних розладах, включно з МГ. На відміну від паранеопластичного варіанту, для NT-LEMS відсутня асоціація з ДРЛ (Varon M. et al., 2024).

МСЛІ — це В-клітинно-опосередкована аутоімунна хвороба, спрямована проти антигенів клітинної поверхні. Антитіла потенціалзалежних кальцієвих каналів IgG безпосередньо порушують нервово-м’язову передачу, викликаючи зниження м’язової сили, особливо в проксимальних відділах кінцівок, а також різке ослаблення сухожильних рефлексів.

Оскільки ацетилхолін відіграє ключову роль і у вегетативної нервової системи, при МСЛ нерідко відзначають прояви вегетативної дисфункції, такі як:

закрепи;
ортостатична гіпотензія;
сухість у роті;
атипові реакції зіниць на світло (Jayarangaiah A. et al., 2023).

Симптоми МСЛІ

До основних клінічних проявів МСЛІ належать:

проксимальна м’язова слабкість;
вегетативна дисфункція;
зниження глибоких сухожильних рефлексів.

Захворювання зазвичай починається поступово з повільним прогресуванням симптомів. При паранеопластичному варіанті (ДРЛ-МСЛІ) прогресування, як правило, відбувається значно швидше.

М’язова слабкість

При м’язовій слабкості переважно уражаються проксимальні відділи нижніх кінцівок, що призводить до труднощів при вставанні з положення сидячи, підйомі сходами або утриманні тіла у вертикальному положенні.

Ураження, як правило, симетричне з тенденцією до поширення від проксимальних до дистальних м’язів і висхідного поширення — від нижніх кінцівок до верхніх і далі до окулобульбарної ділянки.

Пацієнти нерідко відзначають тупий біль, відчуття втоми чи скутості в уражених м’язах. При огляді діагностують гіпорефлексію або арефлексію за мінімальної вираженості м’язової атрофії, що відрізняє МСЛІ від інших нейром’язових порушень.

Характерною діагностичною ознакою МСЛІ є так званий феномен полегшення — відновлення або збільшення м’язової сили та сухожильних рефлексів після повторних м’язових скорочень чи фізичного навантаження. Цей ефект зазвичай помітний через кілька секунд після серії рухів і може зберігатися кілька хвилин.

Окулобульбарні порушення

У близько 70% пацієнтів діагностують ураження черепних нервів. Найчастіше проявляються птозом та диплопією, які, на відміну від міастенії, менш виражені та можуть поєднуватися з іншими симптомами дисфункції стовбура головного мозку.

На пізніх стадіях патології можуть приєднуватися дисфагія та дизартрія, що вказує на залучення бульбарних м’язів (Kesner V.G. et al., 2019).

Вегетативні прояви

Вегетативна дисфункція є одним із найчастіших і найхарактерніших проявів МСЛІ, її діагностують у 80–96% пацієнтів. Найбільш поширеним симптомом є сухість у роті, зумовлена зниженням секреції слинних залоз.

Інші типові ознаки включають:

еректильну дисфункцію у чоловіків;
закрепи;
ортостатичну гіпотензію;
порушення потовиділення (гіпо- або ангідроз).

Ці симптоми відбивають залучення вегетативних гангліїв, де також відбувається порушення виділення ацетилхоліну.

Дихальна функція

При МСЛІ рідко діагностують дихальну недостатність, і зазвичай вона розвивається на пізніх стадіях захворювання, переважно у пацієнтів з паранеопластичною формою або при поєднанні з іншими неврологічними розладами (Jayarangaiah A. et al., 2023).

Діагностика МСЛІ

При діагностиці МСЛІ клініцист повинен звертати увагу на наявність тріади — проксимальної м’язової слабкості, арефлексії та вегетативної дисфункції. Діагноз підтверджується визначенням антитіл до кальцієвих каналів P- / Q-типу (потенціалзалежних кальцієвих каналів) та проведенням електродіагностичних тестів.

Серологічні дослідження

У близько 85-95% пацієнтів з МСЛІ діагностують антитіла до P- / Q-типу потенціалзалежних кальцієвих каналів, що визначаються радіоімунним методом. Ці антитіла не є специфічними для цього синдрому — вони можуть відзначатися і при інших аутоімунних та неврологічних захворюваннях.

