Злокачественное новообразование полового члена

Определение

Злокачественное новообразование полового члена (рак полового члена — РПЧ) — это редкое злокачественное новообразование, которое развивается из клеток кожи или тканей полового члена, чаще всего из плоского эпителия головки или крайней плоти. РПЧ оказывает значительное психологическое воздействие на пациента и представляет клиническую сложность для врачей.

Несмотря на низкую заболеваемость РПЧ (в США — менее 1:100 000 мужчин), своевременная диагностика и комплексный подход к лечению остаются очень важными.

Согласно данным Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer — IARC), в 2020 г. во всем мире было зарегистрировано 36 068 новых случаев РПЧ. Из них около 95% составляют плоскоклеточные карциномы — экзофитное образование, развивающееся на слизистой оболочке головки и внутренней части крайней плоти (Muneer A. et al., 2024).

Наиболее высокие показатели заболеваемости РПЧ зафиксированы в странах с ограниченными ресурсами, таких как Южная Америка, Африка и Азия. В этих регионах РПЧ может составлять до 10–20% всех злокачественных новообразований у мужчин.

Повышенная распространенность заболевания в этих областях обусловлена несколькими факторами:

• низкий уровень гигиены;
• высокая распространенность инфекций, передающихся половым путем (ИППП);
• низкий уровень охвата неонатальным обрезанием.

К странам с высокой заболеваемостью РПЧ, кроме Южной Америки, также относят Ботсвану, Боливию, Колумбию, Парагвай, Уганду, Венесуэлу. Согласно результатам исследования, самые высокие показатели летального исхода от РПЧ зарегистрированы в Южно-Центральной Азии и Восточной Африке (Giona S. et al., 2022).

Причины РПЧ

К основным факторам риска развития РПЧ относят:

• фимоз — наличие этого состояния в анамнезе повышает риск развития РПЧ на 25–60%, вероятно, из-за трудности соблюдения интимной гигиены;
• хронические воспалительные заболевания — баланит, баланопостит, облитерирующий ксеротический баланит;
• отсутствие неонатального обрезания — связано с повышенным риском развития РПЧ, что обусловлено накоплением смегмы и формированием анаэробной среды;
• неудовлетворительную гигиену половых органов;
• ИППП, особенно вирус папилломы человека (ВПЧ) 16-, 18-го типов и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Около 60% случаев РПЧ ассоциированы с ВПЧ (в диапазоне 45–80%). ВПЧ-инфекцию чаще диагностируют у мужчин с фимозом и отсутствием неонатального обрезания. У пациентов с ВИЧ риск развития РПЧ выше в 8 раз;
• сексуальное поведение — повышенная сексуальная активность и нерегулярное использование презервативов удваивают риск РПЧ;
• иммунодефицит — у мужчин после трансплантации почки риск РПЧ возрастает в 17 раз;
• курение — связано с повышением риска РПЧ в 3–4,5 раза по сравнению с некурящими мужчинами;
• ожирение, индекс массы тела (ИМТ) >30;
• хронические кожные заболевания — склеротический лишай, устойчивая сыпь;
• уретральные стриктуры, инфекции мочевыводящих путей, генитальные бородавки;
• ПУВА-терапию (псорален + УФ-А) — метод лечения псориаза, ассоциированный с высоким риском развития плоскоклеточного рака кожи, РПЧ. Риск развития РПЧ зависит от суммарной дозы облучения и сохраняется даже при экранировании гениталий.

Если мальчику проведено неонатальное обрезание, оно имеет выраженный защитный эффект против развития РПЧ, поскольку:

• устраняет закрытую препуциальную среду, приводящую к хроническому воспалению;
• снижает вероятность развития фимоза и ассоциированных воспалительных заболеваний;
• практически исключает вероятность развития карциномы при соблюдении гигиенических норм.

