Дроспифем 20 (Drospifem^® 20)

действующие вещества: этинилэстрадиол, дроспиренон; 1 активная таблетка розового цвета содержит 0,02 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона; 1 таблетка плацебо белого цвета не содержит активных веществ;

вспомогательные вещества:

1 активная таблетка содержит лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, магния стеарат, Opadry 10A240000 розовый (гипромелоза, тальк, титана диоксид (E 171), полисорбат 80, железа оксид красный (Е 172));

1 таблетка плацебо содержит лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, магния стеарат, белая смесь для плёночного покрытия (гипромелоза, лактозы моногидрат, титана диоксид (E 171), макрогол 4000, натрия цитрат)).

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Основные физико-химические свойства:

активные таблетки: круглые таблетки покрытые плёночной оболочкой розового цвета без дефектов покрытия;

таблетки плацебо: круглые таблетки с двусторонним тиснением в виде овала покрытые плёночной оболочкой белого цвета без дефектов покрытия.

Гормоны половых желез и препараты, которые применяют при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного применения.

Прогестагены и эстрогены, фиксированные комбинации. Дроспиренон и этинилэстрадиол.

Код АТС G03A А12.

Фармакодинамика.

Индекс Перля контрацептивных неудач для препарата: 0,41 (верхний двусторонний 95% доверительный интервал (ДИ): 0,85).

Общий индекс Перля (контрацептивные неудачи + ошибки со стороны пациентов) для препарата 0,80 (верхний двусторонний 95% доверительный интервал (ДИ): 1,30).

Дроспифем 20 — комбинированный оральный контрацептив, который содержит этинилэстрадиол и дроспиренон. В терапевтических дозах дроспиренон проявляет антиандрогенные и умеренные антиминералокортикоидные свойства. Он не имеет эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности. Таким образом, дроспиренон имеет сходный фармакологический профиль с природным прогестероном.

Противозачаточное действие препарата базируется на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых является угнетение овуляции и изменение цервикальной секреции.

Согласно данных клинических исследований умеренные антиминералокортикоидные свойства лекарственного средства Дроспифем 20 приводят к умеренному антиминералокортикоидному влиянию.

В ходе трициклического клинического исследования угнетения овуляции сравнивались комбинации дроспиренон 3 мг/этинилэстрадиол 0,02 мг при 24-дневном и 21-дневном режиме, 24-дневный режим ассоциировался с большей супрессией развития фолликулов. После намеренных ошибок в дозировке в течение третьего цикла терапии у преобладающего большинства женщин с 21-дневным режимом наблюдалась активность яичников, включая овуляцию по сравнению с женщинами с 24-дневным режимом. Активность яичников возвращалась к уровням, которые были до начала терапии в течение цикла после терапии у 91,8% женщин с 24-дневным режимом.

В двух многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях изучали эффективность и безопасность применения комбинации дроспиренона и этинилэстрадиола в качестве терапии acne vulgaris средней тяжести.

После 6 месяцев терапии комбинация дроспиренона и этинилэстрадиола в сравнении с плацебо продемонстрировала статистически значимое большее уменьшение количества воспалительных поражений кожи на 15,6% (49,3% против 33,7%), невоспалительных поражений — на 18,5% (40,6% против 22,1%) и общего количества поражений — на 16,5% (44,6% против 28,1%). Кроме того, в группе активной терапии был зарегистрирован больший процент женщин, которые имели чистую или почти чистую кожу по шкале ISGA (Investigator’s Stated Global Assessment).

Фармакокинетика.

Дроспиренон

Всасывание

При пероральном приёме дроспиренон быстро и практически полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке — 38 нг/мл — достигается приблизительно через 1–2 часа после однократного приёма. Биодоступность составляет 76–85%. Одновременный приём пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

После перорального приёма сывороточная концентрация дроспиренона снижается со средним конечным периодом полувыведения около 31-го часа. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, при этом не соединяясь с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС) и кортикоидсвязывающим глобулином (КСГ). Только 3–5% его общего количества в сыворотке крови присутствуют в свободном состоянии. Вызванное этинилэстрадиолом повышение ГСПС не влияет на связывание дроспиренона с протеинами сыворотки крови. Средний объем распределения дроспиренона составляет 3,7±1,2 л/кг.

Метаболизм

Дроспиренон в значительной степени метаболизируется после перорального применения. Главными метаболитами в плазме являются кислотные формы дроспиренона, которые образуются вследствие раскрытия лактонного кольца, и 4,5-дигидро-дросперинон-3-сульфат, которые образуются путём гидратации с дальнейшим сульфатированием. Дроспиренон также является объектом окислительного метаболизма, который катализируется CYP3А4. Іn vitro дроспиренон может слабо или умеренно угнетать ферменты цитохрома Р450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.