Антитіла до N-типу потенціалзалежних кальцієвих каналів виявляють значно рідше — у близько 30–40% хворих. Крім того, у 64% осіб з МСЛІ, асоційованим з ДРЛ, діагностують антитіла до SOX1 — високоспецифічного онкоантигену для ДРЛ (специфічність становить близько 95%).

Електродіагностичні дослідження

У разі підозри на МСЛІ електроміографічне обстеження (ЕМГ) відіграє ключову роль у підтвердженні діагнозу:

дослідження нервової провідності — діагностують нормальні сенсорні потенціали; виражене зменшення амплітуд рухових відповідей;
тест із повторною стимуляцією нервів — при низькочастотній стимуляції (2–3 Гц) відзначається декрементна відповідь — зменшення амплітуди потенціалу. При високочастотній стимуляції (20–50 Гц) або після короткого м’язового навантаження з’являється інкрементна відповідь — збільшення амплітуди на 60–100%, що є діагностичною ознакою МСЛІ;
за допомогою голчастої ЕМГ можна діагностувати нестабільні потенціали рухових одиниць;
ЕМГ одиночних волокон — найбільш чутливий метод для діагностики порушень нервово-м’язової передачі (Kesner V.G. et al., 2019).

Скринінг злоякісних новоутворень

Через високу асоціацію МСЛІ з ДРЛ усім пацієнтам із встановленим діагнозом необхідно негайно провести онкологічне обстеження:

комп’ютерну (КТ) або магнітно-резонансну томографію (МРТ) грудної клітки;
при негативних результатах показано виконання позитронно-емісійної комп’ютерної томографії (ПЕТ-КТ) для пошуку дрібних чи метастатичних вогнищ;
якщо пухлину не виявлено, повторне обстеження рекомендується кожні 3–6 міс протягом мінімум 2 років. Пацієнти з високим ризиком ДРЛ, особливо при індексі DELTA-P >2 або наявності антитіл SOX1, повинні проходити скринінг кожні 3 міс.

Індекс DELTA-P враховує вік, анамнез куріння та інші клінічні фактори, що дозволяє стратифікувати ризик онкологічної патології у хворих на МСЛІ та індивідуалізувати частоту обстежень.

Диференційна діагностика МСЛІ

Диференційна діагностика МСЛІ насамперед проводиться з МГ.

Відмінними клінічними ознаками МСЛІ є:

арефлексія або виражена гіпорефлексія;
вегетативна дисфункція (сухість у роті, ортостатична гіпотензія, закрепи, еректильна дисфункція та ін.);
феномен полегшення — збільшення м’язової сили та відновлення рефлексів після фізичного навантаження або тетанічної стимуляції.

При МГ характерна стомлення м’язів без ознак зменшення вираженості симптомів.

У диференційну діагностику також включають первинні міопатії, які можуть проявлятися подібною проксимальною м’язовою слабкістю, проте ха їх наявності відсутні електрофізіологічні ознаки порушення нервово-м’язової передачі.

Крім того, відсутність сенсорних симптомів при МСЛІ є показником того, що можливо виключити полінейропатію та полірадикулопатію, під час яких зазвичай діагностують чутливі розлади (Jayarangaiah A. et al., 2023).

Лікування МСЛІ

У випадках МСЛІ, асоційованого з ДРЛ, пріоритетним завданням є терапія основного онкологічного захворювання, оскільки усунення пухлинного процесу нерідко сприяє частковому або повному регресу неврологічних симптомів.

Крім протипухлинного лікування, основою терапії МСЛІ залишається симптоматичний вплив на нервово-м’язову передачу, спрямовану збільшення пресинаптичного вивільнення ацетилхоліну.

