Алешеріоз

Алешеріоз — це рідкісне, але потенційно тяжке інфекційне захворювання, що спричиняється мікроскопічними грибами роду Pseudallescheria та Scedosporium. Найбільш часті збудники — Pseudallescheria boydii та Lomentospora prolificans, який вирізняється більш вираженою вірулентністю та схильністю до ураження кісток і суглобів.

Історичні дані

Вид Pseudallescheria boydii був вперше описаний у 1922 р. американським мікологом Корнеліусом Лоттом Широм (Cornelius Lott Shear). Дослідник назвав мікроорганізм Allescheria boydii, але пізніше таксон був перейменований: спочатку на Petriellidium boydii (1970), а потім, у 1982 р., на актуальний варіант (Pseudallescheria boydii).

У середині XX ст. у медичних виданнях почали з’являтися статті про захворювання, спричинені цими патогенними мікроорганізмами. Випадки інфекції були рідкісними і часто розпізнавалися ретроспективно під час патологоанатомічного дослідження. У деяких матеріалах йшлося про пацієнтів, які пережили near-drowning (утоплення з аспірацією забрудненої води). Примітним було те, що в таких осіб розвивалася грибкова пневмонія і нерідко фіксувалося системне поширення гриба.

У 1980–1990-ті роки відзначалося значне зростання захворюваності на алешеріоз, пов’язане з різким збільшенням кількості імунокомпрометованих пацієнтів, в основному за рахунок осіб з вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

За допомогою сучасних молекулярних методів діагностики (секвенування ДНК та ін.) вдалося точно ідентифікувати збудників та виявити, що, крім P. boydii, клінічно значущими є й інші види комплексу Pseudallescheria / Scedosporium.

Епідеміологія

Алешеріоз належить до рідкісних грибкових захворювань. Точні дані, за допомогою яких можна оцінити поширеність інфекції в популяції, відсутні. Відомо, що у розвинених країнах із добре організованою системою мікробіологічної діагностики реєструють до кількох десятків випадків на рік.

Значних географічних особливостей захворювання немає. Гриби Pseudallescheria / Scedosporium здатні виживати в різних кліматичних умовах та середовищах. Найчастіше їх виявляють у стічних водах, органомінеральних ґрунтах, компості.

Випадки алешеріозу у дітей реєструють рідше, ніж у дорослих, що може бути пов’язане з особливостями імунної системи та нижчою ймовірністю експозиції.

Етіологія та фактори ризику

Причина алешеріозу — комплекс Pseudallescheria / Scedosporium включає кілька філогенетично пов’язаних видів грибів з різними типами статевого розмноження:

• Pseudallescheria boydii — гоматалічний вид, тобто здатний до самозапліднення та формування статевих структур (аскоспор) всередині своєї популяції;
• Scedosporium apiospermum — гетероталічний вигляд: для статевого розмноження йому потрібен сумісний партнер, що підтверджено експериментальними паруваннями, після яких розвивалися зрілі аскомати. У 2010 р. на підставі даних спостережень описано новий вид Pseudallescheria apiosperma як теломорф (статевої досконалої форми) apiospermum;
• Lomentospora prolificans — особливості розмноження вивчаються.

У природному середовищі гриби комплексу Pseudallescheria / Scedosporium є сапротрофами — мікроорганізмами, які живляться мертвими органічними речовинами. Вони виділяють ферменти, які розщеплюють складні речовини (целюлозу, лігнін, білки) на прості молекули, які потім поглинають. Висока концентрація грибкових компонентів ідентифікується в забруднених стічних водах, ґрунті з високим вмістом органічного матеріалу, компості, рослинних матеріалах, що розкладаються, і застійній прісній воді.

Механізми інфікування при алешеріозі різноманітні:

• вдихання (інгаляція) конідій гриба з навколишнього середовища (при роботі з ґрунтом або дії аерозолів);
• травматичне потрапляння збудника через шкіру (наприклад після колотих ран);
• аспірація забрудненої води.

Інфекція зазвичай не передається від людини людині та не є контагіозною.