Популяционные данные подтверждают эффект неонатального обрезания — среди мужчин еврейского происхождения, у которых неонатальное обрезание является рутинной практикой, описано менее 10 случаев РПЧ в мировой литературе. В Индии, где обрезание не распространено, уровень заболеваемости составляет 3,32:100 000 мужчин, а в Израиле — практически нет РПЧ. В странах, где обрезание проводится позже или не проводится вовсе, заболеваемость значительно выше (Engelsgjerd J.S. et al., 2024).

Симптомы РПЧ

РПЧ, как правило, начинается с незначительных, безболезненных образований, чаще всего локализующихся на головке полового члена или крайней плоти. Начальные проявления РПЧ — узелки, бляшки, папулы, инфильтраты, язвы или эрозии. Реже пациенты предъявляют жалобы на зуд или сыпь, кровотечение из очага поражения, выраженный баланит (Stecca C.E. et al., 2021).

Первичное поражение при РПЧ чаще всего локализуется в следующих анатомических зонах:

• головка полового члена — 34,5% случаев;
• крайняя плоть — 13,2%;
• тело полового члена — 5,3%;
• сочетанное поражение — 4,5%;
• неуточненная локализация — 42,5%.

Внешний вид опухоли может варьировать:

• экзофитные формы — плотные, беловато-серые, бородавчатые или в виде цветной капусты, возвышающиеся над поверхностью кожи;
• язвенные формы — плоские, красноватые, с изъязвлением, иногда покрытые налетом или коркой.

Опухоль медленно распространяется латерально по поверхности кожи, постепенно вовлекая всю головку полового члена и крайнюю плоть. При отсутствии лечения РПЧ может инвазировать кавернозные тела и ствол полового члена.

Темпы роста экзофитных и язвенных форм приблизительно одинаковы. Однако язвенные формы чаще метастазируют в лимфатические узлы (ЛУ) на ранних стадиях (Hakenberg O.W. et al., 2018).

Поражение ЛУ

При первичном осмотре у 30–60% пациентов диагностируют паховую лимфаденопатию, однако лишь 50% увеличенных ЛУ содержат метастатические клетки. У некоторых пациентов лимфоаденопатия имеет реактивный (воспалительный) характер, что подчеркивает необходимость верификации состояния ЛУ (например с помощью биопсии или динамического наблюдения).

Распространение опухоли в лимфатическую систему осуществляется поэтапно в:

• поверхностные паховые ЛУ — первичная зона дренажа как для головки, так и для ствола полового члена;
• глубокие паховые ЛУ;
• наружные подвздошные ЛУ в тазовой области.

Отдаленные метастазы при РПЧ

Отдаленные метастазы при РПЧ диагностируют очень редко на ранних стадиях заболевания. Они обычно развиваются на поздних стадиях болезни или на фоне поражения регионарных ЛУ, при сосудистой инвазии. Частота отдаленных метастазов на момент первичного обращения составляет 1–10%. При этом типичными зонами метастазирования являются легкие, печень, кости, головной мозг. Практически во всех случаях метастатическое поражение сопровождается или предшествуется выраженной паховой лимфаденопатией.

Интраэпителиальная неоплазия полового члена (ИНПЧ)

ИНПЧ представляет собой группу предраковых дерматозов, при которых характерны диспластические изменения в эпителии без инвазии базальной мембраны:

• эритроплазия Кейра;
• болезнь Боуэна;
• плоскоклеточный рак in situ.

Исключение составляет бовеноидный папулез, который, несмотря на гистологическое сходство с ИНПЧ, рассматривается как доброкачественное и часто самоограничивающееся заболевание.

Без лечения около 2% случаев ИНПЧ трансформируются в инвазивный плоскоклеточный рак. ИНПЧ чаще развивается на фоне следующих кожных состояний и фоновых заболеваний:

• облитерирующий ксеротический баланит (склеротический лишай);
• хронический баланопостит;
• фимоз;
• красный плоский лишай;
• генитальные бородавки;
• прием иммунодепрессантов;
• трансплантации органов в анамнезе.

Таким образом, наличие хронических воспалительных заболеваний кожи полового члена требует онкологической настороженности и внимательного наблюдения, поскольку до 50% пациентов не обращаются за медицинской помощью в течение года после появления симптомов. Более того, около 25% злокачественных образований полового члена на раннем этапе ошибочно диагностируются как доброкачественные (Engelsgjerd J.S. et al., 2024).

