Синдром токсического шока

Определение

Синдром токсического шока (СТШ) — это редкое, но угрожающее жизни инфекционное заболевание, обусловленное действием бактериальных токсинов. Это состояние характеризуется быстрым развитием шока, полиорганной недостаточности и высоким риском летального исхода.

СТШ характеризуется лихорадкой, артериальной гипотензией, диффузной эритематозной сыпью (напоминающей солнечный ожог) и поражением различных органов-мишеней.

Впервые СТШ описан Джеймсом Тоддом (James Todd) и его коллегами в 1978 г. в журнале «The Lancet». Авторы представили серию из 7 педиатрических случаев, характеризующихся лихорадкой, головной болью, нарушением сознания, кожной сыпью, конъюнктивальной гиперемией и гастроинтестинальными симптомами.

Заболевание у всех пациентов прогрессировало до тяжелого пролонгированного шока, сопровождавшегося развитием острой почечной и печеночной недостаточности, а также синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром). Из очагов инфекции был выделен экзотоксинпродуцирующий Staphylococcus aureus (в частности, при эмпиеме и абсцессе) у 2 пациентов, а также из мазков со слизистых оболочек (носоглотки, влагалища и трахеи) у 4 пациентов. При этом возбудитель не был выявлен в крови, спинномозговой жидкости или моче.

Один из пациентов умер, тогда как остальные выздоровели, однако выздоровление сопровождалось характерным шелушением кожи ладоней и подошв.

В последующие годы, в 1980-е, были описаны случаи стафилококкового СТШ у взрослых, преимущественно среди женщин репродуктивного возраста. СТШ ассоциировался с использованием тампонов высокой впитываемости у женщин во время менструации; после их изъятия из продажи частота таких случаев снизилась. Однако в настоящее время значительное внимание уделяется и неменструальным формам заболевания, которые могут развиваться в различных клинических ситуациях (Atchade E. et al., 2024).

Эпидемиология СТШ

Согласно результатам исследования, распространенность СТШ в США составляет 0,8–3,4:100 000 населения. Заболеваемость, как правило, имеет сезонный характер: более высокие показатели СТШ отмечают в зимний период, а также в странах с низким и средним уровнем дохода.

Самому высокому риску развития инвазивной инфекции, вызванной стрептококком группы A, подвержены младенцы и лица пожилого возраста. Тем не менее, по различным данным, 20–33% случаев регистрируется у пациентов без выявленных предрасполагающих факторов риска.

Наиболее частым источником инфекции и значимым фактором риска развития тяжелых форм СТШ является поражение кожных покровов.

Ранняя диагностика и своевременное назначение антибактериальной терапии являются ключевыми факторами, определяющими благоприятный исход заболевания и снижение уровня летальности (Ross A. et al., 2023).

Причины СТШ

В большинстве случаев СТШ ассоциирован с токсинпродуцирующими штаммами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes (стрептококк группы A, GAS). Эти микроорганизмы вырабатывают суперантигенные экзотоксины (генетически детерминированные и секретируемые факторы вирулентности), вызывающие массивную активацию иммунной системы и развитие системной воспалительной реакции.

В литературе описаны отдельные клинические случаи СТШ, вызванного другими бактериальными агентами, что подчеркивает необходимость широкого диагностического поиска при подозрении на это состояние.

Суперантигены обходят классический механизм активации Т-лимфоцитов, вызывая их неспецифическую поликлональную активацию через взаимодействие с антигенпрезентирующими клетками (АПК). В норме активация Т-клеток происходит следующим образом: АПК захватывает и процессирует антиген, после чего представляет его в составе комплекса с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса II (MHC II) на своей поверхности. Комплекс «антиген — MHC II» специфически распознается Т-клеточным рецептором (TCR), что приводит к антигенспецифической (моноклональной) активации Т-лимфоцитов.

В отличие от этого, суперантигены связываются одновременно с TCR и молекулами MHC II. Это приводит к неспецифической поликлональной активации значительной доли Т-лимфоцитов (до 5–30% всей популяции), что существенно превышает уровень активации Т-лимфоцитов при обычном иммунном ответе.

