Фармакодинаміка.

Силденафіл є препаратом для перорального застосування, призначений для лікування еректильної дисфункції. При статевомузбужденні препарат відновлює знижену еректильну функцію шляхом посилення притоку крові до пеніса.

Фізіологічний механізм, що зумовлює ерекцію, включає вивільнення оксиду азоту (NO) у кавернозних тілах під час статевого збудження. Вивільнений оксид азоту активує фермент гуанілатциклазу, що стимулює підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) що, у свою чергу, викликає розслаблення гладенької мускулатури кавернозних тіл, сприяючи притоку крові.

Силденафіл є потужним та селективним інгібітором цГМФ-специфічноїфосфодіестерази 5 (ФДЕ5) у кавернозних тілах, де ФДЕ5 відповідає за розпад цГМФ. Ефекти силденафілу на ерекцію носять периферичний характер. Силденафіл не спричиняє безпосередньої релаксуючої дії на ізольовані кавернозні тіла людини, але потужно посилює розслаблюючу дію NO на дану тканину. При активації метаболічного шляху NO/цГМФ, що відбувається при статевій стимуляції, інгібуваннясилденафілом ФДЕ5 призводить до підвищення рівня цГМФ у кавернозних тілах. Таким чином, для того, щоб силденафіл викликав необхідний фармакологічний ефект, необхідне статеве збудження.

Дослідження invitro показали селективність впливу силденафілу на ФДЕ5, що бере активну участь у процесі ерекції. Ефект силденафілу на ФДЕ5 потужніший, ніж на інші відомі фосфодіестерази. Цей ефект у 10 раз потужніший, ніж ефект на ФДЕ6, що бере участь у процесах фотоперетворення у сітківці. При застосуванні максимальних рекомендованих доз селективність силденафілу до ФДЕ5 у 80 разів перевищує його селективність до ФДЕ1, у 700 разів вища, ніж до ФДЕ2, ФДЕ3, ФДЕ4, ФДЕ7, ФДЕ8, ФДЕ9, ФДЕ10 та ФДЕ11. Зокрема, селективність силденафілу до ФДЕ5 у 4000 разів перевищує його селективність до ФДЕ3 — цГМФ-специфічноїізоформифосфодіестерази, що бере участь у регуляції серцевої скоротливості.

Для оцінки часу, впродовж якого застосування силденафілу призводить до виникнення ерекції у відповідь на статеву стимуляцію, були проведені спеціальні клінічні дослідження. У клінічних дослідженнях з участю пацієнтів, які застосовували силденафіл натще, при проведенні фаллоплетизмографії медіана часу до початку ерекції у пацієнтів, які досягли ерекції із ригідністю 60% (достатньою для здійснення статевого акту), становила 25 хвилин (у діапазоні значень 12–37 хвилин). В іншому дослідженні було показано, що силденафіл все ще був здатний викликати ерекцію через 4–5 годин після застосування.

Силденафіл спричиняє легке та короткочасне зниження артеріального тиску, що у більшості випадків не має клінічних проявів. Середнє максимальне зниження систолічного артеріального тиску у положенні лежачи після перорального застосування силденафілу у дозі 100 мг становило 8,4 мм рт.ст. Відповідна зміна діастолічного артеріального тиску у положенні лежачи становила 5,5 ммрт.ст. Ці зниження артеріального тиску добре узгоджуються із судинорозширювальною дією силденафілу, можливо, внаслідок підвищення рівнів цГМФ у гладенькій мускулатурі судин. Однократне пероральне застосування силденафілу у дозах до 100 мг у здорових добровольців не викликало жодних клінічно значущих змін на електрокардіограмі.

У дослідженні гемодинамічних ефектів однократного перорального застосування силденафілу у дозі 100 мг у пацієнтів із тяжкою ішемічною хворобою серця (ІХС) (зі стенозом щонайменше однієї коронарної артерії більше ніж 70%), середній систолічний та діастолічний артеріальний тиск у стані спокою зменшився на 7% та 6% відповідно відносно початкового рівня. Середній легеневий систолічний тиск зменшився на 9%. Силденафіл не призводив до зміни показників серцевого викиду та не зменшував кровотік по стенозованих коронарних артеріях.

Жодних клінічно значущих відмінностей не було продемонстровано для часу до виникнення лімітуючої стенокардії при застосуванні силденафілу порівняно з плацебо у дослідженнях із використанням тесту з фізичним навантаженням з участю пацієнтів з еректильноюдисфункцією та хронічною стабільною стенокардією, які постійно застосовували антиангінальнілікарські засоби (за винятком нітратів).

Легкі та тимчасові порушення здатності розрізняти кольори (блакитний/зелений) були виявлені у деяких пацієнтів через 1 годину після застосування силденафілу у дозі 100 мг. Ці ефекти повністю зникали через 2 години після застосування препарату. Можливий механізм цієї зміни у розпізнаванні кольорів пов'язаний з інгібуванням ФДЕ6, що бере участь у фотоперетворювальному каскаді реакцій у сітківці. Силденафіл не впливає на гостроту зору або контрастну чутливість. У дослідженнях з участю пацієнтів із документально підтвердженою макулярною дистрофією застосування силденафілу (однократно у дозі 100 мг) не викликало достовірних змін у результатах проведених досліджень зору (гострота зору, сітка Амслера, моделювання розпізнавання кольорів світлофора, периметр Хамфрі і фотострес).

Однократне пероральне застосування силденафілу у дозі 100 мг здоровими добровольцями не впливало на рухливість або морфологію сперматозоїдів.

