Фармакодинаміка.

Механізм дії

Антитромботичний ефект ацетилсаліцилової кислоти обумовлений блокуванням синтезу тромбоксану А₂ у тромбоцитах. Оскільки абсорбуються навіть невеликі лози ацетилсаліцилової кислоти (АСК), усі циркулюючі тромбоцити на шляху від шлунково- кишкового тракту до печінки необоротно пригнічуються у передпечінкових мезентеліальних кров’яних судинах. Водночас, концентрації АСК під час постгепатичної циркуляції лише незначно пригнічують циклооксигеназу ендотелію (що відповідає за синтез простацикліну), оскільки вона відновлюється швидше. Функція тромбоцитів, що відповідає за гемостаз, значно не змінюється.

Клінічна ефективність

Первинна профілактика. У метааналізі Американської робочої групи з профілактичних заходів (Аnn Іпt Меd 2002;136:161–172) на основі 5 проспективних клінічних досліджень було продемонстровано, що ризик інфаркту міокарда (відношення ризиків 0,72 (95% довірчий інтервал: 0,60–0,87)) знижується при профілактичному лікуванні ацетилсаліциловою кислотою у дозі 75–125 мг протягом 5–7 років у пацієнтів без попередніх серцево-судинних явищ, але з різними факторами ризику (вік > 50 років, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, паління, гіперхолестеринемія, сімейний анамнез). Це було продемонстровано лише для випадків серцево- судинних подій без летального наслідку; переваги щодо розвитку інсульту та загальної смертності не спостерігалися. Ризик розвитку тяжких шлунково-кишкових кровотеч у порівнянні з контролем становив 0,8% проти 0,48%, ризик внутрішньочерепних кровотеч — 0,22% проти 0,1 7%. Ризик кровотеч був вищим у пацієнтів віком від 70 років.

Профілактику слід проводити лише після встановлення задовільного контролю артеріального тиску та у комбінації з іншими терапевтичними заходами (дієта, лікування цукрового діабету та корекція ліпідного обміну, припинення паління). Ризик можна оцінити за шкалами Європейського товариства кардіологів (Еuгореаn Sосіеtу of Саrdiology) (Еuгореаn Неаrt Journal, 1998,
19:1434–1503).

Вторинна профілактика. У метааналізі, проведеному Аntithrombitic trialists соІІаЬогаtіоn (ВМJ 2002; 324: 71–85), вплив ацетилсаліцилової кислоти та плацебо порівнювався у 287 дослідженнях за участю 135000 пацієнтів із високим ризиком, додаткове порівняння різних інгібіторів агрегації тромбоцитів проводилося за участю 77000 пацієнтів. Пацієнти із високим ризиком визначались як пацієнти з серцево-судинними подіями в гострій стадії або серцево-судинними подіями в анамнезі (інфаркт міокарда, транзиториа ішемічна атака (ПА), нестабільна стенокардія, артеріальне оклюзивне захворювання, після хірургічного втручання, такого як аортокоронарне шунтування, черезшкірна транслюмінальиа катетерна ангіопластика, периферична ангіопластика та пацієнти з артеріовенозним шунтом, які знаходяться на діалізі). Спостерігалося зниження ризику серйозних серцево-судинних явищ (відносне зниження на 25%; р < 0,0001) та смертності в результаті серцево-судинних подій. Абсолютна користь переважала ризики виникнення екстракраніальної кровотечі у пацієнтів всіх категорій високого ризику.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після прийому внутрішньо кислота ацетилсаліцилова швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Під час та після абсорбції вона перетворюється на основний активний метаболіт — кислоту саліцилову. Завдяки кишковорозчинній оболонці таблеток вивільнення активної речовини відбувається не в шлунку, а в лужному середовищі кишечнику, що в свою чергу призводить до уповільнення абсорбції ацетилсаліцилової кислоти, У зв’язку з наявністю захисту слизової оболонки шлунка дана лікарська форма є кращою порівняно зі звичайними формами АСК, особливо при довготривалій терапії. У порівнянні з Аспірином максимальні концентрації саліцилатів у плазмі крові досягаються на 2~7 годин пізніше.

Розподіл

Саліцилова кислота зв’язується з білками плазми крові на 60–90%.

Біодоступність саліцилатів становить від 80 до 100%.

Метаболізм

Період напіввиведення системно доступної АСК становить приблизно 15 хвилин. Саліцилова кислота, що формується під час гідролізу, має період напіввиведення близько 2–3 годин, що значно зростає після застосування високих доз (> 3 г) внаслідок насичення зв’язуючої ферментної системи.

Біотрансформація саліцилової кислоти відбувається переважно у печінці. Метаболіти саліцилової кислоти формуються шляхом зв’язування саліцилової кислоти з гліцином та у подальшому шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою або сірчаною кислотою. Невелика частина оксидується до гентезинової кислоти та перетворюється на гентизинсечову кислоту.

Виведення

Виведення майже повністю відбувається нирками у формі саліцилової кислоти (близько 10%), саліцилсечової кислоти (близько 75%) та кон’югатів саліцилсечової кислоти (близько 10%). Період напіввиведення коливається від 2–3 годин після застосування низьких доз до 12 годин після застосування аналгезуючих доз.

Кінетика в особливих клінічних ситуаціях.

Виведення у пацієнтів з печінковою недостатністю

Оскільки метаболізм АСК відбувається переважно у печінці, очікується повільний розпад АСК до саліцилової кислоти (кумуляція). Виведення у пацієнтів з нирковою недостатністю. Ниркова недостатність не впливає на швидкість деградації саліцилової кислоти; на відміну від цього підвищується концентрація неактивних метаболітів саліцилової кислоти, переважно кон’югованої саліцилсечової кислоти. Саліцилати проходять через плаценту, однак у грудному молоці виявляються лише у невеликих кількостях.

Доклінічні дані

Доклінічний профіль безпеки ацетилсаліцилової кислоти добре задокументований. У ході досліджень на тваринах саліцилати спричиняли пошкодження нирок без жодних інших органічних уражень. Ацетилсаліцилова кислота була достатньо досліджена щодо мутагенності та канцерогенності; релевантних доказів мутагенних або карциногенних властивостей не виявлено. Саліцилати чинили ембріотоксичний та тератогенний вплив у дослідженнях на різних видах тварин (наприклад серцеві та кісткові мальформації, гастошизис).

Повідомлялося про випадки розладів імплантації, ембріотоксичні та фетотоксичиі впливи та вплив на здатність до навчання дитини після пренатальної експозиції саліцилатами.

Діагнози, при яких застосовують Тромболік-Кардіо