Синдром Драве

Определение

Синдром Драве — это тяжелая форма инфантильной энцефалопатии, которая характеризуется фармакорезистентной эпилепсией, нарушением развития и сопутствующими расстройствами, такими как умственная отсталость, поведенческие и моторные нарушения, расстройства сна и походки (Wirrell E.C. et al., 2022).

Синдром Драве, ранее известный как тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества, впервые описан Шарлоттой Драве (Charlotte Drave) в 1978 г., а в 1989 г. получил современное название. Синдром Драве входит в перечень 8 эпилептических энцефалопатий, выделенных Международной лигой против эпилепсии (International League against Epilepsy — ILAE).

Термин «эпилептическая энцефалопатия» обозначает состояние, при котором эпилептическая активность в период развития головного мозга вызывает когнитивную дисфункцию, регресс навыков и поведенческие нарушения. Генетическая причина синдрома Драве установлена в 2001 г. (Anwar A. et al., 2019).

Практически все случаи синдрома Драве обусловлены патогенными вариантами гена SCN1A, кодирующего альфа-1 субъединицу потенциалзависимого натриевого канала, локализованного на хромосоме 2q24. Патология приводит к гаплонедостаточности Nav1.1 — альфа-1 субъединицы натриевого канала (Wirrell E.C. et al., 2022).

Успехи генной терапии на животных моделях Scn1a, в частности восстановление экспрессии Nav1.1 и снижение судорожной активности, подчеркивают актуальность максимально ранней диагностики синдрома Драве. На ранних этапах заболевания существует возможность предотвратить назначение неэффективных или усугубляющих состояние противосудорожных препаратов, а также начать патогенетическую терапию, способную изменить естественное течение болезни.

Однако на практике диагноз часто устанавливается с опозданием — даже после 3-летнего возраста, что связано с осторожностью врачей и отсутствием полной клинической картины на ранних этапах. Это нередко приводит к неадекватному подбору терапии, усилению приступов и ухудшению неврологического прогноза (Li W. et al., 2021).

Согласно результатам исследований, распространенность синдрома Драве в диапазоне 1:15 000–1:40 000 новорожденных. Заболевание диагностируют с одинаковой частотой как у мужчин, так и у женщин (Anwar A. et al., 2019).

Причины синдрома Драве

В 2001 г. у 7 неродственных пациентов с синдромом Драве была диагностирована мутация de novo в гене SCN1A, кодирующем альфа-1 субъединицу потенциалзависимого натриевого канала. Эти мутации локализуются на хромосоме 2q24. Более 90% случаев обусловлены мутациями de novo, тогда как семейные формы, включая миссенс-мутации, диагностируют лишь у 5–10% пациентов.

Однако у 20–30% пациентов с клинической картиной, соответствующей синдрому Драве, мутации в гене SCN1A не диагностированы. У таких пациентов были описаны мутации и в других генах, включая PCDH29, GABRA1, STXBP1, CHD2, SCN1B, SCN2A, а в более редких случаях — KCNA2, HCN1 и GABRG2. Это подчеркивает генетическую гетерогенность синдрома и необходимость комплексного молекулярно-генетического анализа при диагностике.

Одной из теорий патофизиологии синдрома Драве является дисфункция ингибиторных нейронов (клеток нервной системы, которые подавляют активность других нейронов). Белковый продукт SCN1A — канал Nav1.1 является основным потенциалзависимым натриевым каналом этих ингибиторных нейронов. Повреждение Nav 1.1, расположенного в телах клеток и дендритах, приводит к неконтролируемой активации гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК-ергических нейронов) (Anwar A. et al., 2019).

Симптомы синдрома Драве

Синдром Драве имеет прогрессирующее течение. Судорожный синдром манифестирует в младенчестве, после чего постепенно развиваются выраженные задержки психомоторного и когнитивного развития. Во взрослом возрасте формируется устойчивая неврологическая инвалидность с выраженными двигательными и когнитивными нарушениями.

Для синдрома Драве характерно множество типов эпилептических приступов, включая тонико-клонические (в 96% случаев), миоклонические (72%), абсансы (58%), фокальные приступы с нарушением сознания (72%), а также состояния притупления сознания и тонические припадки (22%). Двигательные нарушения проявляются в виде мозжечковой атаксии, тремора, дизартрии, а также признаков пирамидной и экстрапирамидной дисфункции.

У 3% пациентов заболевание начинается с нескольких типов приступов одновременно.

Согласно результатам исследования, медиана возраста начала эпилептических приступов составляет 5,7 мес (диапазон 1,5–20,6 мес). У 10 пациентов приступы начинаются до достижения 3-месячного возраста. Вместе с тем у некоторых пациентов возможно позднее начало приступов — в возрасте 13; 18; 19 и 20 мес.