Диагностика РПЧ

Заболевание часто имеет бессимптомное течение на ранних стадиях и не вызывает болевых ощущений, нарушений эрекции или мочеиспускания.

Это нередко приводит к откладыванию обращения за медицинской помощью, попыткам самолечения (использование кремов, мазей, лосьонов); стеснению, страху, чувству вины и отрицанию проблемы со стороны пациента.

Оценка состояния пациента включает:

• физикальный осмотр;
• дерматоскопию. Признаки РПЧ — участки без структуры, васкулярные изменения (в том числе точечные сосуды), отсутствие пигментации, рубцовые элементы, эрозии, коричневато-серые пятна;
• биопсию пораженного участка. Выбор метода зависит от клинической ситуации: пункционная биопсия (трепан- или шейв-биопсия); инцизионная биопсия — при невозможности полного удаления очага; эксцизионная биопсия — предпочтительна при малых очагах, не затрагивающих функционально значимых структур;
• гистологическое исследование;
• определение стадии опухоли по системе TNM от Американского объединенного комитета по борьбе с раком (American Joint Committee on Cancer — AJCC);
• ультразвуковое исследование (УЗИ);
• рентгенографию органов грудной клетки;
• компьютерную томографию (КТ) брюшной полости и таза;
• магнитно-резонансную томографию (МРТ) (Lubner M.G. et al., 2023);
• позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ-КТ);
• анализы крови, включая печеночные ферменты, уровень Са²⁺ в плазме крови, щелочную фосфатазу (особенно при подозрении на костные метастазы);
• иммуногистохимическое исследование на p16 (суррогатный маркер ВПЧ-ассоциированной опухоли) и полимеразную цепную реакцию (ПЦР) при подозрении на ВПЧ;
• скрининговые тесты на определение антител к ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также выявление антигена p24 в плазме крови, ПЦР при подозрении на ВИЧ;
• сцинтиграфия костей — при наличии боли в костях, гиперкальциемии или повышенной щелочной фосфатазы.

При обследовании пациента в первую очередь необходимо определить, представляет ли поражение признаки инфекционного заболевания или злокачественного новообразования. В случае подозрения на инфекционную этиологию (например кандидоз, баланит, ИППП) рекомендовано эмпирическое лечение противогрибковыми или антибактериальными препаратами в течение 4 нед с последующим повторным осмотром.

Если поражение не регрессирует или прогрессирует, необходимо провести биопсию пораженной ткани для исключения РПЧ. Наиболее частой гистологической формой РПЧ является плоскоклеточный РПЧ (составляет более 95% всех злокачественных опухолей полового члена). Реже диагностируют другие злокачественные опухоли:

• базальноклеточный рак;
• меланому;
• саркому;
• аденосквамозный рак;
• метастатические поражения (Lubner M.G. et al., 2023).

Согласно гистологической классификации, основанной на системе Бродера и рекомендациях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), критерии дифференцировки плоскоклеточного РПЧ включают степень ороговения, ядерный полиморфизм, митотическую активность, архитектурные нарушения эпителия (табл. 1).

После подтверждения диагноза РПЧ необходимо провести физикальное обследование регионарных ЛУ — оценить размер, локализацию, консистенцию, подвижность и болезненность ЛУ. Несмотря на пальпацию ЛУ, клиническая оценка ЛУ ограничена — ложноотрицательные результаты характерны в 9–60% случаев, также не редкость — ложноположительные результаты.

Методы оценки регионарных ЛУ включают:

• тонкоигольную аспирационную биопсию (ТИАБ) под контролем УЗИ;
• динамическую биопсию сторожевого ЛУ (при отсутствии пальпируемых ЛУ у пациентов с высоким риском);
• поверхностную или модифицированную паховую лимфаденэктомию (удаление поверхностных и глубоких паховых ЛУ в пределах анатомических границ: паховая связка (сверху), овальная ямка (снизу), портняжная мышца (латерально), длинная приводящая мышца (медиально)).