Массивная активация Т-клеток сопровождается выраженной стимуляцией транскрипционного фактора NF-κB, играющего ключевую роль в регуляции воспалительного ответа. Это приводит к массивному высвобождению провоспалительных цитокинов («цитокиновому шторму») и активации иммунных клеток. В результате развивается системная воспалительная реакция, сопровождающаяся повышением проницаемости капилляров, что клинически проявляется лихорадкой, диффузной сыпью, артериальной гипотензией и полиорганной недостаточностью (Atchade E. et al., 2024).

Streptococcus pyogenes (стрептококк группы A) дополнительно продуцирует ряд токсинов и факторов вирулентности, которые участвуют в развитии тяжелых инвазивных форм инфекции, включая некротизирующий фасцит и стрептококковый вариант синдрома токсического шока.

Несмотря на снижение частоты случаев, связанных с применением тампонов высокой впитываемости, СТШ по-прежнему нередко развивается в период менструации. В то же время значительную долю случаев составляют неменструальные формы заболевания. К ним относятся инфекции мягких тканей, послеоперационные осложнения, ожоги, а также наличие инородных тел (например носовых тампонов или диализных катетеров) (Ross A. et al., 2023).

Основные факторы риска СТШ:

• использование тампонов высокой впитываемости;
• тампонада носа;
• послеоперационные раневые инфекции;
• недавно перенесенная вирусная инфекция (в частности грипп);
• иммунодефицитные состояния.

Симптомы СТШ

СТШ характеризуется острым и быстрым началом заболевания с развитием лихорадки, сыпи и артериальной гипотонии. В ряде случаев заболеванию предшествует продромальный период, включающий лихорадку с ознобом, тошноту, рвоту, а также неспецифические симптомы — миалгии, головную боль и проявления фарингита (боль в горле, дисфагия). По мере прогрессирования патологического процесса развивается системная воспалительная реакция с переходом в сепсис и полиорганную дисфункцию.

Согласно клиническим критериям, предложенным Центрами по контролю и профилактике заболеваний США (Center for Disease Control and Prevention — CDC), СТШ характеризуется сочетанием следующих признаков:

• лихорадка;
• диффузная эритематозная сыпь;
• артериальная гипотензия;
• поражение нескольких органов и систем.

Классическая кожная сыпь при СТШ представляет собой диффузную бледнеющую макулярную эритродермию, которая на ранних стадиях может иметь преходящий характер и преимущественно локализоваться на грудной клетке. Через 1–2 нед отмечается десквамация кожи, вплоть до ее пластинчатого отслоения. Часто возникает поражение слизистых оболочек (например «клубничный язык», гиперемия конъюнктивы, изъязвления слизистой оболочки влагалища). У пациентов возможно развитие дезориентации или изменения психического статуса при отсутствии очаговой неврологической симптоматики (Ross A. et al., 2023).

Менструальноассоциированный СТШ

Менструальный СТШ преимущественно развивается у ранее здоровых женщин репродуктивного возраста и связан с вагинальной колонизацией токсинпродуцирующими штаммами Staphylococcus aureus, синтезирующими токсин синдрома токсического шока-1 (TSST-1), при отсутствии нейтрализующих антител.

Согласно результатам исследования, вагинальную колонизацию S. aureus диагностировали у 22,9% женщин, при этом 4,2% были колонизированы штаммами, продуцирующими TSST-1, как во время менструации, так и вне ее.

Использование тампонов создает благоприятные физико-химические условия для роста S. aureus и продукции TSST-1, в частности за счет повышения оксигенации вагинальной среды. TSST-1 способен связываться с эпителиальными клетками влагалища и проникать через слизистую оболочку. У большинства пациенток с менструальным СТШ на момент начала заболевания отсутствуют защитные антитела к этому токсину. Характерной особенностью является отсутствие бактериемии — бакпосевы крови, как правило, остаются отрицательными.

Клиническая картина характеризовалась тахикардией (средняя частота сердечных сокращений (ЧСС) 128 уд./мин), лихорадкой (средняя температура тела 39,4 °C), кожной сыпью (87% случаев), поражением слизистых оболочек (50% случаев). Часто развивались симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, диарея, рвота), а также головная боль.