Наиболее поздний дебют эпилептических приступов (в 20 мес) зарегистрирован у пациентки с мозаичным вариантом гена SCN1A (частота аллеля p.Val1390Met в ДНК лимфоцитов составила 22%). Однако в двух независимых исследованиях, охватывающих 10 пациентов с мозаицизмом SCN1A (частота аллеля 13–40%), судорожный синдром начинался в возрасте младше 12 мес (Li W. et al., 2021).

Связь начального приступа с лихорадкой и вакцинацией

Лихорадка традиционно считается характерным триггером дебютных приступов при синдроме Драве. Однако, согласно результатам исследования, только в 55% случаев действительно была повышенная температура тела во время первого эпизода судорог. Температурные показатели официально задокументированы в 25% случаев, где температура тела составляла ≥38 °C.

Приступы, связанные с вакцинацией (в течение 2 сут после вакцинации), отмечались у 46% пациентов, из которых:

• у 53% — была лихорадка;
• у 34% — афебрильные судороги;
• у 13% — данные о температуре тела отсутствовали.

У 3% пациентов никогда не диагностировали лихорадочных приступов на протяжении болезни.

Хотя эпилептический статус считается частым проявлением на ранних этапах синдрома Драве, продолжительность первого приступа ≥30 мин отмечалась лишь у 34% пациентов. Медианная длительность дебютного приступа составила 15 мин (диапазон — нескольких секунд — 3 ч).

Темп прогрессирования синдрома Драве на раннем этапе заболевания

Медиана времени между первыми 5 приступами (любого типа):

• между первым и вторым приступами составила 30 дней, с диапазоном 4 ч — 8 мес;
• интервал между вторым и третьим приступами — 30 дней, с диапазоном 2 дней — 11 мес;
• между третьим и четвертым приступами интервал уменьшился до 21 дня (диапазон: менее 1 дня — 5,6 мес);
• интервал между четвертым и пятым приступами составил медиану 24 дня (диапазон 15 ч — 3 мес).

Таким образом, у большинства пациентов отмечается тенденция к учащению приступов уже в первые месяцы заболевания, что подчеркивает необходимость раннего распознавания и назначения соответствующей терапии, способной предотвратить дальнейшее ухудшение состояния (Li W. et al., 2021).

Для синдрома Драве также характерны когнитивные дисфункции — нарушается зрительно-моторная координация, восприятие, речь и исполнительные функции. У большинства пациентов диагностируют и психиатрические симптомы, включая агрессивность, ажитацию, обсессивность, склонность к накопительному и стереотипному поведению.

Несмотря на высокий уровень младенческого летального исхода, часть пациентов с синдромом Драве доживает до взрослого возраста (Anwar A. et al., 2019).

Диагностика синдрома Драве

С появлением методов секвенирования следующего поколения (NGS) стало возможным проведение молекулярной диагностики уже в первые месяцы жизни. Тем не менее наличие патогенного варианта в SCN1A не является достаточным основанием для установления диагноза синдрома Драве, поскольку спектр фенотипов, ассоциированных с мутациями в этом гене, крайне широк. Он варьирует от относительно доброкачественных форм, таких как генетическая эпилепсия с фебрильными судорогами плюс (GEFS+), до тяжелых энцефалопатий раннего возраста, включая SCN1A-DEE.

Ключевую роль играет корреляция генотипа и фенотипа. Так, синдром Драве, как правило, связан с мутациями, приводящими к потере функции Nav1.1, тогда как SCN1A-DEE может быть следствием мутаций с приобретением функции. Это имеет критическое значение при выборе таргетной терапии, поскольку применение препаратов, разработанных для пациентов с синдромом Драве, у больных с другими SCN1A-связанными формами может быть не только неэффективным, но и потенциально опасным (Li W. et al., 2021).

Диагноз синдрома Драве устанавливают клинически, и, согласно данным ILAE, с течением времени могут быть выявлены следующие 9 клинических характеристик:

• семейный анамнез эпилепсии или фебрильных судорог;
• нормальное развитие до начала судорог;
• приступы в возрасте младше 1 года;
• электроэнцефалография (ЭЭГ) с генерализованными спайк- и полиспайк-волнами;
• плеоморфная эпилепсия (миоклонические, фокальные, клонические, абсансы и генерализованные судороги);
• фокальные нарушения или ранняя фотосенсибилизация;
• задержка психомоторного развития после 24 мес;
• обострение судорог с повышением температуры тела;
• появление последующей атаксии, пирамидных знаков или интериктального миоклонуса после начала психомоторной заторможенности (Anwar A. et al., 2019).

Инструментальные методы диагностики синдрома Драве

Результаты ЭЭГ:

• у 68% пациентов медианный возраст, при котором впервые были зафиксированы эпилептиформные изменения, составил 26 мес (диапазон 4 мес — 18 лет);
• генерализованные спайк-волны (ГСВ) диагностировали у 44% пациентов;
• очаговые или мультифокальные эпилептиформные разряды — у 42%;
• сочетание ГСВ с очаговыми/мультифокальными изменениями — у 14%.