Риск метастазирования в ЛУ

У 25% пациентов с непальпируемыми ЛУ диагностируют микрометастазы. Факторы, повышающие риск метастазирования:

• стадии опухоли T2 и выше;
• высокая гистологическая степень злокачественности;
• наличие лимфоваскулярной и/или периневральной инвазии;
• стратификация пациентов по риску. Низкий риск — опухоли Tis, Ta, T1a; гистологическая степень 1–2-я; отсутствие лимфоваскулярной и периневральной инвазии. Высокий риск — опухоли T1b с лимфоваскулярной или периневральной инвазией; стадии T2 и выше; гистологическая степень 3-я (Engelsgjerd J.S. et al., 2024).

Дифференциальная диагностика РПЧ

При подозрении на РПЧ необходимо провести дифференциальную диагностику с доброкачественными дерматологическими заболеваниями, инфекциями и воспалительными процессами (табл. 2) (Engelsgjerd J.S. et al., 2024).

Лечение РПЧ

Выбор тактики лечения зависит от стадии опухоли, ее локализации, глубины инвазии и наличия метастазов, а также наличия ИНПЧ (табл. 3) (Lubner M.G. et al., 2023).

Основными методами терапии РПЧ являются хирургическое вмешательство, лучевая терапия (ЛТ) и химиотерапия, цель которых — полное удаление опухоли при сохранении максимальной функциональности и эстетики полового члена.

Лечение первичного очага

Тактика лечения зависит от стадии и степени злокачественности опухоли. При опухолях низкого риска (на стадиях Tis, Ta, T1a, T1b) на головке и/или коже ствола полового члена применяют органосохраняющие методы:

• местная терапия 5-флуороурацилом или имиквимодом (при Tis);
• лазерная абляция;
• операция по Мосу — метод микрохирургического иссечения с микроскопическим контролем краев, подходит для стадий Ta, Tis, T1 и ИНПЧ. Частота рецидивов — всего ~2%;
• полная шлифовка головки полового члена — удаление кожи и собственной пластинки до губчатого тела; закрытие дефекта кожным лоскутом. Частота рецидивов — <25%;
• ЛТ (брахитерапия предпочтительнее дистанционной) (Muneer A. et al., 2024).

Широкое местное иссечение показано при локализованных опухолях. При необходимости проводят кожную пластику полового члена. Широкое местное иссечение может быть достаточным при ограничении поражения крайней плотью.

Органосохраняющие методы сопровождаются более высоким риском местного рецидива по сравнению с пенэктомией (операция по удалению части или всего полового члена). Однако эти методы обеспечивают сопоставимую выживаемость и значительно лучшее качество жизни.

Частичная или полная пенэктомия:

• показана на T1, T2 и выше стадиях (инвазия в пещеристое тело);
• частичная пенэктомия проводится только при сохранении функции и отрицательных краях;
• полная пенэктомия — при невозможности сохранить культю;
• края резекции — ≥5 мм (современный стандарт);
• минимальная длина культи — 2–3 см для стоячего мочеиспускания;
• после полной пенэктомии необходимо формирование промежностной уретростомы.

Клинические рекомендации по ведению пациентов с различными рисками метастатического поражения ЛУ представлены в табл. 4.

Таблица 4. Клинические рекомендации по ведению пациентов с различными рисками метастатического поражения ЛУ

Пациентам после радикальной терапии необходимо проводить интенсивное послеоперационное наблюдение. Обычно осмотр пациентов проводится примерно через 2 нед после первичной операции, чтобы обеспечить хорошее восстановление и начать протокол наблюдения (табл. 5).

Лучевая терапия (ЛТ) при РПЧ

Первичную ЛТ могут применять у пациентов с опухолями стадии Tis, T1 и T2 размером <4 см, особенно в случаях, когда сохранение органа является приоритетом. Существует 2 метода — дистанционная ЛТ и интерстициальная брахитерапия. Несмотря на органосохраняющий потенциал, частота местных рецидивов при ЛТ выше, чем после частичной или полной пенэктомии.

