При наличии какого-либо из перечисленных ниже состояний/факторов риска следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу от применения КПК в каждом отдельном случае. При обострении, усилении или возникновении какого-либо из указанные ниже состояний или факторов риска рекомендуется обратиться к врачу, который может принять решение о приёме препарата.

В случае подозреваемой или подтверждённой ВТЭ или АТЭ следует прекратить применение препарата. Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию из-за тератогенного влияния антикоагулянтов (кумарины).

Циркуляторные расстройства

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) может развиваться во время применения всех комбинированных пероральных контрацептивов, однако её частота меньше, чем частота, связанная с беременностью (60 случаев на 100 000 беременностей). Лекарственные средства, которые содержат левоноргестрел, норгестимат или норетистерон, ассоциируются с более низким риском ВТЭ. Применение других лекарственных средств, таких как Дроспифем 20, может приводить к повышению риска вдвое. Решение про применение лекарственных средств, кроме имеющих самый низкий риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознаёт риск развития ВТЭ, ассоциированный с применением лекарственного средства Дроспифем 20, степен влияния присутствующих у неё факторов риска и тот факт, что риск ВТЭ является наибольшим в течение первого года применения. По некоторым данным риск ВТЭ может возрастать при возобновлении применения КГК после перерыва в 4 недели или дольше.

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, которые применяют КГК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (см. таблицу).

Дроспифем 20 противопоказан женщинам с сочетанием факторов риска, которые создают очень высокий риск венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если женщина имеет более одного фактора риска, возрастание риска может быть большим, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск развития ВТЭ. Если соотношение польза/риск считается отрицательным, то КГК не следует назначать (см. раздел «Противопоказания»).

Приблизительно у 2 из 10000 женщин, которые не применяют КГК и не беременны, развивается ВТЭ в течение периода наблюдения в 1 год. Однако для любой отдельной женщины риск может быть намного выше, в зависимости от факторов риска (см. ниже).

Установлено, что из 10000 женщин, которые применяют КГК, содержащие дроспиренон, у 9–12 женщин разовьётся ВТЭ в течение 1 года. Эти показатели получены на основании всех данных эпидемиологических исследований с учётом относительных рисков, связанных с приёмом различных КГК, в сравнении с применением КГК, содержащих левоноргестрел.

Это сравнивается с показателем 6 у женщин, применяющих КГК, которые содержат левоноргестрел. В среднем 5–7 случаев на 10000 женщино-лет на основании расчёта относительного риска применения КГК, содержащих левоноргестрел, в сравнении с таковым у женщин, которые не получают КГК (около 2,3–3,6 случая).

В обоих случаях количество возникновений ВТЭ за год было меньше, чем обычно ожидается в течение периода беременности или в послеродовом периоде.

ВТЭ может приводить к летальному исходу в 1–2% случаев.

Факторы риска ВТЭ

Фактор риска	Примечание
Ожирение (индекс массы тела превышает 30 кг/м2).	Риск значительно повышается при увеличении индекса массы тела. Особенно требует внимания при наличии других факторов риска.
Длительная иммобилизация, большое оперативное вмешательство, операция на нижних конечностях или органах таза, нейрохирургические вмешательства или большая травма. Примечание: временная иммобилизация, в том числе перелёты более > 4 часов, также могут быть фактором риска развития ВТЭ, особенно у женщин с другими факторами риска.	Рекомендуется прекратить применение препарата (в случае планового оперативного вмешательства как минимум за 4 недели) и не возобновлять применение ранее чем через 2 недели после полного восстановления двигательной активности. С целью избегания нежелательной беременности следует применять другие методы контрацепции. Следует рассмотреть целесообразность антитромботической терапии, если применение препарата не было предварительно прекращено.
Семейный анамнез (венозная тромбоэмболия у кого-либо из родственников или родителей, особенно в относительно молодом возрасте, например до 50 лет).	В случае наличия наследственной склонности перед применением любых КГК женщинам следует посоветоваться со специалистом.
Другие состояния, связанные с ВТЭ	Рак, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хроническое воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточная анемия.
Возраст более 35 лет.

Нет единого мнения о возможном развитии варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на развитие и прогрессирование венозного тромбоза.

Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии в период беременности, особенно в течение 6 недель после родов (информацию относительно периода беременности или кормления грудью см. в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)

Женщинам следует рекомендовать в случае появления указанных ниже симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КГК.

Симптомами тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут быть:

односторонний отёк ноги и/или ступни или участка вдоль вены на ноге;
боль или повышенная чувствительность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе;
ощущение жара в поражённой ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомами тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) могут быть:

внезапная одышка невыясненной этиологии или ускорение дыхания;
внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканием;
резкая боль в груди;
тяжёлое головокружение или вертиго;
ускоренное или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из приведённых выше симптомом (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть интерпретированы неверно как проявления более распространённых и менее тяжёлых состояний (например как проявления респираторной инфекции).

Другими признаками окклюзии сосуда могут быть: внезапная боль в конечности, отёк, острый живот и незначительный цианоз кожи конечностей.