Фактори ризику розвитку алешеріозу:

• імунодефіцит та імуносупресія — до грибкової інфекції більш схильні пацієнти з лейкемією або іншими гематологічними злоякісними хворобами, нейтропенією (низькою кількістю нейтрофілів), ВІЛ-інфекцією, після трансплантації органів або кровотворних стовбурових клітин, на тлі прийому глюкокортикостероїдів;
• аспірація забрудненої води — навіть в імунокомпетентних осіб потрапляння забрудненої води в дихальні шляхи супроводжувалося розвитком пневмонії та дисемінацією інфекції до центральної нервової системи;
• наявність судинних катетерів — виникають вхідні ворота для патогенних мікроорганізмів;
• вроджені вади імунної системи;
• забруднення пошкоджених шкірних покривів або слизових оболонок ґрунтом;
• літній вік — додатковий фактор ризику (поєднання вікових особливостей імунної системи та супутніх хронічних захворювань).

Патогенез

Розвиток грибкової інфекції викликають унікальні біологічні властивості збудників комплексу Pseudallescheria / Scedosporium та проблеми з імунною системою хазяїна (таблиця).

Класифікація

При класифікації алешеріозу враховують декілька ключових параметрів:

• клінічну форму:
  • локалізована шкірно-підшкірна — найчастіша форма у імунокомпетентних пацієнтів;
  • хронічна локалізована форма з ураженням м’яких тканин та суглобів;
  • легенева;
  • інфекція кістково-суглобової системи;
  • дисемінована;
  • ураження центральної нервової системи (менінгіт, абсцеси головного мозку);
• ураження суглобів:
  • моноартикулярне — залучення 1 суглоба;
  • олігоартикулярне — 2–3 суглоби;
  • поліартикулярне — понад 3 суглоби;
• перебіг алешеріозу:
  • гострий прогресуючий;
  • підгострий з помірним прогресуванням;
  • хронічний;
• імунний статус пацієнта:
  • інфекція у імунокомпетентних осіб (зазвичай локалізована шкірно-підшкірна форма або остеоартрит);
  • інфекція у пацієнтів із помірною імуносупресією;
  • інфекція у пацієнтів з тяжкою імуносупресією (дисеміновані форми).

Клінічні прояви

Для клінічної картини алешеріозу характерна варіабельність симптомів, оскільки грибкова інфекція може уражувати різні органи. У імунокомпрометованих осіб та пацієнтів похилого віку часто діагностують дисеміновані форми захворювання із системними проявами:

• гарячкою;
• ознобом;
• нездужанням;
• зменшенням маси тіла;
• м’язовим болем (міалгією);
• анемією (наслідок хронічного запалення).

Шкірно-підшкірна форма

Шкірно-підшкірна інфекція розвивається через потрапляння спори в епідерміс, частіше через ранові поверхні. Типові симптоми алешеріозу:

• невелика папула або вузлик у місці травми;
• дискомфорт та біль в ураженій ділянці;
• локальне запалення, площа якого згодом розширюється (набряк, еритема).

Системні прояви зазвичай відсутні. При приєднанні вторинної бактеріальної інфекції розвиваються гарячка і збільшення регіонарних лімфатичних вузлів.

Гістологічні ознаки шкірно-підшкірного алешеріозу:

• в уражених тканинах — гранульоми з центральним абсцесом, гіперплазія епітелію та розростання сполучної тканини;
• у міру прогресування інфекції — формуються ходи з гнійним відокремлюваним, що часто містить зерна, видимі неозброєним оком.

У пацієнтів з вадами імунної системи шкірно-підшкірна інфекція прогресує швидше, поширюючись на тканини, фасції і навіть кістки, що підлягають.

Легенева форма

При інгаляції або аспірації конідій збудника клінічні прояви залежать від імунного статусу пацієнта:

• у імунокомпетентних пацієнтів інфекція має хронічний характер з поступовим розвитком симптомів протягом тижнів або місяців. Основні скарги при легеневому алешеріозі:
  • кашель — на початкових етапах непродуктивний, потім — з виділенням мокротиння;
  • стомлюваність;
  • легка форма нездужання;
  • підвищення температури тіла до субфебрильних показників;
• у пацієнтів із вираженою імуносупресією інфекція розвивається стрімко. Швидко виникають ознаки дихальної недостатності (напруга дихальної мускулатури, задишка, ціаноз шкірних покривів та ін.). Аускультативно вислуховуються крепітуючі хрипи, особливо в нижніх відділах легень.

Для візуалізації патологічних змін у легенях при алешеріозі використовують сучасні методи променевої діагностики:

• в першу чергу — високороздільна комп’ютерна томографія (КТ), що дозволяє виявити інфільтрати, порожнинні новоутворення, вузлові та кавітарні ураження, а також ознаки ангіоінвазії;
• рідше — рентгенографію грудної клітки;
• за потреби уточнення судинних змін — КТ-ангіографію або магнітно-резонансну томографію (МРТ).