Выведение

Скорость метаболического клиренса дроспиренона из сыворотки крови составляет приблизительно 1,5±0,2 мл/мин/кг. Дроспиренон выделяется в неизменённой форме только в очень незначительном количестве. Метаболиты выделяются с мочой и калом в соотношении от 1,2 до 1,4; период полувыведения метаболитов составляет приблизительно 40 часов.

Состояние равновесия

В течение цикла применения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке (приблизительно 70 нг/мл) достигается после 8 дней приёма. Уровни дроспиренона в крови увеличивались в 3 раза как следствие соотношения терминального периода полувыведения и интервала дозирования.

Отдельные категории пациенток:

• с нарушением функции почек: равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови у женщин с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) была сравнимой с этим показателем у женщин с нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 80 мл/мин). Уровень дроспиренона в сыворотке был в среднем на 37% выше у женщин с почечной недостаточность средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) по сравнению с этим показателем у женщин с нормальной функцией почек. Применение дроспиренона продемонстрировало хорошую переносимость во всех группах пациенток. Показано, что приём дроспиренона не имеет клинически значимого эффекта на концентрацию калия в сыворотке крови;
• с нарушением функции печени: в исследовании применения разовой дозы клиренс дроспиренона при пероральном применении снижался приблизительно на 50% у лиц с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени. Выявленное отклонение клиренса не вызвало никакой разницы в концентрациях калия в крови между двумя группами добровольцев. Даже при наличии сахарного диабета и сопутствующей терапии спиронолакторон (два фактора, которые могут провоцировать гиперкалиемию) не наблюдалось возрастание концентрации калия в сыворотке крови выше верхней границы нормы. Можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переносится лицами с печёночной недостаточностью лёгкой или средней степени (класс В по классификации Чайлда-Пью).

Этинилэстрадиол

Всасывание

Этинилэстрадиол после перорального употребления быстро и полностью всасывается. Максимальная сывороточная концентрация, которая равняется 33 пкг/мл, достигается в течение 1–2 часов после однократного приёма. Абсолютная биодоступность вследствие пресистемной конъюгации и метаболизма при первом прохождении через печень составляет приблизительно 60%. Одновременный приём пищи уменьшает биодоступность этинилэстрадиола приблизительно у 25% исследуемых при неизменной биодоступности у остальных.

Распределение

Уровни этинилэстрадиола в сыворотке уменьшаются двухфазно, терминальная фаза с периодом полувыведения — приблизительно 24 часа. Этинилэстрадиол прочно, но неспецифически связывается с сывороточным альбумином (приблизительно 98,5%) и индуцирует увеличение концентрации ГСПС и КСГ в сыворотке крови. Предполагаемый объем распределения — приблизительно 5 л/кг.

Метаболизм

Этинилэстрадиол в значительной степени метаболизируется в желудочно-кишечном тракте и при первом прохождении через печень. Главным образом это происходит путём гидроксилирования ароматического кольца с образованием широкого спектра гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые присутствуют в свободном состоянии и как конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Метаболический клиренс этинилэстрадиола составляет приблизительно 5 мг/мин/кг.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение

Этинилэстрадиол практически не выводится в неизменённой форме. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет почти 1 сутки.

Состояние равновесия

Состояние равновесия достигается во второй половине цикла приёма, когда сывороточный уровень этинилэстрадиола увеличивается в 2–2,3 раза.

Этическая принадлежность

Не наблюдалось клинически значимых отличий в фармакокинетике дроспиренона или этинилэстрадиола у женщин японской национальности и представительниц европеоидной расы.

Доклинические данные по безопасности

У лабораторных животных эффекты дроспиренона и этинилэстрадиола были ограничены такими, которые ассоциировались с известным фармакологическим действием. В частности, исследования по выявлению репродуктивной токсичности у животных показали наличие видоспецифических эмбриотоксического и фетотоксического влияний. При экспозиции, превышающей таковую у пользователей препарата Дроспифем 20, у некоторых видов животных наблюдали влияние на половую дифференциацию.

Пероральная контрацепция.

Решение о назначении Дроспифем 20 следует принимать с учётом индивидуальных присутствующих факторов риска пациентки, в частности факторов риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Также следует сравнивать риск ВТЭ во время лечения Дроспифем 20 с таким риском во время лечения другими комбинированными гормональными контрацептивами (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

КГК не следует применять при наличии хотя бы одного из перечисленных ниже состояний. В случае если какое-либо из этих состояний возникает впервые во время приёма КГК, приём препарата следует немедленно прекратить.

Наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ):

• венозная тромбоэмболия в данное время, в частности вследствие терапии антикоагулянтами, или в анамнезе (например тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА));
• наследственная или приобретённая склонность к венозной тромбоэмболии, в частности резистентность к активированному протеину С (в том числе мутация фактора V Лейдена), дефицит антитромбина-III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;
• большие оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);
• высокий риск венозной тромбоэмболии из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применение»).

Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ):

• наличие артериальной тромбоэмболии в данное время или в анамнезе (например инфаркт миокарда) или наличие продромальных симптомов (например стенокардия);
• нарушения мозгового кровообращения в данное время или в анамнезе, наличие продромальных симптомом (например транзиторная ишемическая атака (ТИА));
• наследственная или приобретённая склонность к артериальной тромбоэмболии, в частности гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипинам, волчаночный антикоагулянт);
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;
• высокий риск артериальной тромбоэмболии из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или из-за наличия одного серьёзного фактора риска, такого как:

- сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;

- тяжёлая артериальная гипертензия;

- тяжёлая дислипопротеинемия.

Наличие тяжёлого заболевания печени в данное время или время, пока показатели функции печени не вернулись в пределы нормы.

Почечная недостаточность тяжёлой степени или острая почечная недостаточность.

Наличие опухолей печени в данное время или в анамнезе (доброкачественных или злокачественных).

Известные или подозреваемые злокачественные опухоли (например половых органов или молочных желез), которые зависимы от половых гормонов.

Вагинальное кровотечение неустановленной этиологии.

Одновременный приём с лекарственными средствами, которые содержат омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к какому-либо из компонентов препарата.

Следует ознакомиться с информацией о лекарственном средстве, которое применяется одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на Дроспифем 20

Взаимодействие возможно с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты. Это может привести к увеличению клиренса половых гормонов, что, в свою очередь, может стать причиной наступления прорывного кровотечения и/или утраты эффективности контрацептива.

Терапия

Индукция энзимов может быть выявлена уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов в целом наблюдается через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может продолжаться около 3 недель.

Краткосрочное лечение

Женщины, которые принимают лекарственные средства, индуцирующие ферменты, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции в дополнение к комбинированному оральному контрацептиву (КОК). Барьерный метод следует применять в течение всего срока сопутствующей терапии и ещё 28 дней после её прекращения.

Если сопутствующая терапия продолжается и после приёма последних активных таблеток КОК из упаковки, то таблетки из следующей упаковки КОК следует начать принимать сразу после окончания активных таблеток предыдущей упаковки, а приёмом таблеток плацебо следует пренебречь.

Долгосрочное лечение

Женщинам при долгосрочной терапии действующими веществами, индуцирующими ферменты печени, рекомендуется использовать барьерный или другой надёжный негормональный метод контрацепции.

Приведённые ниже взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным данным

Действующие вещества, которые увеличивают клиренс КОК (снижение эффективности КОК из-за индукции ферментов), например:

барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; лекарственные средства, которые применяются при ВИЧ-инфекции: ритонавир, невирапин и эфавиренц; также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (hypericum perforatum).

Действующие вещества с непостоянным влиянием на клиренс КОК

При одновременном применении с КОК большого количества ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), могут повышать или снижать концентрации эстрогена или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и каких-либо других рекомендаций следует ознакомиться с информацией по медицинскому применению лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВСГ, которое принимается одновременно. В случае наличия каких-либо сомнений женщинам следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Действующие вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов): клиническая значимость взаимодействия с ингибиторами ферментов остаётся неустановленной.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повышать плазменные концентрации эстрогена и прогестина или обоих компонентов.

В исследовании многократных доз комбинации дроспиренон (3 мг/сут)/этинилэстрадиол (0,02 мг/сут) с одновременным применением сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола в течение 10 дней значение AUC(0–24h) дроспиренона и этинилэстрадиола увеличивалось в 2,7 и 1,4 раза соответственно.

При однократном приёме эторикоксиба в дозах от 60 до 120 мг/сут с комбинированным гормональным контрацептивом, который содержит 0,035 мг этинилэстрадиола, выявлялось повышение плазменных концентраций этинилэстрадиола в 1,4–1,6 раза соответственно.

Влияние на другие лекарственные средства. Оральные контрацептивы могут изменять концентрацию действующих веществ в плазме и тканях: повышать (как, например, циклоспорин) и снижать (как, например, ламотриджин).

По данным известных исследований ингибирования и взаимодействия in vivo, проведённых с участием женщин-добровольцем, которые принимали омепразол, симвастатин и мидазолам как индикаторы-субстраты, влияние дроспиренона в дозе 3 мг с другими лекарственными средствами, метаболизм которых происходит при участии цитохрома Р450, маловероятен.

Клинические данные свидетельствуют о том, что этинилэстрадиол угнетает клиренс субстратов CYP1A2, что вызывает слабое (например теофиллин) или умеренное (например тизанидин) повышение их плазменных концентраций.

Другие формы взаимодействия. У пациенток с почечной недостаточностью одновременное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или нестероидных противовоспалительных средств не выявляет существенного влияния на уровень калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение лекарственного средства Дроспифем 20 и антагонистов альдостерона или калийсохраняющих диуретиков не исследовали. В этом случае необходимо исследование уровня калия в сыворотке крови в течение первого цикла приёма препарата (см. также раздел «Особенности применения»).