Если окклюзия развивается в венах сетчатки, то симптомы могут варьировать от безболезненного размытия зрения, которое может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается практически мгновенно.

Риск артериальной тромбоэмболии (АТЭ)

В эпидемиологических исследованиях установлена связь между применением КГК и увеличением риска артериальных тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда) или риска нарушений мозгового кровообращения (например транзиторных ишемических атак, инсульта). Случаи артериальной тромбоэмболии могут быть летальными.

Факторы риска АТЭ

Риск артериальных тромбоэмболических осложнений или нарушений мозгового кровообращения в случае применения КГК возрастает у женщин с присутствующими факторами риска (см. таблицу). Дроспифем 20 противопоказан женщинам с одним серьёзным или сочетанием нескольких факторов риска АТЭ, которые создают очень высокий риск артериального тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины есть больше одного фактора риска, возрастание риска может быть большим, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, не следует назначать КГК (см. раздел «Противопоказания»).

Фактори ризику розвитку АТЕ

Фактор риска	Примечание
Возраст более 35 лет.
Курение.	Женщинам, которые принимают КГК, рекомендуется удерживаться от курения. Женщинам в возрасте от 35 лет, которые продолжают курить, настоятельно рекомендуется применять другой метод контрацепции.
Артериальная гипертензия.
Ожирение (индекс массы тела превышает 30 кг/м2).	Риск значительно повышается при увеличении индекса массы тела. Особенно требует внимания при наличии у женщин других факторов риска.
Семейный анамнез (артериальная тромбоэмболия у кого-либо из родственников или родителей, особенно в относительно молодом возрасте, например до 50 лет).	В случае наличия наследственной склонности перед применением каких-либо КГК женщинам рекомендуется посоветоваться со специалистом.
Мигрень.	Возрастание частоты возникновения или тяжести течения мигрени во время применения КГК (возможны продромальные состояния перед развитием цереброваскулярных событий) может требовать немедленного прекращения приёма КГК.
Другие состояния, связанные с нежелательными реакциями со стороны сосудов.	Сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, пороки клапанов сердца, фибрилляция предсердий, дислипопротеинемия и системная красная волчанка.

Известны чрезвычайно редкие случаи тромбоза других кровеносных сосудов, например артерий и вен печени, почек, мезентериальных сосудов, сосудов головного мозга или сетчатки у женщин, которые применяют комбинированные противозачаточные средства, но их связь с применением КГК не доказана.

Симптомы АТЭ

Женщинам следует рекомендовать в случае появления указанных ниже симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они принимают КГК.

Симптомами нарушения мозгового кровообращения могут быть:

внезапное онемение лица, слабость или онемение конечностей, особенно одностороннее;
внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации;
внезапная спутанность сознания, нарушение речи или восприятия;
внезапное ухудшение зрения на один или оба глаза;
внезапная, сильная или длительная головная боль без определённой причины;
потеря сознания или обморок с судорогами или без них.

Временный характер симптомов может свидетельствовать о транзиторной ишемической атаке (ТИА).

Симптомами инфаркта миокарда (ИМ) могут быть:

боль, дискомфорт, ощущение сдавливания, тяжести, ощущение переполнения в груди, в руке или за грудиной;
ощущение дискомфорта, которое отдаёт в спину, челюсть, горло, руку, желудок;
ощущение переполнения желудка, нарушения пищеварения или удушье;
усиленное потовыделение, тошнота, рвота или головокружение;
выраженная слабость, тревожное состояние или одышка;
ускоренное или нерегулярное сердцебиение.

Опухоли

Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном (более 5 лет) применении КОК, однако это утверждение спорно, поскольку окончательно не установлено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например взятие мазка из шейки матки и половое поведение, и другие факторы, например, вирус папилломы человека.

Метаанализ 54 эпидемиологических исследований выявил умеренное увеличение относительного риска (ОР = 1,24) рака молочной железы у женщин, которые применяют КОК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после окончания применения КОК.

Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, которые принимают или недавно принимали КОК, является незначительным относительно общего риска рака молочной железы. Результаты исследований не подтверждают причинно-следственную связь. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, которые принимают КОК, так и биологическим действием КОК или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-нибудь принимали КОК, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не принимал КОК.

В единичных случаях у женщин, которые принимают КОК, наблюдались доброкачественные, а ещё реже — злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли вызывали опасное для жизни внутрибрюшное кровотечение. В случае появления жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или появление признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у женщин, которые принимают КОК.

При применении КОК в более высоких дозах (50 мкг этинилэстрадиола) риск рака эндометрия и яичников снижается. Гипотеза, что аналогичные тенденции могут касаться и низкодозоных КОК, ещё требует подтверждения.