Інфекція кісток та суглобів

Ураження суглобів найчастіше проявляється у вигляді моноартриту. Захворюванню передують травми, внутрішньосуглобові ін’єкції чи артроскопічні процедури. Пацієнти скаржаться на біль у суглобі (у деяких випадках напади болю гострі, важко купіруються анальгетиками), припухання, обмеження рухливості.

У синовіальній рідині — ознаки запалення зі збільшенням кількості лейкоцитів, часто з переважанням лімфоцитів та моноцитів. Результати культурального дослідження синовіальної рідини дозволяють підтвердити діагноз. Хронічні артрити при алешеріозі часто супроводжуються остеолітичними змінами в суглобових поверхнях, видимих при рентген-дослідженні.

Остеомієліт діагностують рідше, ніж артрит. Найчастіше він розвивається вдруге в разі поширення інфекції з суглобів на кістку.

Основні симптоми:

• біль у кістках, вираженість якого збільшується при русі;
• локальний набряк та еритема шкіри;
• на рентгенограмі — деструктивні зміни кісткової тканини.

Ураження центральної нервової системи

Менінгіт, викликаний грибами Pseudallescheria / Scedosporium, є одним з найбільш рідкісних, але тяжких і часто летальних (показники летальності досягають 75%) проявів дисемінованого алешеріозу. У клінічній картині:

• значно виражений головний біль;
• позитивні менінгеальні симптоми;
• гарячка;
• фотофобія та фонофобія;
• сплутаність свідомості;
• судоми;
• моторні розлади, парез, афазія, когнітивні порушення.

У люмбальній пункції:

• плеоцитоз спинномозкової рідини з переважанням лімфоцитів;
• помірне підвищення рівня білка;
• нормальний або трохи знижений рівень глюкози в плазмі крові;
• наявність клітин гриба чи його компонентів.

Абсцес головного мозку розвивається як ускладнення при прогресуючому менінгіті або як первинний прояв дисемінованої інфекції. При МРТ візуалізуються округлі новоутворення з периферичним збільшенням розмаїття та перифокальним набряком (порожнини, заповнені гноєм).

Алешеріоз у педіатричній практиці

У дітей патологічний процес зазвичай обмежується ураженням шкірного покриву та підшкірної клітковини, що розвивається після травм. Однак за наявності значного імунодефіциту (вродженого імунодефіциту, гострого лейкозу, одержуваної цитотоксичної терапії) можливі дисеміновані форми інфекції. Симптоми інфекції менш виражені та часто інтерпретуються як неспецифічний запальний процес.

Діагностика

Ключовими для верифікації діагнозу є лабораторні методи дослідження:

• мікроскопія зразків інфекційного матеріалу (гнійний ексудат, синовіальна рідина, мокротиння, спинномозкова рідина, тканина) — при фарбуванні за Грамом або метиленовим синім видно септовані гіфи, що гілкуються, з чіткою стінкою (зазвичай товщина становить 2–4 мкм). При прямій контрастній мікроскопії добре видно конідієносців та конідії;
• культивування — Pseudallescheria boydii зростає на стандартних мікотичних живильних середовищах (агарі Сабуро-декстрозі, картопляно-декстрозному агарі та ін.) за кімнатної температури (25–28 °C) та за температури тіла (35–37 °C). Зростання колоній починається протягом 3–7 днів, хоча може бути і повільнішим. Колонії спочатку білі або світло-сірі, потім набувають жовтого або коричневого відтінку. Текстура колоній варіює від порошистої до повстяної. При мікроскопії культури видно характерні анаморфні стадії розвитку грибів. Диференціювання від близьких родів (Aspergillus, Penicillium, Paecilomyces) проводять на основі морфологічних критеріїв;
• полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) забезпечує швидке та чутливе виявлення збудника в зразках крові (особливо важливо при дисемінованій формі алешеріозу), зразках, отриманих з респіраторного тракту, спинномозкової рідини, тканинах. Специфічність досягає 95–100%, чутливість варіює залежно від типу зразка та методу. Використання мультиплексної ПЛР дозволяє одночасно виявляти кілька грибкових збудників (Pseudallescheria, Aspergillus, Candida та ін.), що важливо на етапі диференційної діагностики;
• гістологічний аналіз зразків тканини, отриманих при біопсії чи хірургічному втручанні, — один із ключових методів лабораторної діагностики за підозри на алешеріоз. При мікроскопії із забарвленням гематоксилін-еозином визначаються гіфи, які зазвичай розташовані в центрі абсцесу або гранульоми. Фарбування за методом Гоморі (сріблення) значно полегшує візуалізацію грибкових структур.