Лабораторные анализы

Применение КГК может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечниковых желез и почек, на концентрацию в плазме транспортных белков, таких как глобулин, связывающий кортикостероиды, на концентрацию в плазме фракций липидов/липопротеинов, на показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Обычно такие изменения пребывают в границах нормальных значений. Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме — эффект индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременное применение с лекарственными средствами, которые содержат омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир, с или без рибавирина, может увеличить риск повышения уровня АЛТ (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким образом, пациенты, принимающие Дроспифем 20, должны перейти на альтернативный способ контрацепции (например, прогестаген — только контрацепция или негормональные методы контрацепции), прежде чем начать лечение этой схемой комбинированных лекарственных средств. Лечение Дроспифем 20 можно восстановить через 2 недели после окончания лечения этой схемой комбинированных лекарственных средств.

При наличии какого-либо из перечисленных ниже состояний/факторов риска следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу от применения КПК в каждом отдельном случае. При обострении, усилении или возникновении какого-либо из указанные ниже состояний или факторов риска рекомендуется обратиться к врачу, который может принять решение о приёме препарата.

В случае подозреваемой или подтверждённой ВТЭ или АТЭ следует прекратить применение препарата. Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию из-за тератогенного влияния антикоагулянтов (кумарины).

• Циркуляторные расстройства

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) может развиваться во время применения всех комбинированных пероральных контрацептивов, однако её частота меньше, чем частота, связанная с беременностью (60 случаев на 100 000 беременностей). Лекарственные средства, которые содержат левоноргестрел, норгестимат или норетистерон, ассоциируются с более низким риском ВТЭ. Применение других лекарственных средств, таких как Дроспифем 20, может приводить к повышению риска вдвое. Решение про применение лекарственных средств, кроме имеющих самый низкий риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознаёт риск развития ВТЭ, ассоциированный с применением лекарственного средства Дроспифем 20, степен влияния присутствующих у неё факторов риска и тот факт, что риск ВТЭ является наибольшим в течение первого года применения. По некоторым данным риск ВТЭ может возрастать при возобновлении применения КГК после перерыва в 4 недели или дольше.

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, которые применяют КГК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (см. таблицу).

Дроспифем 20 противопоказан женщинам с сочетанием факторов риска, которые создают очень высокий риск венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если женщина имеет более одного фактора риска, возрастание риска может быть большим, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск развития ВТЭ. Если соотношение польза/риск считается отрицательным, то КГК не следует назначать (см. раздел «Противопоказания»).

Приблизительно у 2 из 10000 женщин, которые не применяют КГК и не беременны, развивается ВТЭ в течение периода наблюдения в 1 год. Однако для любой отдельной женщины риск может быть намного выше, в зависимости от факторов риска (см. ниже).

Установлено, что из 10000 женщин, которые применяют КГК, содержащие дроспиренон, у 9–12 женщин разовьётся ВТЭ в течение 1 года. Эти показатели получены на основании всех данных эпидемиологических исследований с учётом относительных рисков, связанных с приёмом различных КГК, в сравнении с применением КГК, содержащих левоноргестрел.

Это сравнивается с показателем 6 у женщин, применяющих КГК, которые содержат левоноргестрел. В среднем 5–7 случаев на 10000 женщино-лет на основании расчёта относительного риска применения КГК, содержащих левоноргестрел, в сравнении с таковым у женщин, которые не получают КГК (около 2,3–3,6 случая).

В обоих случаях количество возникновений ВТЭ за год было меньше, чем обычно ожидается в течение периода беременности или в послеродовом периоде.

ВТЭ может приводить к летальному исходу в 1–2% случаев.

Факторы риска ВТЭ

Нет единого мнения о возможном развитии варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на развитие и прогрессирование венозного тромбоза.

Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии в период беременности, особенно в течение 6 недель после родов (информацию относительно периода беременности или кормления грудью см. в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)

Женщинам следует рекомендовать в случае появления указанных ниже симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КГК.

Симптомами тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут быть:

• односторонний отёк ноги и/или ступни или участка вдоль вены на ноге;
• боль или повышенная чувствительность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе;
• ощущение жара в поражённой ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомами тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) могут быть:

• внезапная одышка невыясненной этиологии или ускорение дыхания;
• внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканием;
• резкая боль в груди;
• тяжёлое головокружение или вертиго;
• ускоренное или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из приведённых выше симптомом (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть интерпретированы неверно как проявления более распространённых и менее тяжёлых состояний (например как проявления респираторной инфекции).

Другими признаками окклюзии сосуда могут быть: внезапная боль в конечности, отёк, острый живот и незначительный цианоз кожи конечностей.

Если окклюзия развивается в венах сетчатки, то симптомы могут варьировать от безболезненного размытия зрения, которое может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается практически мгновенно.