Таким образом, хотя генерализованная активность преобладала, у около 50% пациентов диагностировали фокальные или смешанные паттерны, что подчеркивает гетерогенность ЭЭГ-картины при синдроме Драве.

Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга:

• у 69% пациентов заключение МРТ без патологических изменений;
• у 5 пациентов диагностировали гиппокампальную склерозию;
• у некоторых пациентов диагностировали неспецифические изменения, не имевшие диагностического значения.

Эти результаты подтверждают, что при синдроме Драве структурные изменения головного мозга либо отсутствуют, либо неспецифичны, и что МРТ служит, прежде всего, для исключения других причин эпилепсии (Li W. et al., 2021).

Дифференциальная диагностика синдрома Драве

Синдром Драве важно дифференциировать с другими заболеваниями (табл. 1) (Anwar A. et al., 2019).

Лечение синдрома Драве

В настоящее время для лечения пациентов с эпилептической энцефалопатией применяются как фармакологические, так и хирургические методы. Однако у большинства таких пациентов отмечают лекарственную резистентность к противоэпилептическим препаратам (ПЭП). У значительной части больных в анамнезе — применение более двух ПЭП без достижения устойчивого контроля приступов.

Препараты первой линии, а также альтернативные противоэпилептические средства представлены в табл. 2, 3.

Кетогенная диета используется для лечения рефрактерной эпилепсии с начала XX в. Классический вариант ее основан на высоком содержании жиров и низком содержании углеводов, при этом количество белка в рационе остается достаточным. Обычно соотношение жиров к углеводам и белкам составляет 4:1 или 3:1.

Основной механизм действия кетогенной диеты, по гипотезе, связан с тем, что при усиленном жировом метаболизме в организме вырабатывается ацетоацетат — кетоновое тело, которое, согласно экспериментам на животных, может снижать частоту судорог. Согласно результатам исследования, у около 40% пациентов с помощью кетогенной диеты можно снизить частоту приступов на 50% в течение первых 3 мес лечения.

Краткосрочные побочные эффекты кетогенной диеты могут включать желудочно-кишечные расстройства, раздражительность, колебания настроения, особенно в период перехода с углеводного на жировой метаболизм.

Противопоказания к кетогенной диете:

• панкреатит;
• печеночная недостаточность;
• нарушения обмена жиров;
• дефицит карнитина (первичный);
• дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы;
• дефицит карнитин-транслоказы;
• порфирия;
• дефицит пируваткиназы.

Модифицированная диета Аткинса — это популярная низкоуглеводная система питания, разработанная кардиологом Робертом Колманом Аткинсом (Robert Coleman Atkins).

Эта диета, основанная на высоком содержании жиров, умеренном белке и низком углеводах, способствует кетозу — состоянию, при котором организм использует кетоновые тела как альтернативный источник энергии, что может стабилизировать электрическую активность головного мозга. Эта диета проще по сравнению с классической кетогенной диетой, что делает ее более удобной для длительного использования (Kossoff E.H. et al., 2008).

Хирургическое лечение синдрома Драве

Хирургические методы лечения при синдроме Драве имеют ограниченные показания, однако некоторые инвазивные технологии, такие как глубокая стимуляция головного мозга (ГСГМ) и стимуляция блуждающего нерва, демонстрируют потенциал в снижении частоты прорывных эпилептических приступов.

ГСГМ заключается в стимуляции субталамического или переднего таламического ядер с целью снижения возбудимости нервной системы и снижения частоты приступов. Несмотря на перспективность, данные о клинической эффективности этого метода при синдроме Драве пока ограничены.

В 2018 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) одобрило использование ГСГМ в качестве дополнительной терапии для пациентов с фокальными (парциальными) приступами, резистентными к 3 и более противоэпилептическим препаратам.

При стимуляции блуждающего нерва электростимулятор имплантируется в области шеи и периодически передает сигналы на блуждающий нерв, чтобы подавлять избыточную электрическую активность в головном мозге.

Метод рекомендован пациентам с рефрактерной эпилепсией, которым противопоказано традиционное хирургическое вмешательство или ранее проведенная операция не дала клинического эффекта.

Традиционные методы хирургического лечения, такие как височная лобэктомия и резекция мозолистого тела, могут рассматриваться как крайняя мера, если все предыдущие методы терапии оказались неэффективными. Решение о проведении операции принимается с учетом индивидуального прогноза, риска и потенциальной пользы, обязательно с участием семьи пациента и подробным информированием до вмешательства (Anwar A. et al., 2019).

Прогноз синдрома Драве

Согласно результатам исследования, средний возраст летального исхода при синдроме Драве составил 6,5 года (диапазон 11 мес — 39 лет).

Причины летального исхода при синдроме Драве:

• внезапная или вероятная неожиданная смерть при эпилепсии;
• отек головного мозга;
• случайное утопление;
• эпилептический статус;
• асфиксия вследствие аспирации желудочного содержимого во время припадка (Li W. et al., 2021).