Тяжесть состояния подтверждается необходимостью интенсивной терапии: вазопрессорная поддержка потребовалась в 84% случаев, из которых в 21% случаев необходимо было проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

Неменструальный стафилококковый СТШ

Неменструальный стафилококковый СТШ развивается в результате любой стафилококковой инфекции, вызванной токсинпродуцирующим штаммом Staphylococcus aureus. Наиболее часто его выявляют после хирургических вмешательств, включая относительно простые операции, однако может развиваться и после родов, аборта или вследствие нехирургических поражений кожи.

Послеоперационный неменструальный стафилококковый СТШ описан при всех видах хирургических вмешательств, с наибольшей частотой — после пластической, ортопедической хирургии и операций головы и шеи. Средний интервал от операции до развития синдрома составляет около 4 дней. В 50% случаев в бакпосевах крови выявляют S. aureus. В отличие от менструального варианта, неменструальный стафилококковый СТШ является смешанным шоком, сочетающим признаки сепсиса и токсинопосредованного шока.

Симптоматика неменструального СТШ во многом сходна с менструальной формой СТШ, однако пациенты с неменструальным СТШ, как правило, значительно старше (медиана 33 года, диапазон 0–84 года, против 19 лет, диапазон 10–47 лет при менструальном СТШ) (Atchade E. et al., 2024).

Диагностика СТШ

Для подтверждения диагноза СТШ нет специфического лабораторного теста. Лабораторная диагностика основывается на совокупности клинических и лабораторных показателей.

Общий анализ крови (ОАК) — лейкоцитоз или лейкопения, палочкоядерная диссоциация. Часто отмечают анемию, тромбоцитопению и удлинение показателей свертывания крови.

Для оценки тяжести состояния и подтверждения полиорганного поражения рекомендуется проведение биохимического анализа крови, определение уровня креатинфосфокиназы (КФК), коагулограммы.

Согласно критериям CDC, признаки поражения нескольких органов следующие:

• желудочно-кишечные симптомы (рвота или диарея);
• миалгия;
• повышение уровня КФК в плазме крови более чем в 2 раза выше верхней границы нормы;
• гиперемия слизистых оболочек (влагалищной, ротовой или конъюнктивальной);
• повышение уровня мочевины или креатинина в плазме крови более чем в 2 раза;
• повышение уровня билирубина или трансаминаз (аспартатаминотрансфераза (АсАТ)/аланинаминотрансфераза (АлАТ)) в плазме крови более чем в 2 раза;
• тромбоцитопения (менее 100 000/мкл);
• изменения уровня сознания при отсутствии очаговой неврологической симптоматики.

Характерным метаболическим нарушением при СТШ является выраженная гипокальциемия.

С целью выявления этиологического агента необходимы проведение бактериологического исследования крови, а также забор материала из предполагаемых очагов инфекции.

У пациентов с лихорадкой и нарушением сознания показано проведение люмбальной пункции (после предварительной оценки коагуляционного статуса) для исключения менингита (Ross A. et al., 2023).

Диагностические критерии стафилококкового и стрептококкового СТШ согласно рекомендациям CDC

Клинические критерии стафилококкового СТШ:

• лихорадка ≥ 38,9 °C;
• сыпь — диффузная макулярная эритродермия;
• десквамация (шелушение) кожи — через 1–2 нед от начала заболевания, особенно на ладонях и подошвах;
• артериальная гипотензия — систолическое артериальное давление ≤ 90 мм рт. ст. у взрослых или <5-го перцентиля у детей в возрасте младше 16 лет;
• полиорганное поражение (не менее 3 из следующих признаков):
  • желудочно-кишечные симптомы — рвота или диарея;
  • мышечные — выраженная миалгия или КФК в плазме крови более чем в 2 раза выше нормы;
  • слизистые оболочки — гиперемия слизистых оболочек (влагалищной, ротовой или конъюнктивальной);
  • почечные — повышение уровня мочевины или креатинина более чем в 2 раза выше нормы;
  • печеночные — повышение уровня общего билирубина или трансаминаз (АсАТ/АлАТ) в плазме крови более чем в 2 раза выше нормы;
  • гематологические — тромбоциты ≤ 100 000/мм³;
  • центральная нервная система — дезориентация, возбуждение или нарушение сознания без очаговой неврологической симптоматики.