Риск артериальной тромбоэмболии (АТЭ)

В эпидемиологических исследованиях установлена связь между применением КГК и увеличением риска артериальных тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда) или риска нарушений мозгового кровообращения (например транзиторных ишемических атак, инсульта). Случаи артериальной тромбоэмболии могут быть летальными.

Факторы риска АТЭ

Риск артериальных тромбоэмболических осложнений или нарушений мозгового кровообращения в случае применения КГК возрастает у женщин с присутствующими факторами риска (см. таблицу). Дроспифем 20 противопоказан женщинам с одним серьёзным или сочетанием нескольких факторов риска АТЭ, которые создают очень высокий риск артериального тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины есть больше одного фактора риска, возрастание риска может быть большим, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, не следует назначать КГК (см. раздел «Противопоказания»).

Фактори ризику розвитку АТЕ

Известны чрезвычайно редкие случаи тромбоза других кровеносных сосудов, например артерий и вен печени, почек, мезентериальных сосудов, сосудов головного мозга или сетчатки у женщин, которые применяют комбинированные противозачаточные средства, но их связь с применением КГК не доказана.

Симптомы АТЭ

Женщинам следует рекомендовать в случае появления указанных ниже симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они принимают КГК.

Симптомами нарушения мозгового кровообращения могут быть:

• внезапное онемение лица, слабость или онемение конечностей, особенно одностороннее;
• внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации;
• внезапная спутанность сознания, нарушение речи или восприятия;
• внезапное ухудшение зрения на один или оба глаза;
• внезапная, сильная или длительная головная боль без определённой причины;
• потеря сознания или обморок с судорогами или без них.

Временный характер симптомов может свидетельствовать о транзиторной ишемической атаке (ТИА).

Симптомами инфаркта миокарда (ИМ) могут быть:

• боль, дискомфорт, ощущение сдавливания, тяжести, ощущение переполнения в груди, в руке или за грудиной;
• ощущение дискомфорта, которое отдаёт в спину, челюсть, горло, руку, желудок;
• ощущение переполнения желудка, нарушения пищеварения или удушье;
• усиленное потовыделение, тошнота, рвота или головокружение;
• выраженная слабость, тревожное состояние или одышка;
• ускоренное или нерегулярное сердцебиение.

Опухоли

Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном (более 5 лет) применении КОК, однако это утверждение спорно, поскольку окончательно не установлено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например взятие мазка из шейки матки и половое поведение, и другие факторы, например, вирус папилломы человека.

Метаанализ 54 эпидемиологических исследований выявил умеренное увеличение относительного риска (ОР = 1,24) рака молочной железы у женщин, которые применяют КОК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после окончания применения КОК.

Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, которые принимают или недавно принимали КОК, является незначительным относительно общего риска рака молочной железы. Результаты исследований не подтверждают причинно-следственную связь. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, которые принимают КОК, так и биологическим действием КОК или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-нибудь принимали КОК, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не принимал КОК.

В единичных случаях у женщин, которые принимают КОК, наблюдались доброкачественные, а ещё реже — злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли вызывали опасное для жизни внутрибрюшное кровотечение. В случае появления жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или появление признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у женщин, которые принимают КОК.

При применении КОК в более высоких дозах (50 мкг этинилэстрадиола) риск рака эндометрия и яичников снижается. Гипотеза, что аналогичные тенденции могут касаться и низкодозоных КОК, ещё требует подтверждения.

Другие состояния

Прогестиновый компонент препарата Дроспифем 20 является антагонистом альдостерона с калийсохраняющими свойствами. У пациенток с почечной недостаточностью может снижаться способность к выведению калия. Известно, что приём дроспиренона не влияет на концентрацию калия в сыворотке пациенток с почечной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести. Развитие гиперкалиемии теоретически возможно только у тех пациенток с почечной недостаточностью, у которых концентрация калия в сыворотке до лечения находилась в верхних границах контрольного диапазона и которые дополнительно принимают калийсохраняющие препараты. У таких пациенток рекомендуется проверять уровень калия в сыворотке крови в течение первого цикла лечения, особенно при одновременном применении калийсохраняющих средств (дополнительно см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Женщины с гипетриглицеридемией или имеющие это нарушение в семейном анамнезе относятся к группе риска развития панкреатита при приёме КОК.

Хотя незначительное повышение артериального давления наблюдалось у многих женщин, принимавших КОК, клинически значимое повышение артериального давления отмечалось редко. Только в редких случаях необходимо немедленное прекращение приёма КОК. Если во время применения КОК у женщины с присутствовавшей раньше артериальной гипертензией значения артериального давления постоянно повышены или значительное повышение артериального давления адекватно не отвечает на гипотензивную терапию, приём КОК следует прекратить. При необходимости применение КОК может быть продолжено, если при помощи гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения артериального давления.

