Застосування топічних кортикостероїдів у дерматологічній практиці
Що таке кортикостероїди? Історія появи на фармацевтичному ринку
Топічні кортикостероїди (КС) - це велика група протизапальних препаратів, що застосовуються в терапії пацієнтів з екземами/дерматитами та багатьма іншими захворюваннями шкіри. Топічні КС випускають у формі кремів, мазей, розчинів та інших лікарських форм. Топічні КС також мають назву топічні глюкокортикоїди.
У 1935 р. Kendell та його колеги-лікарі вперше описали речовину Е (кортизон - природний КС). Через 7 років група лікарів-дослідників з клініки Мейо (Mayo Clinic) повідомила про застосування кортизону та адренокортикотропного гормону для лікування пацієнтів з ревматоїдним артритом.
Пізніше, у 1950 р., Hench та співавтори повідомили про лікування пацієнтів з різними захворюваннями КС та склали перший звіт про основні ефекти та токсичність КС. Sulzberger та його колеги ввели зазначені препарати у практику лікарів-дерматологів.
З 1952 р., коли на фармацевтичному ринку з'явився перший лікарський засіб - топічний КС (гідрокортизон), зареєстрована значна кількість топічних КС (природного та синтетичного походження) з різним ступенем ефективності та різними побічними ефектами.
Серед усіх дерматологічних препаратів для місцевого застосування топічні КС є засобами, що найчастіше призначаються.
Хімічна будова топічних КС та її вплив на силу їх дії
Молекула циклопентанопергідрофенантрену є основою для синтезу всіх топічних КС. Вона містить 3 шестичленні кільця, 1 п'ятичленне кільце і 21 атом вуглецю. Зміна хімічної будови викликає зміну клінічної ефективності та профілю побічних ефектів.
У XX ст. одним з топічних КС, який призначають найчастіше, був гідрокортизон. Гідрокортизон - це похідна кортизону, його синтезували шляхом реакції відновлення у положенні С11.
При розробці сучасних топічних КС дослідники дотримуються концепції зміни хімічної будови для посилення протизапальної дії та зменшення кількості небажаних явищ.
Наразі розроблено та виведено на фармацевтичний ринок кілька поколінь топічних КС.
Першим поколінням КС є гідрокортизон та преднізолон. Завдяки галогенуванню розроблено друге покоління КС. У результаті фторування карболових груп у положенні C6 або C9 досягнуто значне підвищення ефективності . Шляхом подвійного фторування та галогенування у положенні C6 та C9 створено третє покоління топічних КС.
Найбільш сучасними топічними КС є представники четвертого покоління, в молекулі яких відбулася подвійна етерифікація, - у положеннях С17 та С21. Зазначені хімічні реакції посилили ліпофільність КС, що призвело до прискорення проникнення препарату в організм через роговий шар шкіри.
Негалогенованими КС з наявністю в молекулі двох складноефірних зв'язків є похідні гідрокортизону - гідрокортизону 17-бутират, гідрокортизону ацепонат, гідрокортизону бутепрат, та похідні преднізолону - преднікарбат та метилпреднізолону ацепонат. Зазначені молекули чинять сильну протизапальну дію, але виявляють знижений антипроліферативний ефект.
Молекули топічних КС четвертого покоління утворюються в шкірі шляхом дисоціації молекули зі складноефірним зв'язком у положенні С21 до активної форми через наявність у шкірі естераз.
Класифікація топічних КС
| Лікарські засоби | Концентрація, % |
|---|---|
| Група I: препарати з низькою активністю | |
| Гідрокортизон | 0,5–1 |
| Дексаметазон | 0,02–0,05 |
| Преднізолон | 0,25–0,4 |
| Група ІІ: помірно активні препарати | |
| Флуметазону півалат | 0,02 |
| Флуоцинолону ацетонід | 0,01 |
| Флупреднідену ацетат | 0,1–0,15 |
| Гідрокортизону бутепрат | 0,1 |
| Гідрокортизону бутират | 0,1 |
| Метилпреднізолону ацепонат | 0,1 |
| Преднікарбат | 0,25 |
| Тріамцинолону ацетонід | 0,05–0,1 |
| Група ІІІ: високоактивні препарати | |
| Амцинонід | 0,1 |
| Бетаметазону дипропіонат | 0,05 |
| Бетаметазону валерат | 0,05–0,1 |
| Дифлукортолону валерат | 0,1 |
| Флуоцинолону ацетонід | 0,025 |
| Флуокортолон | 0,25 |
| Мометазону фуорат | 0,1 |
| Група IV: препарати з дуже високою активністю | |
| Клобетазолу пропіонат | 0,05 |
| Дифлукортолону валерат | 0,3 |
Механізм дії топічних КС
У дерматологічній практиці першорядне значення мають 3 ефекти КС: протизапальний, антипроліферативний та імуносупресивний.
Макрофаги є найбільш чутливими до дії КС, за ними йдуть В- та Т-лімфоцити. За допомогою зниження експресії рецепторів Fc-γ і C3b на макрофагах КС знижують секрецію прозапальних лімфокінів та ейкозаноїдів. З іншого боку, КС знижують експресію молекул гістосумісності класу II, що, в свою чергу, інгібує презентацію антигену, а також пригнічує експресію молекул адгезії, викликаючи зменшення міжклітинної взаємодії. Деякі з цих ефектів є дозозалежними, тому топічні КС діють по-різному залежно від дози.
Описано три різні основні терапевтично значущі ефекти: геномний, специфічний негеномний та неспецифічний негеномний.
Неспецифічні негеномні ефекти виявляються протягом кількох секунд та, мабуть, виникають у результаті прямої взаємодії з біологічними мембранами (але лише при застосуванні КС у високих дозах).
Специфічні негеномні ефекти опосередковуються стероїдселективними мембранними рецепторами та виявляються протягом декількох хвилин.
Геномні ефекти опосередковуються цитозольними рецепторами, що змінюють експресію певних генів.
Протипоказання до призначення топічних КС
- Бактеріальні та вірусні інфекції шкіри:
- піодермія;
- туберкульоз шкірних покривів;
- сифілітичне ураження шкіри та підшкірної клітковини;
- герпес простий;
- herpes zoster;
- бородавки, папіломи, кондиломи.
- Грибкові ураження шкіри та волосистої частини голови.
- Паразитарні ураження шкіри (наприклад короста).
- Виразкові ураження шкіри та рани.
- Наявність у пацієнта небажаних явищ, що спричинені КС (наприклад стрії).
- Acne vulgaris (вугровий висип), розацеа.
- Атрофічні зміни шкіри.
- Іхтіоз.
- Ламкість судин шкіри.
- Новоутворення шкіри.
- Гіперчутливість до компонентів препарату.