Диференційна діагностика

Диференційна діагностика алешеріозу становить значну складність: клінічні прояви інфекції варіативні та нерідко маскуються під симптоми інших захворювань різної етіології. При встановленні остаточного діагнозу слід виключити:

• інвазивний аспергільоз, що викликається Aspergillus fumigatus та іншими видами Aspergillus, — аспергільоз часто розвивається у аналогічних груп пацієнтів (особи з нейтропенією, реципієнти трансплантату), проте клінічна відповідь на протигрибкову терапію відрізняється. Aspergillus зазвичай більш чутливий до азолу, тоді як Pseudallescheria boydii виявляє первинну резистентність до флуконазолу;
• хромобластомікоз — вирізняється специфічними морфологічними особливостями при гістопатології;
• кокцидіоїдомікоз — передбачає виключення при легеневих проявах;
• нокардіоз — відрізняються культуральні характеристики та бактеріальна морфологія, збудник чутливий до сульфаніламідів;
• туберкульоз легень та інфекції, спричинені нетуберкульозними мікобактеріями (Mycobacterium avium complex — MAC), — клінічно нагадують хронічний алешеріоз легень, проте відрізняються біохімічними властивостями збудника та мікроскопічними характеристиками при фарбуванні за Цілем — Нільсеном.

Лікування

Проблеми лікування алешеріозу пов’язані з обмеженою активністю більшості протигрибкових препаратів щодо Pseudallescheria boydii і Scedosporium. Успішний результат захворювання залежить від комбінації факторів:

• правильного вибору антимікотичної терапії;
• достатньої дози препарату та тривалості лікування;
• відновлення імунного статусу пацієнта (якщо це можливо);
• хірургічного втручання (у низці випадків).

Можливі напрями корекції факторів імуносупресії:

• зниження дози кортикостероїдів, відміна чи зниження доз інших імуносупресивних препаратів;
• відновлення нейтрофільного ряду при нейтропенії (за допомогою гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулювального фактора);
• відновлення CD4⁺-лімфоцитів при ВІЛ-інфекції (за допомогою високоактивної антиретровірусної терапії).

Фармакотерапія

Препарати першої лінії:

• вориконазол — механізм дії заснований на інгібуванні синтезу ергостеролу в клітинній стінці гриба через пригнічення активності 14α-деметилази цитохрому P450. Рекомендований режим дозування для дорослих пацієнтів: навантажувальна доза становить 6 мг/кг маси тіла внутрішньовенно кожні 12 год протягом 1-ї доби, потім — підтримувальна доза 4 мг/кг маси тіла внутрішньовенно кожні 12 год. За умови належної переносимості та клінічної стабілізації стану можливий подальший перехід на пероральний прийом у дозі 200 мг кожні 12 год. При недостатній клінічній відповіді рекомендують підвищення підтримувальної дози до 300–400 мг 2 р/добу. Моніторування концентрації вориконазолу в плазмі крові істотно підвищує ефективність лікування. Цільовий діапазон плазматичних концентрацій становить 1–5,5 мкг/мл. При порушенні функції печінки підтримувальну дозу знижують на 50%. Тривалість терапії становить мінімум 4–6 тиж при шкірно-підшкірній формі, 6–12 тиж при респіраторній формі, 12+ тиж при системній та неврологічній формах захворювання. За необхідності проводять тривалішу підтримувальну терапію;
• ліпосомальні форми амфотерицину B — Pseudallescheria boydii зазвичай менш чутливий до амфотерицину B порівняно з традиційними мішенями цього препарату (Candida, Aspergillus та ін.). Початкова доза ліпосомального амфотерицину B становить 1 мг/кг/добу внутрішньовенно повільно, з поступовим підвищенням до 5 мг/кг/добу. Тривалість терапії варіює від 2–4 тиж при локальних формах інфекції до 4–≥6 тиж при системних формах з подальшим переходом на пероральний вориконазол.