Симптоматична терапія:

аміфампридин (3,4-діамінопіридин, 3,4-ДАП) — препарат першої лінії при лікуванні МСЛІ. Він блокує пресинаптичні калієві канали, подовжуючи потенціал дії та сприяючи підвищеному входу іонів Ca²⁺ у нервове закінчення, що зумовлює збільшення вивільнення ацетилхоліну. Рекомендована доза для дорослих: 15–30 мг 3 р/добу. За допомогою терапії збільшується м’язова сила та рефлекси;
інгібітори ацетилхолінестерази (піридостигмін) — уповільнює руйнування ацетилхоліну в синаптичній щілині, підвищуючи його концентрацію. Хоча ефект у пацієнтів з МСЛІ зазвичай менш виражений, ніж при МГ, препарат можна призначати як додатковий засіб. Доза: 30–120 мг кожні 3–6 год;
гуанідин — стимулює вивільнення ацетилхоліну після нервового імпульсу. Однак його застосування обмежене через виражену токсичність (включно з нефротоксичністю). Призначення препарату рекомендовано лише при недоступності аміфампридину. Доза: до 1 г/добу.

Імуномодулювальна та імуносупресивна терапія

При рефрактерних формах МСЛІ, коли після симптоматичної терапії не досягнуто адекватного терапевтичного ефекту, можливе використання методів, спрямованих на зниження аутоімунної активності:

внутрішньовенний Ig є найбільш ефективним варіантом серед імуномодулювальних засобів. Він, ймовірно, нейтралізує аутоантитіла та модулює активність В-лімфоцитів. Стандартний режим: 2 г/кг маси тіла протягом 2–5 днів, клінічний ефект зазвичай відзначається протягом 1–2 тиж;
глюкокортикостероїди та цитостатичні препарати (азатіоприн, мікофенолату мофетил та циклоспорин) — призначають в окремих випадках, особливо при хронічному перебігу захворювання. Ефективність препаратів нижча, ніж у внутрішньовенного Ig, а побічні ефекти обмежують тривале застосування;
ритуксимаб (моноклональне антитіло до антигену CD20 на поверхні В-клітин) є ефективним при всіх захворюваннях, опосередкованих В-лімфоцитами, включно з МСЛІ, проте клінічні дані поки що обмежені. Застосування розглядається за резистентних форм патології.

Плазмаферез — показаний у тяжких або рефрактерних випадках для видалення циркулювальних аутоантитіл, забезпечуючи тимчасове збільшення м’язової сили. Зазвичай використовується як додатковий захід до імуномодулювальної терапії (Jayarangaiah A. et al., 2023).

Ускладнення МСЛІ

Ускладнення при МСЛІ можна умовно розподілити на 2 групи:

ускладнення, пов’язані з самим захворюванням, — падіння та зумовлені ними переломи; аспіраційна пневмонія, що розвивається внаслідок дисфагії та слабкості дихальної мускулатури; сухість у роті, запор, дисфагія, еректильна дисфункція, які в сукупності можуть призводити до зменшення маси тіла та виснаження;
ускладнення, зумовлені терапією, що проводиться. При застосуванні 3,4-діамінопіридину (аміфампридіну) можливий розвиток парестезій (поколювання та оніміння); при застосуванні імунодепресантів та глюкокортикостероїдів підвищується ризик цитопеній, інфекцій та інших системних ускладнень (Jayarangaiah A. et al., 2023).

Прогноз МСЛІ

Пацієнти з МСЛІ нерідко відчувають суттєве зниження якості життя внаслідок вираженої м’язової слабкості, вегетативної дисфункції та можливих побічних ефектів терапії. Проте при своєчасній діагностиці та адекватному лікуванні захворювання, як правило, добре піддається симптоматичній та імуносупресивній терапії.

Після встановлення діагнозу близько 60% хворих зберігають самостійність у повсякденній діяльності, а протягом року лікування цей показник підвищується близько 85%.

Тривалість життя пацієнтів із МСЛІ визначається формою захворювання:

при непаранеопластичній МСЛІ — прогноз сприятливий і виживаність порівнянна із загальною популяцією;
у разі паранеопластичного МСЛІ прогноз залежить від перебігу основного онкологічного процесу.

Примітно, що у пацієнтів із МСЛІ-ДРЛ характерний кращий прогноз, ніж у осіб із ізольованим ДРЛ. Медіана загальної виживання становить 17 міс порівняно з 7 міс у хворих без МСЛІ. Це може відображати більш раннє виявлення пухлини та активну імунну відповідь у цієї категорії пацієнтів (Jayarangaiah A. et al., 2023).