Лабораторные критерии стафилококкового СТШ:

• отрицательные результаты исследований крови, мазков из зева или спинномозговой жидкости (при этом бакпосев крови может быть положительным на Staphylococcus aureus);
• отсутствие серологических признаков других заболеваний (пятнистая лихорадка Скалистых гор, лептоспироз, корь).

Классификация случаев:

• вероятный СТШ — наличие 4 из 5 клинических критериев и соответствие лабораторным критериям;
• подтвержденный СТШ — наличие всех 5 клинических (включая десквамацию) и лабораторных критериев.

Клинические критерии стрептококкового СТШ:

• артериальная гипотензия — систолическое артериальное давление ≤90 мм рт. ст. у взрослых или <5-го перцентиля у детей в возрасте младше 16 лет;
• наличие ≥2 следующих признаков:
  • почечная недостаточность — креатинин ≥2 мг/дл (≥177 мкмоль/л) у взрослых или ≥2-кратное превышение возрастной нормы (при хронической патологии — повышение более чем в 2 раза от исходного уровня);
  • коагулопатия — тромбоциты ≤ 100 000/мм³ или признаки ДВС-синдрома;
  • поражение печени — повышение АлАТ, АсАТ или общего билирубина в плазме крови более чем в 2 раза выше нормы (или более чем в 2 раза от исходного уровня при хроническом заболевании печени);
  • острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС);
  • генерализованная эритематозная макулярная сыпь (возможно с последующей десквамацией);
  • некроз мягких тканей, включая некротизирующий фасцит, миозит или гангрену.

Лабораторные критерии стрептококкового СТШ:

• выделение β-гемолитического стрептококка группы A (Streptococcus pyogenes) из стерильных жидкостей организма — кровь, СМЖ, суставная, перикардиальная, плевральная, перитонеальная жидкость; биоптат ткани или из нестерильных очагов– зев, влагалище, мокрота.

Классификация случаев стрептококкового СТШ:

• вероятный СТШ — соответствие клиническим критериям и выделение стрептококка группы A из нестерильного очага при отсутствии другой причины заболевания;
• подтвержденный СТШ — соответствие клиническим критериям и выделение стрептококка группы A из стерильного очага (Atchade E. et al., 2024).

Дифференциальная диагностика

СТШ следует дифференцировать с рядом инфекционных и неинфекционных состояний, имеющих сходные клинические проявления (лихорадка, сыпь, гипотензия, полиорганная недостаточность):

• скарлатина;
• болезнь Кавасаки;
• менингококцемия;
• токсический эпидермальный некролиз;
• геморрагический шок;
• некротизирующий фасцит/гангрена мягких тканей;
• сыпь при применении лекарственных средств;
• многоформная эритема.

Перечисленные состояния могут имитировать клиническую картину СТШ, особенно на ранних этапах заболевания (Ross A. et al., 2023).

Лечение СТШ

При лечении СТШ необходимо немедленное начало интенсивной терапии, направленной на стабилизацию гемодинамики, устранение источника инфекции и подавление продукции токсинов.

Пациентам показана агрессивная внутривенная регидратация кристаллоидными растворами. Обязательными являются выявление и санация очага инфекции, особенно при подозрении на некротизирующий фасцит. Все потенциальные источники бактериальной контаминации (например тампоны или носовые тампоны) должны быть незамедлительно удалены. При наличии показаний к хирургической обработке раны или оперативному вмешательству необходима консультация хирурга.

Антибактериальная терапия

До идентификации возбудителя необходимо назначение эмпирической антибактериальной терапии широкого спектра действия, предпочтительно после забора крови и материала из предполагаемого очага инфекции для микробиологического исследования. В большинстве случаев стартовая терапия при СТШ — ванкомицин или линезолид, которые активны в отношении метициллинрезистентного Staphylococcus aureus (MRSA).

Дополнительно рекомендуется назначение клиндамицина с целью подавления синтеза бактериальных токсинов. Его применение в комбинации с другими антибиотиками ассоциировано с улучшением клинических исходов. Клиндамицин не рекомендовано назначать в качестве монотерапии из-за бактериостатического механизма действия.