У клінічних дослідженнях силденафіл застосовували пацієнтами віком від 19 до 87 років. Були представлені наступні групи пацієнтів: пацієнти літнього віку, пацієнти з артеріальною гіпертензією, пацієнти з цукровим діабетом, ішемічною хворобою серця, гіперліпідемією, травмами спинного мозку, депресією, трансуретральною резекцією передміхурової залози, радикальною простатектомією. Наступні групи пацієнтів не були представлені достатньою мірою або не включалися до клінічних досліджень: пацієнти після хірургічного втручання на органах таза, пацієнти після променевої терапії, пацієнти із тяжкою нирковою або печінковою недостатністю та пацієнти з деякими серцево-судинними захворюваннями.

У дослідженнях застосування фіксованої дози кількість пацієнтів, які повідомляли про покращення еректильної функції, була вищою, ніж у групі плацебо. У дослідженнях кількість випадків відміни силденафілу була низькою та подібною до такої у групі плацебо.

В усіх цих дослідженнях пацієнти повідомляли про покращення при застосуванні силденафілу при психогенній еректильній дисфункції, змішаній еректильній дисфункції, органічній еректильній дисфункції, пацієнти літнього віку, при цукровому діабеті, ішемічній хворобі серця, гіпертензії, трансуретральній резекції передміхурової залози, радикальній простатектомії, травмах спинного мозку, депресії. Безпечність та ефективність силденафілу були підтверджені даними цих довгострокових досліджень.

Фармакокінетика.

Абсорбція.Силденафіл швидко абсорбується. Максимальні плазмові концентрації препарату досягаються протягом 30–120 хвилин (із медіаною 60 хвилин) після його перорального застосування натще. Середня абсолютна біодоступність після перорального застосування становить 41% (з діапазоном значень від 25 до 63%). У рекомендованому діапазоні доз (від 25 до 100 мг) показники AUC та Сmax силденафілу після його перорального застосування підвищуються пропорційно до дози.

При застосуванні силденафілу під час вживання їжі ступінь абсорбції знижується із середнім подовженням Tmax до 60 хвилин і середнім зниженням Cmax на 29%.

Розподіл. Середній рівноважний об'єм розподілу (Vd) становить 105 літрів, що свідчить про розподіл препарату у тканинах організму. Після однократного перорального застосування силденафілу у дозі 100 мг середня максимальна загальна плазмова концентрація силденафілу становить приблизно 440 нг/мл (коефіцієнт варіації становить 40%). Оскільки зв'язування силденафілу та його головного N-десметил-метаболіту з білками плазми досягає 96%, середня максимальна плазмова концентрація вільного силденафілу досягає 18 нг/мл (38 нмоль). Ступінь зв'язування з білками плазми не залежить від загальних концентрацій силденафілу.

У здорових добровольців, які застосовували силденафіл однократно в дозі 100 мг, через 90 хвилин в еякуляті визначалося менше 0,0002% (у середньому 188 нг) від застосованої дози.

Метаболізм. Метаболізм силденафілу здійснюється головним чином з участю мікросомальних ізоферментів печінки CYP3A4 (головний шлях) та CYP2C9 (другорядний шлях). Головний циркулюючий метаболіт утворюється шляхом N-деметилювання силденафілу. Селективність метаболіту по відношенню до ФДЕ5 співвідносна з селективністю силденафілу, а активність метаболіту по відношенню до ФДЕ5 становить приблизно 50% від активності вихідної речовини. Плазмові концентрації цього метаболіту становлять приблизно 40% від концентрацій силденафілу у плазмі крові. N-деметильований метаболіт зазнає подальшого метаболізму, а період його напіввиведеннястановить приблизно 4 години.

Елімінація. Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/год, зумовлюючи період його напіввиведення тривалістю 3–5 годин. Як після перорального, так і після внутрішньовенного застосування екскреція силденафілу у вигляді метаболітів здійснюється головним чином із калом (приблизно 80% від введеної пероральної дози) та меншою міроюз сечею (приблизно 13% від введеної пероральної дози).

Пацієнти літнього віку. У здорових добровольців літнього віку (віком від 65 років) відзначалося зниження кліренсу силденафілу, що зумовлювало підвищення плазмових концентрацій силденафілу та його активного N-диметильованого метаболіту приблизно на 90% порівняно з відповідними концентраціями у здорових добровольців молодшого віку (18–45 років). У зв'язку з віковими відмінностями у зв'язуванні з білками плазми крові відповідне підвищення плазмової концентрації вільного силденафілу становило приблизно 40%.

Ниркова недостатність. У добровольців із порушеннями функції нирок легкого та помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну від 30 до 80 мл/хв), фармакокінетика силденафілу залишалася незмінною після його однократного перорального застосування у дозі 50 мг. Середні AUC та Cmax N-диметильованого метаболіту підвищувалися на 126% та 73% відповідно порівняно з такими показниками у добровольців аналогічного віку без порушень функції нирок. Однак через високу міжіндивідуальну варіабельність ці відмінності не були статистично значущими. У добровольців із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до середніх підвищень AUC та Cmax на 100% та 88% відповідно порівняно із добровольцями аналогічного віку без порушень функції нирок. Крім того, значення AUC та Cmax N-деметильованого метаболіту значуще підвищувалися на 79% та 200% відповідно.

Печінкова недостатність. У добровольців із цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості (класів А та В за класифікацією Чайлд-П'ю) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до підвищення AUC (84%) та Cmax (47%) порівняно з добровольцями аналогічного віку без порушень функцій печінки. Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів із порушеннями функцій печінки тяжкого ступеня не вивчалася.

Аналоги Пенімекс®