Препарати другої лінії та альтернативні схеми:

• ітраконазол — застосовують у дозі 200 мг перорально 2 р/добу. Перевагою препарату є хороше проникнення в кісткову тканину та суглоби, недолік — непередбачувана абсорбція при пероральному прийомі (показаний прийом із злегка кислою рідиною, наприклад, фруктовими соками);
• позаконазол — клінічний досвід застосування при алешеріозі обмежений (альтернатива при непереносимості вориконазолу або неефективності інших схем). Добова доза перорального прийому становить 600 мг.

При дисемінованій інфекції доцільне комбіноване застосування вориконазолу з амфотерицином B. Синергізм між препаратами описаний у низці досліджень. Стандартна схема: вориконазол у стандартній дозі + ліпосомальний амфотерицин B 3–5 мг/кг/добу протягом 2–3 тиж з подальшим подовженням монотерапії вориконазолом.

Для контролю ефективності фармакотерапії використовують:

• клінічну оцінку — регресія симптомів, покращення загального стану, нормалізація температури тіла;
• лабораторні параметри — зниження рівня маркерів запалення;
• інструментальні методи — повторна КТ, МРТ через 4–6 тиж від початку лікування.

Хірургічне лікування

Показаннями до хірургічного втручання є:

• формування абсцесів, доступних для хірургічної санації;
• руйнування кісток;
• некротичні інфекції м’яких тканин.

Видалення некротизованої тканини, дренування абсцесів, вилучення інфікованого стороннього матеріалу поєднуються з тривалою протигрибковою терапією.

Ускладнення

Локальні ускладнення алешеріозу:

• хронічні нориці з періодичним виділенням гнійного вмісту, особливо при неповній хірургічній санації вогнищ ураження. Нориці інфікуються вторинною бактеріальною флорою, ускладнюючи перебіг грибкового захворювання;
• щільні рубці та тяжи в підшкірній клітковині з обмеженням рухливості суглобів, деформацією кінцівки, косметичними дефектами. При локалізації на обличчі рубцеві деформації після алешеріозу можуть мати психологічні наслідки: у пацієнтів виникають труднощі в соціалізації, депресивні розлади;
• деструктивний остеомієліт із ураженням метаепіфізарних відділів довгих кісток, хребта.

Системні ускладнення:

• дисемінація інфекції — спочатку локалізовані шкірні прояви прогресують у системну, життєзагрозливу інфекцію. Виникає грибковий сепсис з поліорганною дисфункцією, шоком, синдромом дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром). Смертність при септичній формі досягає 50–90%, особливо при Lomentospora prolificans;
• стійкий неврологічний дефіцит і на тлі множинних абсцесів головного мозку;
• гостра дихальна недостатність — широке ураження легеневої тканини супроводжується розвитком гострого респіраторного дистрес-синдрому.

Профілактика

Оскільки гриби комплексу Pseudallescheria / Scedosporium — природні ґрунтові сапротрофи, профілактика має бути спрямована на уникнення забруднення ран ґрунтом та забрудненою водою. При роботі в саду, на дачі, при контакті з ґрунтом необхідно використовувати захисні рукавички, шкірні пошкодження слід ретельно дезінфікувати антисептиками.

Прогноз алешеріозу

Загалом захворювання належить до інфекцій з потенційно високим ризиком летальності, особливо при дисемінованій формі або залученні життєво важливих органів.

Сприятливі прогностичні фактори:

• діагностика алешеріозу на ранніх стадіях та невідкладний початок адекватної протигрибкової терапії;
• локалізована шкірно-підшкірна форма з обмеженим поширенням;
• нормальний імунний статус пацієнта чи можливість його відновлення;
• чутливість збудника до вориконазолу;
• можливість хірургічної санації вогнищ;
• видова приналежність (захворювання, спричинене Pseudallescheria boydii, має найкращий прогноз).

Серед пацієнтів, які успішно пройшли лікування алешеріозу, нерідко відзначаються залишкові явища, такі як:

• рубцеві деформації;
• функціональні обмеження ураженої кінцівки;
• хронічні нориці в разі неповної ерадикації патогенних мікроорганізмів;
• необоротні втрати функції суглоба;
• стани зі стійким неврологічним дефіцитом, що передбачають проведення тривалої реабілітації.

Ризик рецидиву інфекції зберігається при глибокій імуносупресії. У таких випадках рекомендують продовження підтримувальної протигрибкової терапії до відновлення імунного статусу.