Сообщалось о появлении или обострении указанных ниже заболеваний во время беременности и при применении КОК, но их связь с применением КОК не является окончательно выясненной: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; образование камней в жёлчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственным ангионевротическим отёком экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротического отёка.

При острых или хронических нарушениях функции печени может возникнуть необходимость прекратить приём КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. При рецидиве холестатической желтухи, которая впервые возникла во время беременности или предшествующего применения половых гормонов, применение КОК следует прекратить.

Хотя КОК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных относительно необходимости изменять терапевтический режим для женщин с диабетом, которые принимают низкодозированные КОК (которые содержат ≤ 0,05 мг этинилэстрадиола). Однако женщины, страдающие сахарным диабетом, должны быть под постоянным тщательным наблюдением в течение всего периода применения КОК.

Также сообщалось об ухудшении состояния при эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенном колите на фоне применения КОК.

Ухудшение настроения и депрессия — хорошо известные побочные реакции во время применения гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть серьёзной и это — известный фактор риска суицидального поведения и суицида. Женщины должны обратиться к врачу в случае изменений настроения и появления депрессивных симптомов, в том числе и вскоре после начала лечения.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к появлению хлоазмы, должны избегать длительного влияния прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения во время приёма КОК.

Дроспифем 20 содержит лактозу. Поэтому его не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, наследственным дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы, в случае пребывания на безлактозной диете следует учитывать указанное количество лактозы.

Повышение АЛТ

Во время клинических испытаний у пациентов, которые лечились от инфекций гепатита С (ВГС) при помощи лекарственных средств, которые содержат омбитасвир/паритапревир/ ритонавир и дазабувир с или без рибавирина, значительно повысился уровень трансаминаз (АЛТ), превышая верхнюю границу нормы (ВГН) в 5 раз чаще у женщин, которые применяли препараты, содержащие эстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Медицинское обследование/консультации

Перед началось или возобновлением приёма лекарственного средства Дроспифем 20 рекомендуется собрать полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез) и исключить беременность. Необходимо измерить артериальное давление и провести медицинское обследование, принимая во внимание противопоказания (см. раздел «Противопоказания») и предупреждения (см. раздел «Особенности применения»). Следует обратить внимание женщины на информацию относительно венозного и артериального тромбоза, в том числе на риск, связанный с применением лекарственного средства Дроспифем 20, по сравнению с таким при применении других КГК, относительно симптомов ВТЭ и АТЭ, известных факторов риска и действий, которые необходимо осуществить при подозрении на тромбоз.

Женщине необходимо внимательно прочитать инструкцию для пациента и придерживаться предоставленных рекомендаций. Частота и смысл обследований должны базироваться на установленных практических рекомендациях и быть приспособленными к потребностям конкретной пациентки.

Женщине следует сообщить, что гормональные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других инфекций, которые передаются половым путём.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может снижаться в случае пропуска приёма таблеток (см. раздел «Способ применения и дозы»), расстройств желудочно-кишечного тракта во время приёма активных таблеток (см. раздел «Способ применения и дозы») или при одновременном применении других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения цикла

При приёме всех КОК могут наблюдаться нерегулярные кровотечения (кровомазание или прорывные кровотечения), особенно в течение первых нескольких месяцев. Поэтому такие кровотечения могут расцениваться, как значимые, только после 3 менструальных циклов адаптационного периода.

Если нерегулярность кровотечений сохраняется или появляется после периода регулярных циклов, нужно рассмотреть негормональные причины кровотечений и принять соответствующие диагностические меры, включая обследование с целью исключения наличия опухолей и беременности. В диагностические методы можно включить кюретаж.

У некоторых женщин может не наступить кровотечение отмены во время перерыва в приёме лекарственного средства.

В случае приёма КОК в соответствии с указаниями раздела «Способ применения и дозы» наступление беременности является маловероятным. Однако если приём КОК происходил не с соблюдением инструкций до первого ненаступления кровотечения отмены или если кровотечения отмены отсутствуют в течение двух циклов, перед продолжением применения КОК необходимо исключить беременность.

Применение в период беременности противопоказано.

В случае наступления беременности во время приёма лекарственного средства Дроспифем 20 его приём необходимо прекратить немедленно. Результаты многочисленных эпидемиологических исследований не выявили ни повышения риска появления врождённых пороков у детей, матери которых принимали КОК до беременности, ни тератогенного действия при ненамеренном приёме КОК в течения периода беременности.

Исследования на животных показали наличие нежелательных эффектов в течение периода беременности и кормления грудью. На основании этих исследований на животных нельзя исключать нежелательные эффекты вследствие гормонального действия действующих веществ. Однако общий опыт применения КОК во время беременности не свидетельствует о существующем нежелательном влиянии у человека.