Другие состояния

Прогестиновый компонент препарата Дроспифем 20 является антагонистом альдостерона с калийсохраняющими свойствами. У пациенток с почечной недостаточностью может снижаться способность к выведению калия. Известно, что приём дроспиренона не влияет на концентрацию калия в сыворотке пациенток с почечной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести. Развитие гиперкалиемии теоретически возможно только у тех пациенток с почечной недостаточностью, у которых концентрация калия в сыворотке до лечения находилась в верхних границах контрольного диапазона и которые дополнительно принимают калийсохраняющие препараты. У таких пациенток рекомендуется проверять уровень калия в сыворотке крови в течение первого цикла лечения, особенно при одновременном применении калийсохраняющих средств (дополнительно см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Женщины с гипетриглицеридемией или имеющие это нарушение в семейном анамнезе относятся к группе риска развития панкреатита при приёме КОК.

Хотя незначительное повышение артериального давления наблюдалось у многих женщин, принимавших КОК, клинически значимое повышение артериального давления отмечалось редко. Только в редких случаях необходимо немедленное прекращение приёма КОК. Если во время применения КОК у женщины с присутствовавшей раньше артериальной гипертензией значения артериального давления постоянно повышены или значительное повышение артериального давления адекватно не отвечает на гипотензивную терапию, приём КОК следует прекратить. При необходимости применение КОК может быть продолжено, если при помощи гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения артериального давления.

Сообщалось о появлении или обострении указанных ниже заболеваний во время беременности и при применении КОК, но их связь с применением КОК не является окончательно выясненной: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; образование камней в жёлчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственным ангионевротическим отёком экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротического отёка.

При острых или хронических нарушениях функции печени может возникнуть необходимость прекратить приём КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. При рецидиве холестатической желтухи, которая впервые возникла во время беременности или предшествующего применения половых гормонов, применение КОК следует прекратить.

Хотя КОК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных относительно необходимости изменять терапевтический режим для женщин с диабетом, которые принимают низкодозированные КОК (которые содержат ≤ 0,05 мг этинилэстрадиола). Однако женщины, страдающие сахарным диабетом, должны быть под постоянным тщательным наблюдением в течение всего периода применения КОК.

Также сообщалось об ухудшении состояния при эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенном колите на фоне применения КОК.

Ухудшение настроения и депрессия — хорошо известные побочные реакции во время применения гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть серьёзной и это — известный фактор риска суицидального поведения и суицида. Женщины должны обратиться к врачу в случае изменений настроения и появления депрессивных симптомов, в том числе и вскоре после начала лечения.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к появлению хлоазмы, должны избегать длительного влияния прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения во время приёма КОК.

Дроспифем 20 содержит лактозу. Поэтому его не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, наследственным дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы, в случае пребывания на безлактозной диете следует учитывать указанное количество лактозы.

Повышение АЛТ

Во время клинических испытаний у пациентов, которые лечились от инфекций гепатита С (ВГС) при помощи лекарственных средств, которые содержат омбитасвир/паритапревир/ ритонавир и дазабувир с или без рибавирина, значительно повысился уровень трансаминаз (АЛТ), превышая верхнюю границу нормы (ВГН) в 5 раз чаще у женщин, которые применяли препараты, содержащие эстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Медицинское обследование/консультации

Перед началось или возобновлением приёма лекарственного средства Дроспифем 20 рекомендуется собрать полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез) и исключить беременность. Необходимо измерить артериальное давление и провести медицинское обследование, принимая во внимание противопоказания (см. раздел «Противопоказания») и предупреждения (см. раздел «Особенности применения»). Следует обратить внимание женщины на информацию относительно венозного и артериального тромбоза, в том числе на риск, связанный с применением лекарственного средства Дроспифем 20, по сравнению с таким при применении других КГК, относительно симптомов ВТЭ и АТЭ, известных факторов риска и действий, которые необходимо осуществить при подозрении на тромбоз.

Женщине необходимо внимательно прочитать инструкцию для пациента и придерживаться предоставленных рекомендаций. Частота и смысл обследований должны базироваться на установленных практических рекомендациях и быть приспособленными к потребностям конкретной пациентки.

Женщине следует сообщить, что гормональные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других инфекций, которые передаются половым путём.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может снижаться в случае пропуска приёма таблеток (см. раздел «Способ применения и дозы»), расстройств желудочно-кишечного тракта во время приёма активных таблеток (см. раздел «Способ применения и дозы») или при одновременном применении других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения цикла

При приёме всех КОК могут наблюдаться нерегулярные кровотечения (кровомазание или прорывные кровотечения), особенно в течение первых нескольких месяцев. Поэтому такие кровотечения могут расцениваться, как значимые, только после 3 менструальных циклов адаптационного периода.

Если нерегулярность кровотечений сохраняется или появляется после периода регулярных циклов, нужно рассмотреть негормональные причины кровотечений и принять соответствующие диагностические меры, включая обследование с целью исключения наличия опухолей и беременности. В диагностические методы можно включить кюретаж.

У некоторых женщин может не наступить кровотечение отмены во время перерыва в приёме лекарственного средства.

В случае приёма КОК в соответствии с указаниями раздела «Способ применения и дозы» наступление беременности является маловероятным. Однако если приём КОК происходил не с соблюдением инструкций до первого ненаступления кровотечения отмены или если кровотечения отмены отсутствуют в течение двух циклов, перед продолжением применения КОК необходимо исключить беременность.

Диагнозы, при которых применяют Дроспифем 20