С учетом невозможности на начальном этапе исключить полимикробную инфекцию, эмпирическая терапия должна также покрывать грамотрицательные микроорганизмы.

После идентификации возбудителя и определения его чувствительности необходимо деэскалировать терапию:

• при инфекции, вызванной стрептококками группы A, — предпочтителен пенициллин;
• при метициллинчувствительном Staphylococcus aureus (MSSA) — клиндамицин сочетанно с флуклоксациллином или бета-лактамазоустойчивыми пенициллинами (например нафциллином).

Рекомендуемая продолжительность антибактериальной терапии составляет 7–14 дней.

При развитии шока, резистентного к инфузионной терапии, показано применение вазопрессоров. Препаратом первой линии в настоящее время считается норадреналин (Atchade E. et al., 2024).

Иммунотерапия

При шоке, резистентном к инфузионной терапии и вазопрессорам, может рассматриваться внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ). Предполагается, что его механизм действия связан с нейтрализацией бактериальных токсинов. Оптимальный режим дозирования не установлен, однако допустимым считается применение ВВИГ в дозе 2 г/кг массы тела.

Все пациенты с СТШ подлежат госпитализации в отделение интенсивной терапии. Применение кортикостероидов в настоящее время не рекомендуется, поскольку, несмотря на отдельные данные об уменьшении выраженности тяжести заболевания, их влияние на летальность не доказано (Ross A. et al., 2023).

Осложнение СТШ

Многие осложнения СТШ одновременно являются его диагностическими критериями и отражают развитие полиорганной недостаточности. К основным поражениям органов-мишеней относятся:

• острая почечная недостаточность;
• печеночная недостаточность;
• коагулопатия.

Эти нарушения обусловлены системным действием бактериальных токсинов и выраженной воспалительной реакцией.

Кроме этого, в ряде случаев могут развиваться иммуноопосредованные осложнения, такие как гломерулонефрит и острая ревматическая лихорадка (Ross A. et al., 2023).

Профилактика СТШ

Профилактические меры при СТШ направлены на снижение риска колонизации Staphylococcus aureus, предотвращение условий, способствующих продукции токсинов, и раннее выявление симптомов заболевания.

Гигиенические меры и обучение пациентов:

• информирование женщин репродуктивного возраста о рисках менструального СТШ, особенно при использовании тампонов;
• рекомендации по частой смене тампонов (не реже чем каждые 4–8 ч);
• использование наименьшей впитывающей способности тампонов, необходимой для конкретного дня менструального цикла;
• предпочтение использованию альтернативных средств гигиены (менструальные чаши, прокладки) при индивидуальной непереносимости или высокой восприимчивости.

Профилактика стафилококковых инфекций:

• своевременное лечение и санация любых поверхностных и постоперационных инфекций;
• снижение факторов риска послеоперационного неменструального СТШ — соблюдение правил асептики при хирургических вмешательствах, особенно в пластической, ортопедической и челюстно-лицевой хирургии;
• удаление всех потенциальных очагов стафилококковой колонизации при первых признаках инфекции.

Мониторинг и ранняя диагностика СТШ:

• обучение медицинского персонала и пациентов распознаванию ранних признаков СТШ (лихорадка, гипотензия, сыпь, поражение слизистых оболочек, неврологические симптомы);
• раннее обращение за медицинской помощью при подозрении на СТШ для быстрого начала интенсивной терапии.

Прогноз СТШ

Показатели летальности при СТШ варьируют в зависимости от этиологии заболевания. При стрептококковом СТШ летальный исход может превышать 50%, особенно в случаях поздней диагностики и отсроченного начала лечения. В то же время при нестрептококковом СТШ летальный исход значительно ниже и, как правило, составляет менее 3%.

Согласно результатам исследования, проведенного во Франции (n=55), было показано, что летальный исход при неменструальном СТШ достигает 22%, тогда как при менструальном СТШ летальных исходов не зарегистрировано (0%). Следует учитывать, что эти результаты получены на ограниченной выборке пациентов, что может снижать их обобщаемость (Ross A. et al., 2023).