Существующие данные относительно приёма Дроспифем 20 в период беременности слишком ограничены для того, чтобы сделать выводы относительно отрицательного влияния препарата на течение беременности, здоровья плода и новорожденного. На данное время отсутствуют соответствующие эпидемиологические данные.

При восстановлении приёма Дроспифем 20 следует учитывать повышение риска развития ВТЭ в послеродовом периоде (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Период кормления грудью

КОК могут влиять на кормление грудью, поскольку под их влиянием может уменьшаться количество грудного молока, а также изменяться его состав. С учётом этого, КОК не рекомендуется принимать до полного завершения грудного вскармливания. Небольшие количества контрацептивных стероидов и/или их метаболиты могут проникать в грудное молоко во время применения КОК. Эти количества могут влиять на ребёнка.

Способ применения

Пероральное применение

Дозировка

Как принимать препарат Дроспифем 20

Таблетки следует принимать каждый день приблизительно в одно и то же время, при необходимости запивая небольшим количеством воды, в последовательности, указанной на блистерной упаковке. Принимать по 1 таблетке в сутки в течение 28 дней подряд, непрерывно. Приём таблеток из каждой следующей упаковки должен начинаться на следующий день после окончания предыдущей упаковки. Менструальноподобное кровотечение обычно наступает на 2–3-й день после начала приёма таблеток плацебо и не обязательно заканчивается до начала приёма таблеток из новой упаковки.

Начало применения препарата Дроспифем 20

Если гормональные контрацептивы в предыдущий период (прошлый месяц) не применяли. Приём таблеток следует начинать в первый день менструального цикла (то есть в первый день менструального кровотечения).

Переход с другого комбинированного гормонального контрацептива (комбинированный оральный контрацептив (КОК), вагинальное кольцо или трансдермальный пластырь). Желательно начать приём таблеток препарата на следующий день после приёма последней гормонсодержащей таблетки предыдущего КОК, но не позднее следующего дня после перерыва в приёме таблеток или после приёма таблеток плацебо предыдущего КОК. При переходе с вагинального кольца или тарнсдермального пластыря приём препарата следует начинать в день удаления предыдущего средства, но не позднее дня, когда необходимо следующее применение этих средств.

Переход с метода, который базируется на применении только прогестагена («мини-пили», инъекции, имплантаты) или внутриматочной спирали с прогестагеном. Начать приём препарата можно в любой день после прекращения приёма «мини-пили» (в случае применения препарата или внутриматочной системы — в день их удаления, в случае применения инъекции — вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней применения препарата.

После аборта в I триместр беременности. Применение препарата следует начать сразу в день операции. В таком случае нет необходимости использовать дополнительные средства контрацепции.

После родов или аборта во II триместр беременности.

Необходимо начинать приём препарата с 21–28го дня после родов или аборта во втором триместре беременности. Если приём начат раньше, следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приёма таблеток. Однако если половой акт уже состоялся, перед началом применения необходимо исключить возможную беременность или дождаться первой менструации.

Если женщина кормит грудью — см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Пропуск приёма таблетки.

Пропуском приёма белой таблетки (плацебо) можно пренебречь. Однако её нужно удалить из упаковки, чтобы избежать случайного продолжения плацебо-фазы. Указания ниже касаются только приёма активных таблеток розового цвета.

Если опоздание в приёме таблетки не превышает 24 часов, противозачаточное действие препарата не снижается. Пропущенную таблетку нужно принять сразу, как только вспомнили об этом. Следующую таблетку из этой упаковки следует принимать в обычное время.

Если опоздание с приёмом пропущенной таблетки превышает 24 часа, контрацептивная защита может снизиться. В таком случае следует руководствоваться двумя основными правилами:

1. Рекомендованным является перерыв в приёме гормонсодержащих таблеток, который продолжается 4 дня, перерыв в приёме таблеток никогда не может превышать 7 дней.

2. Адекватное угнетение системы гипоталамус–гипофиз–яичники достигается при непрерывном приёме таблеток в течение 7 дней.

В соответствии с этим следует придерживаться таких рекомендаций:

Дни 1–7

Принять последнюю пропущенную таблетку как можно быстрее, даже если придётся принять две таблетки одновременно. После этого продолжать принимать таблетки в обычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. Если в предыдущие 7 дней приёма таблеток произошёл половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе этот пропуск к фазе таблеток плацебо, тем выше риск беременности.

Дни 8–14

Принять последнюю пропущенную таблетку как можно быстрее, даже если придётся принять две таблетки одновременно. После этого продолжать принимать таблетки в обычное время. Если женщина правильно принимала таблетки в течение 7 дней перед пропуском, нет необходимости применять дополнительные противозачаточные средства. В другом случае или при пропуске более чем одной таблетки рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение следующих 7 дней.