Высокие дозы облучения, необходимые для устранения плоскоклеточного РПЧ, нередко вызывают поздние осложнения — стеноз наружного отверстия мочеиспускательного канала и язвы мягких тканей полового члена.

До начала ЛТ пациенту необходимо выполнить обрезание (циркумцизию), чтобы предотвратить развитие фимоза, обусловленного лучевым воспалением тканей.

Адъювантная ЛТ — не рекомендуется в качестве профилактики даже у пациентов высокого риска. В случаях клинически пораженных ЛУ по эффективности адъювантная ЛТ уступает лимфаденэктомии.

Показания к адъювантной ЛТ:

• неоперабельные ЛУ с паллиативной целью;
• локально-распространенное заболевание — альтернатива при невозможности хирургического лечения;
• пациенты с экстранодальным распространением — возможна химиолучевая терапия;
• двустороннее поражение ЛУ — в индивидуальных случаях;
• противопоказания к химиотерапии — монотерапия лучевым методом.

Химиотерапия при РПЧ

Режимы комбинированной химиотерапии при лечении РПЧ:

• комбинация 3 химиопрепаратов — паклитаксела (175 мг/м² внутривенно капельно в течение 3 ч, день 1-й), ифосфамида (1200 мг/м² внутривенно капельно в течение 2 ч, дни 1–3-й) и цисплатина (25 мг/м² внутривенно капельно в течение 2 ч, дни 1–3-й). Частота терапии — повторение цикла каждые 21 день;
• комбинация 2 химиопрепаратов — 5-флуороурацила (1000 мг/м²/сут непрерывной внутривенной инфузии, дни 1–5-й) и цисплатина (100 мг/м² внутривенно в день 1-й). Частота — повторение цикла каждые 3–4 нед (Clark P.E. et al., 2014).

Неоадъювантную химиотерапию (курс противоопухолевых препаратов, который назначают до операции или ЛТ) рекомендовано рассматривать у пациентов с неоперабельной первичной опухолью, массивной паховой лимфаденопатией и двусторонней паховой аденопатией. У таких пациентов шансы на излечение при использовании только хирургических методов крайне низки.

Наиболее часто используемая схема лечения — паклитаксел, ифосфамид, цисплатин. Рекомендуемое количество циклов химиотерапии — 4, интервал между циклами — 3–4 нед. Частота общего ответа ~65%, а 5-летняя выживаемость при наличии ответа на терапию ~50%, при отсутствии ответа (прогрессирование) ~8%.

Пациентам с хорошим клиническим ответом или стабильным заболеванием после неоадъювантной терапии показано хирургическое лечение (резекция).

Альтернативные химиотерапевтические схемы:

• цисплатин + флуороурацил;
• паклитаксел + карбоплатин (для пациентов с противопоказаниями к цисплатину) (Engelsgjerd J.S. et al., 2024).

Прогноз РПЧ

Прогноз во многом определяется стадией заболевания на момент установления диагноза, гистологическими особенностями опухоли и наличием метастазов в ЛУ. При ранней диагностике и своевременном лечении прогноз РПЧ благоприятный.

У больных с прогрессированием заболевания на фоне неоадъювантной терапии прогноз очень неблагоприятен. Медиана выживаемости — менее 6 мес. Таким пациентам рекомендовано назначать паллиативную помощь и рассматривать участие в клинических исследованиях.

5-летняя выживаемость в зависимости от клинической стадии заболевания:

• стадия I–II (локализованная опухоль) — до 85%;
• стадия III–IV (регионарные/дистантные метастазы) — около 59%;
• отдаленные метастазы (вне полового члена и регионарных ЛУ) — ~11%.

5-летняя выживаемость в зависимости от степени поражения паховых ЛУ:

• отсутствие метастазов — 85–100%;
• одиночный метастаз — 79–89%;
• множественные или двусторонние метастазы — 17–60%;
• метастазы в тазовые ЛУ — 0–17% (Engelsgjerd J.S. et al., 2024).