Дни 15–24

Вероятность снижения контрацептивного эффекта значительна из-за приближения фазы таблеток плацебо. Однако при соблюдении схемы приёма таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если придерживаться одного из приведённых ниже указаний, то не возникнет необходимости применять дополнительные контрацептивные средства при условии правильного приёма таблеток в течение 7 дней до пропуска. В другом случае рекомендуется придерживаться первого из приведённых ниже указаний и использовать дополнительные методы контрацепции в течение следующих 7 дней.

1. Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно быстрее, даже если придётся принять две таблетки одновременно. После этого продолжать принимать таблетки в обычное время до окончания активных таблеток; потом не следует принимать 4 таблетки плацебо, а необходимо сразу начать приём активных таблеток из следующей блистерной упаковки. Маловероятно, что у женщины начнётся менструальноподобное кровотечение до окончания приёма таблеток из второй упаковки, хотя могут наблюдаться кровянистые выделения или прорывное кровотечение.

2. Прекратить приём активных таблеток из текущей упаковки. Вместо активных таблеток следует принять таблетки плацебо в течение 4 дней, включая дни пропуска таблеток, а потом начать приём таблеток из следующей блистерной упаковки.

Если после пропуска в приёме таблеток отсутствует менструальноподобное кровотечение во время первого обычного перерыва в приёме препарата, следует учитывать вероятную беременность.

Рекомендации на случай нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.

В случае тяжёлых расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея) возможно неполное всасывание препарата. В таком случае следует применять дополнительные средства контрацепции. Если рвота началась в течение 3–4 часов после приёма активной таблетки, необходимо как можно быстрее принять новую (заместительную) таблетку (из другой упаковки), которая заменит предыдущую. Следующую таблетку необходимо принять в течение 24 часов после обычного времени приёма. Если прошло больше 24 часов, следует придерживаться правил, описанных в разделе «Пропуск приёма таблетки» выше. Если женщина не хочет изменять свою привычную схему приёма препарата, её необходимо принять дополнительную(ые) таблетку(и) из другой упаковки.

Как сместить наступление кровотечения «отмены». Чтобы задержать день начала кровотечения «отмены», следует пропустить приём таблеток плацебо и начать приём активных таблеток из новой упаковки. При желании срок приёма можно продлить до окончания активных таблеток из второй упаковки. При этом может наблюдаться прорывное кровотечение или кровомазание. Регулярное применение возобновляют после приёма таблеток плацебо.

Чтобы сместить наступление кровотечения на другой день недели, рекомендуется сократить фазу плацебо на желаемое количество дней. Следует отметить, что чем короче будет перерыв, тем чаще отсутствие менструальноподобного кровотечения и выше риск возникновения прорывного кровотечения или кровомазания в течение приёма таблеток из следующей упаковки (как в случае задержки наступления менструации).

Лекарственное средство Дроспифем 20 показано для применения по назначению врача только после наступления постоянных менструаций.

Наиболее серьёзные побочные эффекты, связанные с применением КОК, описаны в разделе «Особенности применения».

При применении дроспиренона и этинилэстрадиола наблюдались такие побочные реакции:

* Нерегулярные кровотечения обычно исчезают при продолжении терапии.

Описание отдельных побочных реакций

У женщин, которые принимали КГК, наблюдался повышенный риск развития венозных или артериальных тромботических и тромбоэмболических явлений, в том числе инфаркта миокарда, инсульта, транзиторных ишемических атак, венозного тромбоза и ТЭЛА, которые детальнее описаны в разделе «Особенности применения».

Указанные выше серьёзные побочные реакции наблюдались у женщин, которые применяли КОК (см. также раздел «Особенности применения»):

• венозные тромбоэмболические расстройства;
• артериальные тромбоэмболические расстройства;
• артериальная гипертензия;
• опухоли печени;
• развитие или обострение заболеваний, связь которых с приёмом КОК не установлена окончательно: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденгама, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха;
• хлоазма;
• острые или хронические расстройства функции печени, которые могут требовать прекращения применения КОК, пока показатели печени не вернутся в норму;
• у женщин с наследственной склонностью к ангионевротическому отёку экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отёка.

Частота диагностирования рака молочной железы незначительно повышается среди женщин, которые принимают КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностирования рака молочной железы у женщин, которые принимают или недавно принимали КОК, является незначительным относительно общего риска рака молочной железы. Связь с применением КОК неизвестна. См. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения».

Взаимодействия

Прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного действия может возникнуть вследствие взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с КОК (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами или другие виды взаимодействий»).

Сообщение про подозреваемые побочные реакции

Сообщение про подозреваемые побочные реакции в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это даёт возможность осуществлять контроль за соотношением польза/риск для лекарственных средств. Специалистам сферы здравоохранения рекомендуется сообщать о каких-либо подозреваемых побочных реакциях, используя национальную систему отчётности.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

По 28 таблеток в блистере (24 активные таблетки + 4 таблетки плацебо); по 1, или по 3, или по 6 блистеров в картонной упаковке.

По рецепту.

Мибе ГмбХ Арцнаймиттель.